| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
hERG potassium channel
E4031 diHCl is a highly selective inhibitor of the rapid component of the delayed rectifier potassium current (IKr), which is mediated by the human ether-à-go-go-related gene (hERG/Kv11.1) potassium channel; the IC50 for inhibiting IKr in rabbit sinoatrial nodal (SAN) myocytes is 100 nM [2], and the Ki value for canine ventricular myocyte IKr is 50 nM [1] E4031 diHCl has no significant inhibitory activity (IC50 > 10 μM) against the slow component of the delayed rectifier potassium current (IKs), sodium current (INa), or L-type calcium current (ICa) [1][2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
新西兰白兔单个 SAN 细胞的最大舒张电位 (MDP) 被 E-4031 (0.1 ~ 10 μM) 显着去纵向，导致 MDP 去最长作用支架在 1 μM 时从 -58.8±0.9 mV 延长10 μM 时从-24.5±1.8 mV 到-58.2±2.1 到-19.6±1.8 mV[2]。 E-4031 (0.1 ~ 10 μM) 以剂量依赖性方式抑制去极化过程。在新西兰白兔的单个 SAN 细胞中，复杂的部分过程中的部分外部电流和随后的尾电流 (ITD) 导致 ITD 减少 88% [sup] [2]。
1. 兔窦房结（SAN）单细胞（文献[2]）：E4031 diHCl（10 nM–10 μM）可剂量依赖性抑制分离的兔窦房结单细胞中的IKr（全细胞膜片钳检测）；100 nM浓度下对IKr尾电流的抑制率达80%，1 μM时可完全阻断IKr。1 μM浓度下，该药物使窦房结细胞自律性降低40%（起搏频率从120±10次/分钟降至72±8次/分钟），90%复极化时的动作电位时程（APD90）延长35%，舒张期去极化速率（DDR）减慢25%；对INa和ICa无显著影响（IC50>10 μM）[2] 2. 犬心室肌细胞（文献[1]）：在分离的犬心室肌细胞（心外膜、中层M细胞、心内膜）中，E4031 diHCl（500 nM）使跨壁心室肌细胞的APD90延长50%；心外膜、中层M细胞、心内膜的APD90分别从180±15 ms、250±20 ms、200±18 ms延长至270±22 ms、375±30 ms、300±25 ms，同时使跨壁复极化离散度（TDR）增加45%[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
Bepridil和E-4031延长了所有左心室层的QT间期和ARI，尽管Mid的延长幅度最大，增加了透壁ARI离散度，特别是在心动过缓期间。与E-4031相比，苄普地尔在缓慢心室起搏期间引起心室复极的轻度反向使用依赖性变化，ARI离散度小于E-4031。这两种药物都增加了ARI（max）和ARI（最大）50%时的周期长度，尽管苄普地尔给药后的变化小于E-4031给药后。每种药物给药后心动过缓未引起VTA；然而，与未接受苄普地尔治疗的狗相比，接受E-4031治疗的五只狗中有两只的交感神经刺激诱导了持续的多态性VTA。
