Iron chelator; cardioprotective agent

体外活性：右雷佐生 (10 mM) 临床上已知可限制蒽环类药物的心脏毒性，可防止柔红霉素诱导的心肌细胞凋亡，但不能防止大鼠心肌细胞中较高蒽环类药物浓度诱导的坏死。右雷佐生可能通过结合游离或松散结合的铁，或与多柔比星络合的铁来发挥其心脏保护作用，从而防止或减少损害细胞成分的位点特异性氧自由基的产生。 Dexrazoxane 特异性消除 H9C2 心肌细胞中阿霉素（而非喜树碱或过氧化氢）诱导的 DNA 损伤信号 γ-H2AX。 Dexrazoxane 还会诱导 Top2beta 快速降解，这与多柔比星诱导的 DNA 损伤的减少是平行的。 Dexrazoxane 通过干扰 Top2beta 来拮抗阿霉素诱导的 DNA 损伤，这可能表明 Top2beta 与阿霉素心脏毒性有关。右雷佐生在细胞内水解为其活性形式，并与铁结合以防止超羟基自由基的形成，从而防止线粒体破坏。

右雷佐生与多柔比星、柔红霉素或伊达比星联合使用，可使 B6D2F1 小鼠的组织损伤（以伤口大小乘以持续时间的曲线下面积表示）分别减少 96%、70% 和 87%。右雷佐生与多柔比星、柔红霉素或伊达比星联合使用，可显着减少小鼠伤口的比例以及伤口的持续时间。

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利用多种化学疗法治疗癌症的进展显著提高了癌症的生存率。接受多柔比星（DXR）化疗的癌症女性幸存者通常会出现卵巢功能急性受损，这种情况可能会持续长期、永久性卵巢功能不全。Dexrazoxane（Dexra）预处理可减少DXR诱导的心脏损伤，并保护体外培养的小鼠和非人灵长类动物卵巢，证明了一种基于药物的屏障可以防止DXR损伤。本研究测试了Dexra预处理在治疗后的前24小时内减轻小鼠急性DXR化疗卵巢毒性的能力，并在整个生殖期内改善随后的长期生育能力。在DXR治疗前1小时，以1:1 mg或10:1 mg Dexra:DXR的比例用Dexra治疗青春期CD-1小鼠。在急性损伤期（注射后2-24小时），以1:1 mg的比例进行Dexra预处理可减少双链DNA断裂的程度，减少γH2FAX的激活，并减少DXR引起的随后卵泡细胞死亡。在生育能力和繁殖力研究中，用Dexra:DXR剂量比预处理的母鼠的产仔数大于用DXR治疗的母鼠，用1:1 mg Dexra:DXR剂量比治疗的小鼠产下的幼崽出生体重大于用DXR治疗的雌性。虽然DXR在治疗后的6次妊娠中显著提高了“不孕指数”（量化未能怀孕的母鼠百分比），但Dexra预处理显著降低了DXR治疗后的不孕指数，提高了繁殖力。低剂量地塞米松不仅保护了卵巢，而且在暴露于DXR化疗后也具有相当大的生存优势。小鼠存活率从DXR治疗后的25%增加到Dexra治疗前的80%以上。这些数据表明，Dexra对DXR毒性提供了急性卵巢保护，改善了小鼠模型的生殖健康，表明这种临床可用的药物可能为癌症患者提供卵巢保护[3]。

细胞用0.1%DMSO（溶剂对照）或200μmol/L的Dexrazoxane处理5小时，然后与阿霉素共孵育1天或VP-16共孵育2天。然后向每个孔中加入MTT（0.1mg），并在37°C下再孵育细胞4小时。去除培养基后，加入DMSO，使用微孔板读数器测量570nm处的吸光度。平均IC50值（平均值±SE）分为三份或四份。[1]

