| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
IC50: 0.1 nM (human LHRH), 0.6 nM (monkey LHRH)[1]
Human luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) receptor (IC50 = 0.1 nM in binding assay; IC50 = 0.06 nM in functional antagonism assay) Monkey LHRH receptor (IC50 = 0.6 nM in binding assay; IC50 = 10 nM in functional antagonism assay) Rat LHRH receptor (IC50 > 1000 nM in binding assay) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Sufugolix 对人类受体的选择性分别高于猴子和大鼠受体的三千倍和两千倍。在表达人 (IC50=0.1 nM) 和猴 (IC50=0.6 nM) 受体的 CHO 细胞上，sufugolix 有效抑制 LHRH 功能。利用高温分子动力学计算对sufugolix进行构象分析，发现甲氧基脲的反式构象异构体比顺式构象异构体更少[1]。
Sufugolix (TAK-013) 对在中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞中表达的人 LHRH 受体表现出高结合亲和力，在以 [¹²⁵I]亮丙瑞林为放射性配体的竞争性结合实验中，IC50 值为 0.1 nM。 [1] 在测量抑制 LHRH 刺激的花生四烯酸 (AA) 从表达人 LHRH 受体的 CHO 细胞中释放的功能实验中，Sufugolix (TAK-013) 显示出强效的拮抗活性，IC50 值为 0.06 nM。 [1] 该化合物具有种属特异性，与对人受体相比，对猴 (结合实验 IC50 = 0.6 nM，功能实验 IC50 = 10 nM) 和大鼠 (结合实验 IC50 > 1000 nM) LHRH 受体的亲和力显著较低。 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在阉割的雄性食蟹猴中，口服 30 mg/kg 剂量的 sufugolix 可几乎完全抑制血浆 LH 水平，且半衰期足够长（超过 24 小时）。 Sufugolix 在剂量为 30 和 10 mg/kg 时，治疗后 6 小时和 4 小时的最大血浆浓度分别为 0.34 μM 和 0.18 μM[1]。
对去势雄性食蟹猴口服给予 30 mg/kg 剂量的 Sufugolix (TAK-013)，几乎完全抑制了血浆促黄体激素 (LH) 水平 (在24小时时降至治疗前水平的11%)。抑制效应持续超过24小时。 [1] 在较低的口服剂量 10 mg/kg 下，Sufugolix (TAK-013) 也能有效抑制血浆 LH 水平 (在给药后8至24小时降至约治疗前水平的20%)。 [1] Sufugolix (TAK-013) 在 30 mg/kg (口服) 剂量下的体内拮抗作用比先导化合物 T-98475 在 60 mg/kg (口服) 剂量下更强效且作用持续时间更长。 [1] |
| 酶活实验 |
进行了受体结合实验以确定化合物对 LHRH 受体的亲和力。从稳定表达重组人 LHRH 受体的 CHO 细胞制备膜组分，在测定缓冲液中，与固定浓度的放射性配体 [¹²⁵I]亮丙瑞林 (0.12-0.15 nM) 以及不同浓度的测试化合物在 25°C 下孵育 60 分钟。通过加入冰浴缓冲液终止反应，并通过聚乙烯亚胺涂层的玻璃纤维滤膜进行快速过滤来分离结合配体。测量滤膜上的放射性。通过从总结合中减去非特异性结合 (在存在 1 μM 未标记亮丙瑞林下测定) 来计算特异性结合。通过将数据拟合到伪希尔方程来推导 IC50 值。 [1]
猴和大鼠 LHRH 受体的结合实验遵循类似的方案。对于猴受体，使用表达克隆的食蟹猴 LHRH 受体的 CHO 细胞的膜。对于大鼠受体，使用雄性 Wistar 大鼠垂体的膜，并在 4°C 下孵育 90 分钟。 [1] |
| 细胞实验 |
使用表达人或猴 LHRH 受体的 CHO 细胞进行了体外功能拮抗实验。将细胞接种到24孔板中培养。然后用 [³H]花生四烯酸孵育标记一天。洗涤后，细胞与测试化合物在 37°C 预孵育 60 分钟。加入 LHRH (终浓度 1 nM) 刺激花生四烯酸释放，并在 37°C 继续孵育 40 分钟。使用液体闪烁计数器定量释放到培养基中的放射性，以确定化合物对 LHRH 刺激反应的抑制作用。计算 IC50 值。 [1]
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| 动物实验 |
Monkeys: Sufugolix (10 or 30 mg/kg, 3 mL/kg, n=3 for each group) is suspended in 0.5% methylcellulose containing 1.2% citric acid, or 0.5% methylcellulose containing 1.2% citric acid alone (3 mL/kg, n=3), are administered orally. Blood samples (heparin-plasma) are collected from a femoral vein 24 h before administration and 0, 2, 4, 8, 24, and 48 h after administration. LH concentrations in the plasma are measured by bioassays using mouse testicular cells[1].