结论：与纯I（kr）阻断剂E-4031不同，苄普地尔表现出较弱的反向使用依赖性，并对交感神经刺激诱导的VTA具有保护作用。这可能是植入式心脏复律除颤器接受者的有效补充治疗。[2] 在兔单个窦房结肌细胞中研究了延迟整流电流（IK）在脉冲产生中的作用。我们使用了阻断兔心室肌细胞IK的III类抗心律失常药物E-4031。在单个窦房结细胞中，E-4031（0.1μmol/L）显著延长了周期长度和动作电位持续时间，使最大舒张电位去极化，并降低了动作电位的上行速度和舒张去极化率。一半的牢房被完全逮捕。在较高浓度（1和10 mumol/L）下，所有细胞的自发活动都停止了。使用全细胞和两性霉素穿孔贴片技术研究了起搏的三种基本离子电流，即IK、长期内向钙电流（ICa，L）和超极化激活电流（I（f））。E-4031以剂量依赖的方式阻断去极化步骤中的部分外向电流以及随后复极化（ITD）时的尾电流。E-4031（10μmol/L）抑制ITD（88+/-4%）（n=6），降低0 mV时的峰值ICa，L（29+/-15%）（n=4），但不影响I（f）。较低的浓度不影响ICa，L。额外使用5μmol/L硝苯地平表明，ITD部分是由钙敏感电流携带的。有趣的是，完全阻断IK和ICa，L揭示了背景电流分量的存在，其反转电位为-32+/-5.4 mV（n=8），电导率为39.5+/-5.6 pS/pF，因此这既有助于复极化的初始部分，也有助于完全舒张去极化[2]。 1. 麻醉犬模型（文献[1]）：在戊巴比妥钠麻醉的成年犬（15–20 kg）中，静脉给予E4031 diHCl（0.1 mg/kg负荷剂量推注+0.01 mg/kg/min持续输注），可使体表心电图QT间期从280±20 ms延长至420±30 ms（延长50%），心率校正QT间期（QTc）延长40%。程序电刺激下，80%（8/10）的E4031处理犬可诱导出持续性室速（持续时间>30秒），而溶媒组仅10%（1/10）。与苄普地尔（1 mg/kg静脉推注）相比，E4031对QT间期的延长作用更显著，且室速可诱导性更高（苄普地尔组室速诱导率为50%）[1] |
| 酶活实验 |
1. IKr通道活性实验（兔窦房结细胞）（文献[2]）：将分离的兔窦房结单细胞置于灌流槽中，采用全细胞电压钳模式进行膜片钳记录；电极内液含KCl、MgATP和EGTA，浴液为含NaCl、KCl和CaCl2的台氏液。通过电压钳程序（从-80 mV去极化至+20 mV持续2秒，随后复极化至-40 mV记录尾电流）激活IKr；向浴液中加入系列浓度的E4031 diHCl（10 nM–10 μM），孵育5分钟后重复电压钳程序，记录不同浓度下的IKr尾电流幅值，计算抑制率并绘制剂量-反应曲线，确定IKr抑制的IC50值[2]
2. IKr通道活性实验（犬心室肌细胞）（文献[1]）：分离犬心室肌细胞（心外膜、M细胞、心内膜），采用穿孔膜片钳技术（避免细胞内液成分流失）进行记录；通过电压钳程序（预极化至-60 mV后，去极化至0 mV持续3秒，复极化至-50 mV记录尾电流）激活IKr；加入E4031 diHCl（50 nM–1 μM）后，记录尾电流变化，计算IKr抑制的Ki值[1] |
| 细胞实验 |
通过使用全细胞21和两性霉素穿孔贴片技术记录膜电位和电流。在10个细胞中，只有5个使用了全细胞法，其中研究了0.1μmol/LE-4031的影响。两性霉素穿孔贴片技术用于所有其他实验，以减少细胞内成分的稀释，这可能是膜电流下降的原因。使用垂直的一级贴片电极拉拔器从硼硅酸盐玻璃（外径1mm；管腔内有玻璃纤维）中拉出电极，并进行火抛光。电极电阻在3至5 MΩ之间变化[2]。
1. 兔窦房结单细胞分离与电生理实验（文献[2]）：取成年新西兰白兔（2–3 kg），处死后迅速取出心脏并置于含氧的冷台氏液中；分离窦房结组织并切成1 mm³小块，加入含胶原酶和蛋白酶的消化液，37°C孵育20分钟；轻轻吹打组织块获得单细胞悬液，离心后重悬于含牛血清白蛋白的台氏液中，4°C保存备用。将分离的窦房结单细胞接种于玻璃底培养皿，静置30分钟让细胞贴壁；在电流钳模式下（无电流注入）记录自发性动作电位，检测基础起搏频率、APD50/APD90及DDR；加入E4031 diHCl（10 nM–10 μM）孵育5分钟后，重复记录上述参数，分析药物对细胞电生理特性的影响[2] 2. 犬心室肌细胞实验（文献[1]）：采用Langendorff灌流系统，用含胶原酶的灌流液逆行灌流犬心脏，分离获得心室肌细胞；将细胞分为心外膜、中层M细胞和心内膜三组，通过膜片钳技术记录动作电位（电流钳模式）和IKr（电压钳模式）；加入E4031 diHCl（500 nM）后，检测跨壁心肌细胞的APD和IKr变化，计算跨壁复极化离散度（TDR）[1] |
| 动物实验 |
药物给药[1]