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Neutral comet assay。原代MEF在37°C的CO2培养箱中用DMSO或阿霉素处理1.5小时，然后在新鲜培养基中再培养30分钟，以逆转Top2切割复合物。H9C2细胞用DMSO或Dexrazoxane（100μmol/L）处理3小时，洗涤并补充新鲜培养基。然后用DMSO或阿霉素处理细胞1.5小时，然后在新鲜培养基中再孵育30分钟，以逆转Top2切割复合物。然后洗涤细胞，用0.005%胰蛋白酶胰蛋白酶消化，并重新悬浮在补充有10%FetalPlex动物血清复合物（10000/mL）的DMEM中。然后在37°C下将细胞悬浮液（50μL）与500μL 0.5%低熔点琼脂糖混合。将细胞/琼脂糖混合物（75μL）转移到载玻片上。然后将载玻片浸入预冷的裂解缓冲液[2.5 mol/L NaCl、100 mmol/L EDTA、10 mmol/L Tris（pH 10.0）、1%Triton X-100、10%DMSO]中1小时，然后在1×Tris-硼酸盐-EDTA（TBE）缓冲液中平衡30分钟。载玻片在1.0 V/cm的1×TBE中电泳10分钟，并用Vistra Green 染色。图像在荧光显微镜下可视化，并用电荷耦合器件相机捕获。如前所述，通过测量每个治疗组的至少100个细胞来确定平均彗尾矩。使用Student t检验对平均彗尾矩进行了统计分析。[1]

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Band depletion assay。H9C2细胞（1.2×105）在存在或不存在Dexrazoxane（150μmol/L）的情况下用250μmol/L VP-16处理15分钟。细胞要么立即裂解，要么在裂解前在37°C的无药物培养基中再孵育30分钟（以逆转Top2裂解复合物）。使用抗Top2α/Top2β和抗α-微管蛋白抗体通过蛋白质印迹分析细胞裂解物。Top2切割复合物的量可以通过逆转后游离Top2的量与未逆转的游离Top2量之间的差异来估算[1]。

小鼠[3]
\n所有手术均在氯胺酮和异氟烷麻醉下进行。雌性CD-1小鼠在实验开始前一周，在动物房工作人员的监督和照料下适应实验室环境。4周龄的幼鼠在注射右雷佐生（Dexra）前1小时，通过腹腔注射给予右雷佐生/Dexra或载体对照（0.0167 M乳酸生理盐水），每次注射量≤200 μL。随后通过腹腔注射给予DXR或载体（生理盐水）。\n

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\n急性治疗[3]
\n4周龄小鼠接受以下治疗：1) 右雷佐生载体/Dexra + DXR载体；2) Dexra载体 + 20 mg/kg DXR；3) 20 mg/kg Dexra + DXR载体；或4) 20 mg/kg Dexra + 20 mg/kg DXR；剂量根据4周龄CD-1小鼠的平均体重计算。20 mg/kg DXR剂量相当于人类最大等效DXR剂量的两倍，选择该剂量是为了充分诱导急性DXR毒性。 20 mg/kg 的 Dexra 剂量相当于 Dexra 与 DXR 的 1:1 毫克比，与心脏保护研究中使用的剂量相比，显著降低了 Dexra 的剂量，从而限制了其潜在的副作用。选择该 Dexra 剂量是基于我们之前的体外研究，该研究表明 2 μM 的 Dexra 剂量（比体外心脏保护研究中使用的剂量低 100 倍）能够保护颗粒细胞免受 DXR 的损伤。在第二次注射后 0、2、4、10、12 或 24 小时，用 CO2 处死动物，然后进行颈椎脱臼，并手术切除卵巢。实验设置 4 个生物学重复，每个药物组 3 只小鼠，并在每个生物学重复的每个时间点进行取材；所有重复共计 n = 12 只动物。将卵巢置于 2 mL pH 7.4 的磷酸盐缓冲液中，去除脂肪和附着的卵巢囊。每对卵巢中，一个用 10% 福尔马林固定，用于 TUNEL 检测；另一个用于中性彗星试验。另取小鼠进行处理，以提供用于蛋白质提取的卵巢，然后按照先前描述的方法进行 Western blot 分析。\n