For oral absorption studies, female cynomolgus monkeys (4-8 years old) were used. Compounds (Sufugolix (TAK-013) hydrochloride, 9a, 9g) were suspended in 0.5% methylcellulose and orally administered at a dose of 10 mg/kg. Blood samples (heparinized plasma) were collected from a forearm vein at 1, 3, and 6 hours after administration. Plasma concentrations of the compounds were determined by reverse-phase HPLC. [1] For in vivo efficacy studies evaluating LH suppression, male cynomolgus monkeys (4-9 years old) that had been castrated more than 6 months prior were used. Sufugolix (TAK-013) (free base) was suspended in 0.5% methylcellulose containing 1.2% citric acid and administered orally at doses of 10 or 30 mg/kg (3 mL/kg). A vehicle control (0.5% methylcellulose with 1.2% citric acid) was also administered. Blood samples (heparinized plasma) were collected from a femoral vein 24 hours before and at 0, 2, 4, 8, 24, and 48 hours after administration. Plasma LH concentrations were measured using a bioassay with mouse testicular cells. [1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
In cynomolgus monkeys following a single oral dose of 10 mg/kg, Sufugolix (TAK-013) achieved a maximum plasma concentration (Cmax) of 0.2 μM. The time to reach Cmax (Tmax) was 6 hours. The area under the plasma concentration-time curve from 0 to 6 hours (AUC0-6) was 0.85 μM·h. [1]
At oral doses of 10 and 30 mg/kg in monkeys, the observed Cmax values were 0.18 μM and 0.34 μM, reached at 4 and 6 hours post-dose, respectively. [1] The oral absorption of Sufugolix (TAK-013) (methoxyurea) in monkeys was superior to its ethylurea analog (9g) at the same 10 mg/kg dose, as indicated by higher Cmax and AUC values. [1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Drug Indication
Investigated for use/treatment in endometriosis and uterine fibroids. Mechanism of Action Endometriosis is a painful, fertility threatening condition that is a result of tissue similar to that found in the womb lining growing elsewhere in the pelvis. The condition is sex hormone dependent, with gonadotropin releasing hormone (GnRH), a hypothalamic decapeptide amide that plays an important part in the regulation of reproductive processes, being implicated. TAK-013 behaves as an insurmountable antagonist at the human receptor (hGnRHR). It suppresses gonadotropin release. Sufugolix (TAK-013) is a highly potent, orally bioavailable, non-peptide antagonist of the human LHRH receptor. It belongs to a chemical class based on a thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione core structure, developed as a superior surrogate for the earlier thienopyridin-4-one core (e.g., T-98475). [1] A key structural feature is the unique p-(3-methoxyureido)phenyl group at the 6-position of the core. Molecular modeling suggests that the methoxyurea moiety forms an intramolecular hydrogen bond between the aniline NH and the methoxy oxygen atom. This bond is proposed to shield hydrogen-bonding groups from solvent, reduce desolvation energy cost, increase apparent lipophilicity, and thereby enhance membrane permeability and oral absorption. [1] Due to its favorable in vitro potency, species selectivity for the human receptor, and improved oral efficacy profile in monkeys, Sufugolix (TAK-013) was selected as a candidate for clinical trials for the potential treatment of sex-hormone-dependent diseases. [1] |
| 分子式 |
C36H31N5O4F2S
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|---|---|
| 分子量 |
667.72424
|
| 精确质量 |
667.206
|
| CAS号 |
308831-61-0
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| PubChem CID |
3038517
|
| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
|
| 密度 |
1.383g/cm3
|
| 折射率 |
1.667
|
| LogP |
6.986
|
| tPSA |
125.84
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
10
|
| 重原子数目 |
48
|
| 分子复杂度/Complexity |
1090
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
UCQSBGOFELXYIN-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C36H31F2N5O4S/c1-41(20-23-10-5-3-6-11-23)21-28-31-33(44)43(26-12-7-4-8-13-26)36(46)42(22-27-29(37)14-9-15-30(27)38)34(31)48-32(28)24-16-18-25(19-17-24)39-35(45)40-47-2/h3-19H,20-22H2,1-2H3,(H2,39,40,45)
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| 化学名 |
1-(4-(5-((benzyl(methyl)amino)methyl)-1-(2,6-difluorobenzyl)-2,4-dioxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)-3-methoxyurea
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| 别名 |
TAK013; TAK-013; TAK 013.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 该产品在溶液状态不稳定，请现配现用。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~20 mg/mL (~29.95 mM)
H2O : < 0.1 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.4976 mL | 7.4882 mL | 14.9763 mL | |
| 5 mM | 0.2995 mL | 1.4976 mL | 2.9953 mL | |
| 10 mM | 0.1498 mL | 0.7488 mL | 1.4976 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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COA
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