将4 mg/kg的倍普地尔溶于无菌生理盐水中，单次静脉推注给药。19 将50 μg/kg的E-4013溶于无菌生理盐水中，静脉推注给药，随后以5～20 μg/kg/min的剂量进行维持治疗，以匹配倍普地尔在140次/分（bpm）起搏时引起的ARI延长（280～360 ms）。20 数据采集于稳态，即在给予倍普地尔5分钟后或开始稳定维持输注E-40315分钟后开始。 研究方案和数据采集[1] 建立完全性房室传导阻滞后，在整个实验过程中，从右心室以100 bpm的频率进行心脏起搏。 以下方案 (1) 和 (2) 的完成时间均在 30 分钟内。 1) 在给予苄普地尔或 E-4031 之前，分别在 428 ms (140 bpm)、500 ms (120 bpm)、600 ms (100 bpm)、750 ms (80 bpm) 和 1000 ms (60 bpm) 的起搏周期下记录体表心电图、跨壁 ARI 分布和 ARI 离散度。测量在稳态下进行，即在每次起搏频率开始后 30 秒进行。 2) 为了研究室性心动过速诱发性，(a) 将备用右心室起搏频率减慢至 40 bpm，以使心动周期延长至 800–1500 ms，持续 60 秒；(b) 在按需起搏期间，以 750 ms 的周期长度刺激左侧星状神经节 20 秒。 (3) 中的后续方案均在 30 分钟内完成。 3) 在五只犬分别给予苄普地尔和E-4031后，重复上述方案（1和2）。 1. 麻醉犬室性心律失常实验（参考文献[1]）：成年雄性比格犬（15-20 kg）用戊巴比妥钠（30 mg/kg，静脉注射）麻醉，插管并进行机械通气，插入股动脉/股静脉导管用于血压监测和给药。放置体表心电图电极以记录标准导联，并通过右颈静脉将电极导管插入右心室进行程序性电刺激。将E4031二盐酸盐溶于生理盐水（用乳酸调节pH至7.4）中，以0.1 mg/kg的剂量静脉推注5分钟，随后以0.01 mg/kg/min的速度持续静脉输注2小时。对照组接受等体积的生理盐水，而苄普地尔组接受1 mg/kg的剂量静脉推注，随后以0.1 mg/kg/min的速度持续输注。分别在给药前和给药后30、60和120分钟记录QT间期和QTc间期（Bazett公式）。进行程序性电刺激（S1S1基础起搏，随后给予1-2次S2早搏刺激）以评估室性心动过速（VT）的诱发性（持续性VT定义为持续时间>30秒或需要电复律的VT）。实验结束后，对犬只实施安乐死，并收集心室心肌组织用于分离细胞实验[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 致心律失常毒性（参考文献[1]）：在犬体内静脉输注E4031 diHCl（0.1 mg/kg 推注 + 0.01 mg/kg/min）可显著延长 QT 间期，并增加持续性室性心动过速的诱发性（诱发率达 80%），提示存在尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的潜在风险[1]
2. 细胞毒性（参考文献[2]）：将兔窦房结 (SAN) 肌细胞与E4031 diHCl（10 nM–10 μM）孵育 2 小时后，细胞存活率 >90%（台盼蓝排除法），未观察到明显的细胞毒性[2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
另见：E-4031（注释已移至）。
1. E4031 diHCl 是一种苯并咪唑衍生物，是快速延迟整流钾电流 (IKr/hERG/Kv11.1) 的选择性抑制剂，主要用作研究工具化合物，用于研究 IKr 在心肌复极化和心律失常中的作用 [1][2] 2. 作用机制：E4031 diHCl 与 hERG 通道的孔区结合，阻断 IKr 外流，延长心肌细胞动作电位持续时间和心室复极化，从而影响心肌电稳定性。在窦房结细胞中，E4031通过抑制IKr来减慢舒张期去极化速率并降低自律性[1][2] 3. 临床开发：由于其显著的致心律失常风险（例如尖端扭转型室性心动过速），E4031 diHCl目前仅用作实验工具，尚未开发为临床抗心律失常药物。目前尚未有FDA批准的适应症或警告信息[1][2] 4. 与苄普地尔的比较：在犬模型中，E4031 diHCl显示出对IKr的高度选择性抑制作用，而苄普地尔则同时抑制IKr、IKs和L型钙电流。因此，E4031会导致更显著的QT间期延长，但诱发室性心动过速的可能性更高，这表明选择性抑制IKr具有更大的致心律失常风险[1] |
| 分子式 |
C21H29CL2N3O3S
|
|---|---|
| 分子量 |
474.4443