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\n繁殖试验 [3]
\n雌性 CD-1 小鼠从 3 周龄到 8 月龄饲养在 Innovive 系统笼中。 4周龄小鼠接受以下处理：1) 右雷佐生（Dexra）赋形剂/Dexra + DXR赋形剂；2) Dexra赋形剂 + 10 mg/kg DXR；3) 10 mg/kg Dexra（1:1 mg比例）+ 10 mg/kg DXR；4) 100 mg/kg Dexra（10:1 mg比例）+ 10 mg/kg DXR；5) 10 mg/kg Dexra（1:1 mg比例）+ DXR赋形剂；或 6) 100 mg/kg Dexra（10:1 mg比例）+ DXR赋形剂。DXR的给药剂量为10 mg/kg体重（相当于人类30 mg/m²的剂量），以最大程度地降低长期心脏毒性。本文中，Dexra剂量均以与DXR剂量的比值表示。根据实验需要，Dexra 与 DXR 的剂量比例分别为 1:1 mg（标记为 Dexra1:DXR1，上文第 3 组）或 10:1 mg（标记为 Dexra10:DXR1，上文第 4 组，目前用于心脏保护方案）。Dexra 对照组（上文第 5 组和第 6 组）在全文中分别标记为 DexraC（分别为 DexraC1 和 DexraC10）。在 6 周龄且交配前，所有动物均接受为期两周的恩诺沙星（22.7 mg/ml）饮用水治疗，剂量为 5 mg/kg（0.5 mL/300 mL 双蒸水瓶），以预防 DXR 治疗引起的免疫系统受损。8 周龄时，雌性动物被转移至繁殖笼，每笼两只雌性与一只雄性配对。雌性从8周龄到8月龄或产下6窝幼崽为止持续交配。每次交配后轮换雄性，以尽量减少潜在的雄性特异性不育影响。繁殖笼内的动物饲喂维持性饲料，蛋白质含量为24%，脂肪含量为4%，纤维含量为4.5%，并添加辐照葵花籽。每两周进行一次动物健康状况评估，对于体况不佳的雌性，通过DietGel®和葵花籽提供额外的营养支持。雌性留在繁殖笼内，直至出现妊娠的视觉或触觉迹象，此时将其分开，并饲喂繁殖用辐照饲料（蛋白质含量为19%，脂肪含量为9%，纤维含量为5%），直至分娩。在小鼠临近分娩时，每天至少三次监测其健康状况。\n[3]
br>\n\n分娩后，将幼鼠与母鼠分开，并在产后24小时内将母鼠放回繁殖笼。在出生后第1天（PND1），对幼鼠进行计数、称重并实施安乐死。8月龄时，对已不再怀孕的母鼠进行称重，用异氟烷麻醉（通过肢体捏捏确认），然后通过采集终末血液并进行颈椎脱臼处死。采集的终末血液用于后续研究。取出每只母鼠的卵巢并称重。未存活至繁殖年龄或出现健康状况恶化迹象的小鼠被排除在繁殖试验之外，以最大程度地减少其痛苦。该繁殖试验共进行4个重复，每个重复每组3-6只小鼠。在繁殖开始时，各组雌性小鼠总数分别为：对照组16只，DXR组16只，Dexrazoxane/Dexra1:DXR1组21只，Dexra10:DXR1组16只，DexraC1组12只，DexraC10组12只（共4个重复）。在母鼠参与试验的时间段内，收集生存分析、幼鼠体重和窝仔数的数据进行分析。对每次交配后产仔的小鼠进行不孕指数测定，并在8月龄时进行卵巢重量分析。