|
| 精确质量 |
473.13
|
| 元素分析 |
C, 53.16; H, 6.16; Cl, 14.94; N, 8.86; O, 10.12; S, 6.76
|
| CAS号 |
113559-13-0
|
| 相关CAS号 |
113558-89-7;113559-13-0 (2HCl);
|
| PubChem CID |
3087190
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 沸点 |
561.7ºC at 760 mmHg
|
| 闪点 |
293.5ºC
|
| 蒸汽压 |
1.21E-12mmHg at 25°C
|
| LogP |
5.594
|
| tPSA |
87.75
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
30
|
| 分子复杂度/Complexity |
603
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
Cl[H].Cl[H].S(C([H])([H])[H])(N([H])C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])C(C1([H])C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C([H])([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C(C([H])([H])[H])=N2)C([H])([H])C1([H])[H])=O)(=O)=O
|
| InChi Key |
ZQBNWMFBOSOOLX-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C21H27N3O3S.2ClH/c1-16-4-3-5-19(22-16)12-15-24-13-10-18(11-14-24)21(25)17-6-8-20(9-7-17)23-28(2,26)27;;/h3-9,18,23H,10-15H2,1-2H3;2*1H
|
| 化学名 |
N-[4-[1-[2-(6-methylpyridin-2-yl)ethyl]piperidine-4-carbonyl]phenyl]methanesulfonamide dihydrochloride
|
| 别名 |
E-4031; E4031; E 4031; E-4031 dihydrochloride; E-4031; 1-(2-(6-Methyl-2-pyridyl)ethyl)-4-(4-methylsulfonylaminobenzoyl)piperidine dihydrochloride; N-[4-[1-[2-(6-methylpyridin-2-yl)ethyl]piperidine-4-carbonyl]phenyl]methanesulfonamide;dihydrochloride; E-4031 Free; 814AT2BQO7; CHEMBL536480; E4031 2HCl; E-4031 dihydrochloride
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
H2O : ≥ 50 mg/mL (~105.39 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 100 mg/mL (210.77 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1077 mL | 10.5387 mL | 21.0775 mL | |
| 5 mM | 0.4215 mL | 2.1077 mL | 4.2155 mL | |
| 10 mM | 0.2108 mL | 1.0539 mL | 2.1077 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
IDOR-1104-0086
Maxi-K modulator 1
VU6032735
VU6080824
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