吸收、分布和排泄
静脉给药可实现完全生物利用度。
尿液排泄在右雷佐生的消除中起着重要作用。 500 mg/m²剂量的右雷佐生有42%经尿液排出。
9至22.6 L/m²
7.88 L/h/m² [50 mg/m²多柔比星和500 mg/m²右雷佐生]
6.25 L/h/m² [60 mg/m²多柔比星和600 mg/m²右雷佐生]
静脉给药后，药物迅速分布于组织液中，原药及其水解产物在肝脏和肾脏组织中的浓度最高。
在500 mg/m²多柔比星15分钟输注结束时，右雷佐生的平均血浆峰浓度为36.5 mcg/mL。经过快速分布期后，右雷佐生在 2 至 4 小时内达到分布后平衡。
右雷佐生的估计稳态分布容积表明其主要分布于全身水分中（25 L/m²）。
体外研究表明，右雷佐生不与血浆蛋白结合。
有关右雷佐生（共 9 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
右雷佐生在肝脏和肾脏中经二氢嘧啶酰胺水解酶水解为能够与金属离子结合的活性代谢物。
代谢产物包括原药、二酸-二酰胺裂解产物和两种浓度未知的单酸-单酰胺环状产物。
体外研究表明右雷佐生在肝脏和肾脏中经二氢吡啶酶（DHPase）水解，但在心脏提取物中不被水解。
本研究旨在确定右雷佐生（ICRF-187）在接受高剂量依托泊苷治疗的脑转移癌患者体内代谢为单环开环水解产物和双环开环金属螯合产物ADR-925的情况。在这项I/II期临床试验中，右雷佐生被用作解救药物，以降低依托泊苷的脑外毒性。采用高效液相色谱法（HPLC）测定右雷佐生及其单环开环水解产物，采用荧光流动注射分析法测定ADR-925。右雷佐生输注结束后，两种单环开环水解中间体在血浆中以低浓度出现，随后迅速下降，半衰期分别为0.6小时和2.5小时。在右雷佐生静脉输注结束后，检测到血浆中ADR-925浓度为10 μM，表明右雷佐生在体内代谢迅速。ADR-925的血浆浓度维持在30 μM的平台期4小时后缓慢下降。右雷佐生的药代动力学与其他已报道的低剂量、不同环境下的数据相似。ADR-925在血浆中的快速出现可能使其能够被心脏组织吸收并结合游离铁。这些结果表明，右雷佐生中间体经酶促代谢为 ADR-925，并为右雷佐生的抗氧化心脏保护活性提供了药效学基础。
右雷佐生在肝脏和肾脏中经二氢嘧啶酰胺水解酶水解为能够与金属离子结合的活性代谢物。
消除途径：尿液排泄在右雷佐生的消除中起着重要作用。500 mg/m² 剂量的右雷佐生中有 42% 经尿液排出。
半衰期：2.5 小时

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生物半衰期
2.5 小时
分布半衰期约为 12 至 60 分钟……
消除 - 2.5 小时。

毒性概述
右雷佐生发挥心脏保护作用的机制尚未完全阐明。右雷佐生是EDTA的环状衍生物，易于穿透细胞膜。实验室研究结果表明，右雷佐生（一种前药）在细胞内转化为开环双齿螯合剂，该螯合剂可螯合游离铁，并干扰铁介导的自由基生成，而自由基生成被认为部分是蒽环类药物诱发心肌病的原因。值得注意的是，右雷佐生也可能通过其对拓扑异构酶II的抑制作用发挥保护作用。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于哺乳期使用右雷佐生的信息。生产商建议女性在治疗期间以及最后一次服用右雷佐生后2周内不要哺乳。然而，由于右雷佐生与多柔比星联合使用，根据多柔比星的剂量，停药期可能会更长。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
极低 (< 2%)

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毒性数据
人(静脉注射)：TDLo：383 mg/kg
小鼠(腹腔注射)：LDLo 800 mg/kg
犬(静脉注射)：LDLo：2 g/kg
小鼠腹腔注射LD₁₀ = 500 mg/kg。静脉注射，狗 LD₁₀ = 2 克/公斤。

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相互作用
在癌症患者的交叉研究中，在右雷佐生 (500 毫克/平方米) 存在的情况下，多柔比星 (50 毫克/平方米) 及其主要代谢物多柔比星醇的药代动力学没有显著变化。

[1]. Topoisomerase IIbeta mediated DNA double-strand breaks: implications in doxorubicin cardiotoxicity and prevention by dexrazoxane. Cancer Res. 2007 Sep 15;67(18):8839-46.

[2]. Daunorubicin-induced apoptosis in rat cardiac myocytes is inhibited by dexrazoxane. Circ Res. 1999 Feb 19;84(3):257-65.

[3]. Dexrazoxane Diminishes Doxorubicin-Induced Acute Ovarian Damage and Preserves Ovarian Function and Fecundity in Mice. PLoS One . 2015 Nov 6;10(11):e0142588.

(+)-右雷佐生是一种雷佐生类化合物。它具有螯合剂、抗肿瘤药、心血管药物和免疫抑制剂的双重作用。
右雷佐生是一种细胞保护剂。
右雷佐生是一种双二氧哌嗪类化合物，具有铁螯合、化学保护、心脏保护和抗肿瘤活性。水解后，右雷佐生转化为类似于乙二胺四乙酸 (EDTA) 的活性形式，螯合铁，从而限制自由基生成蒽环类药物-铁复合物的形成，这可能最大限度地减少蒽环类药物-铁复合物介导的对心脏和软组织的氧化损伤。该药物还能抑制拓扑异构酶 II 的催化活性，从而抑制肿瘤细胞生长。
它是一种具有免疫抑制特性的抗有丝分裂剂。右雷佐生（雷佐生的(+)-对映异构体）可保护心脏免受蒽环类药物毒性的损害。它似乎能抑制有毒的铁-蒽环类药物复合物的形成。美国食品药品监督管理局（FDA）已将右雷佐生指定为孤儿药，用于预防或降低蒽环类药物诱发的心肌病的发生率和严重程度。
雷佐生的(+)-对映异构体。
另见：盐酸右雷佐生（有盐形式）。

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药物适应症
用于降低接受累积剂量达300 mg/m²盐酸多柔比星治疗且能从继续多柔比星治疗中获益的转移性乳腺癌女性患者中，因多柔比星给药而引起的心肌病的发生率和严重程度。也获准用于治疗静脉注射蒽环类药物外渗。
FDA标签
Savene适用于治疗蒽环类药物外渗。

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作用机制
右雷佐生发挥心脏保护作用的机制尚未完全阐明。右雷佐生是EDTA的环状衍生物，易于穿透细胞膜。实验室研究结果表明，右雷佐生（一种前药）在细胞内转化为开环双齿螯合剂，该螯合剂可螯合游离铁，并干扰铁介导的自由基生成，而自由基生成被认为部分是蒽环类药物诱发心肌病的原因。值得注意的是，右雷佐生也可能通过其对拓扑异构酶II的抑制作用发挥保护作用。
右雷佐生心脏保护作用的作用机制尚未完全阐明。右雷佐生是乙二胺四乙酸 (EDTA) 的环状衍生物，易于穿透细胞膜。实验室研究表明，右雷佐生在细胞内转化为开环螯合剂，干扰铁介导的自由基生成，而自由基生成被认为部分是蒽环类药物诱发心肌病的原因。

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治疗用途
心脏保护剂
右雷佐生适用于降低接受多柔比星治疗的转移性乳腺癌女性患者发生心肌病的概率和严重程度。这些患者已接受累积剂量为 300 mg/m² 体表面积的多柔比星治疗，并且能够从继续接受多柔比星治疗中获益。/美国产品标签包含/
/实验治疗：/ 含蒽环类药物的化疗药物意外外渗常常会导致广泛的组织坏死，从而造成严重的并发症。因此，治疗方法包括广泛的手术清创。我们报告了一例41岁乳腺癌女性患者，她发生了表柔比星外渗。她接受了连续三天的右雷佐生静脉输注治疗，无需手术即可康复，仅周围组织出现轻微感觉异常。尽管右雷佐生输注治疗此适应症仍处于试验阶段，但我们认为对于蒽环类药物意外外渗的患者来说，这是一种很有前景的治疗方法。

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药物警告
右雷佐生不适用于多柔比星治疗开始时使用。由于可能干扰该方案的抗肿瘤疗效，不建议在开始氟尿嘧啶、多柔比星和环磷酰胺（FAC）方案治疗时同时使用右雷佐生。
FDA妊娠风险等级：C/风险无法排除。
目前缺乏充分、控制良好的人体研究，动物研究也未显示对胎儿的风险或缺乏相关数据。如果在妊娠期间使用该药物，可能对胎儿造成伤害；但潜在获益可能大于潜在风险。/
右雷佐生可能会加剧化疗药物引起的骨髓抑制。
请勿与不含蒽环类药物的化疗方案联合使用。
有关右雷佐生（共8条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
右雷佐生是一种心脏保护剂，与多柔比星联合使用，用于降低接受累积多柔比星治疗的转移性乳腺癌女性患者发生心肌病的风险和严重程度。接受蒽环类抗肿瘤药物治疗的患者可能出现三种类型的心脏毒性：急性短暂型；慢性亚急性型（与累积剂量相关，起病较慢）；以及迟发型，主要发生于儿童时期接触过该药物的患者，通常在治疗数年后出现。尽管蒽环类药物引起心脏毒性的确切机制尚不清楚，但已证实其具有多种作用机制，可能导致心脏毒性的发生。在动物实验中，蒽环类药物可选择性抑制心肌α-肌动蛋白、肌钙蛋白、肌球蛋白轻链2和肌酸激酶M亚型的基因表达。这可能导致肌原纤维丢失，从而引发蒽环类药物引起的心脏毒性。蒽环类药物还可能通过钙超载、改变心肌肾上腺素能功能、释放血管活性胺和促炎细胞因子等途径造成心肌细胞损伤。此外，有研究表明，蒽环类药物引起心脏毒性的主要原因是DNA自由基损伤。这类药物可嵌入DNA，螯合金属离子形成药物-金属复合物，并通过氧化还原反应产生超氧自由基。蒽环类药物还含有醌结构，可通过NADPH依赖性反应还原生成半醌自由基，进而引发超氧自由基和氢氧根自由基的级联反应。蒽环类药物螯合金属离子（尤其是铁离子）会形成蒽环类药物-金属复合物，该复合物可催化活性氧自由基的生成。这种复合物是一种强氧化剂，即使在没有氧自由基的情况下也能引发脂质过氧化反应。蒽环类药物引起的毒性在心肌细胞中可能加剧，因为这些细胞缺乏足够的某些酶（例如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶），而这些酶参与清除自由基并保护细胞免受后续损伤。

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盐酸右雷佐生是具有铁螯合、化学保护、心脏保护和抗肿瘤活性的双二氧哌嗪的盐酸盐。水解后，右雷佐生转化为类似于乙二胺四乙酸 (EDTA) 的活性形式，螯合铁，从而限制产生自由基的蒽环类药物-铁复合物的形成，这可能最大限度地减少蒽环类药物-铁复合物介导的对心脏和软组织的氧化损伤。该药物还能抑制拓扑异构酶II的催化活性，从而抑制肿瘤细胞生长。
雷佐生的(+)-对映异构体。
另见：右雷佐生（具有活性部分）。

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药物适应症
Savene适用于治疗蒽环类药物外渗。

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阿霉素是临床上最有效、应用最广泛的抗癌药物之一。然而，心脏毒性是基于阿霉素治疗的危及生命的副作用之一。右雷佐生（Zinecard，也称为ICRF-187）已在临床上用作对抗阿霉素心脏毒性的心脏保护剂。然而，阿霉素心脏毒性的分子机制以及右雷佐生的心脏保护作用尚未完全阐明。在本研究中，我们发现右雷佐生能够特异性地消除阿霉素诱导的H9C2心肌细胞DNA损伤信号γ-H2AX，但对喜树碱或过氧化氢无此作用。蛋白酶体抑制剂硼替佐米和MG132也能特异性地消除阿霉素诱导的DNA损伤，并且在top2β(-/-)小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)中，与TOP2β(+/+) MEF相比，DNA损伤显著降低，提示蛋白酶体和DNA拓扑异构酶IIβ (Top2β)参与其中。此外，右雷佐生除了拮抗Top2裂解复合物的形成外，还能诱导Top2β的快速降解，这与阿霉素诱导的DNA损伤的减少相一致。我们的研究结果共同表明，右雷佐生通过干扰拓扑异构酶2β (Top2β) 来拮抗阿霉素诱导的DNA损伤，这可能提示Top2β参与了阿霉素的心脏毒性。蛋白酶体和Top2β在阿霉素诱导的DNA损伤中的特异性参与，与以下模型相符：蛋白酶体对阿霉素诱导的Top2β-DNA共价复合物的加工，暴露了Top2β隐藏的DNA双链断裂。[1]蒽环类抗肿瘤药物的临床疗效受限于其高发的严重且通常不可逆的心脏毒性，而其原因仍存在争议。在新生和成年大鼠心室肌细胞的原代培养中，我们发现浓度≤1 μmol/L的柔红霉素可在24小时内诱导心肌细胞程序性死亡，这已通过多种互补技术得到证实。相反，浓度≥10 μmol/L的柔红霉素可在24小时内诱导坏死性细胞死亡，而未观察到凋亡的特征性变化。为了确定活性氧是否在柔红霉素介导的细胞凋亡中发挥作用，我们使用二氯荧光素（DCF）监测了过氧化氢的生成。然而，柔红霉素（1 μmol/L）并未增加DCF荧光强度，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸或α-生育酚与抗坏血酸的组合也未能阻止细胞凋亡。相反，已知可降低蒽环类药物心脏毒性的右雷佐生（10 μmol/L）可阻止柔红霉素诱导的心肌细胞凋亡，但不能阻止较高浓度蒽环类药物（≥10 μmol/L）诱导的坏死。超氧化物歧化酶模拟物卟啉锰(II/III)四(1-甲基-4-吡啶基)卟啉（50 μmol/L）可模拟右雷佐生的抗凋亡作用。蒽环类药物诱导的心肌细胞凋亡（可能由超氧阴离子生成介导）发生在远低于导致心肌细胞坏死的浓度下，这一认识可能有助于设计新的治疗策略以限制这些药物的毒性。[2]

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右雷佐生/Dexra 可减轻急性DXR诱导的卵巢毒性，并改善生育窗口，表现为DXR治疗后繁殖力、幼崽体重、产仔数和分娩次数的增加。1:1的Dexra:DXR剂量可保护卵巢。易于服用的右美托咪定（Dexra）可提供一种及时、经济、安全的药物卵巢保护方法，尤其适用于卵子和胚胎冷冻并非可行的生育力保存选择的青春期前和青春期少女。[3]

C11H16N4O4

268.27

268.117

C, 49.25; H, 6.01; N, 20.88; O, 23.86

24584-09-6

Dexrazoxane hydrochloride;149003-01-0; 24584-09-6; 1263283-43-7 (HCl)

71384

White to light yellow solid powder

1.3±0.1 g/cm3

531.5±50.0 °C at 760 mmHg

194-196ºC

275.3±30.1 °C

0.0±1.4 mmHg at 25°C

1.540

-0.37

98.82

2

6

3

19

404

1

C[C@@H](CN1CC(=O)NC(=O)C1)N2CC(=O)NC(=O)C2

BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N

InChI=1S/C11H16N4O4/c1-7(15-5-10(18)13-11(19)6-15)2-14-3-8(16)12-9(17)4-14/h7H,2-6H2,1H3,(H,12,16,17)(H,13,18,19)/t7-/m0/s1

(S)-4,4-(propane-1,2-diyl)bis(piperazine-2,6-dione)

ICRF-187 (ADR-529) HCl; (+)-Razoxane hydrochloride, ADR-529 hydrochloride, Cardioxan, Dexrazoxane HCl, Dexrazoxane hydrochloride, ICRF-187 hydrochloride, Savene; ADR529; ADR-529; ADR 529; ICRF-187; ICRF187; ICRF 187; NSC169780; NSC-169780; NSC 169780; Cardioxan; Cardioxane; US brand names: Totect; Zinecard. Foreign brand names: Cardioxane Savene.

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。