| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| 1g |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Etretinate targets retinoid receptors, which are nuclear receptors that regulate gene expression. By activating these receptors, it induces cell differentiation, inhibits cell proliferation, and inhibits tissue infiltration by inflammatory cells. Its mechanism of action is thought to involve interference with keratinocyte differentiation.
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
依曲替酯（Ro 10-9359）是一种用于治疗重度银屑病的第二代维甲酸类药物；现已被其更安全的代谢产物阿维A酸所取代。
细胞实验：将HSC-5细胞以1.5×10³个/100 μL的密度接种于96孔板中，用于后续实验。首先进行预实验以确定依曲替酯的有效剂量和细胞毒性。将细胞与浓度分别为5、10、25和50 nmol/L的依曲替酯（溶于含0.0001%二甲基亚砜(DMSO)的生理盐水中）孵育72小时。然后，将细胞在有或无200 μmol/L ALA（Sigma）的情况下继续孵育2小时。每个培养板随后使用金属卤化物灯进行照射，剂量分别为 10、20、40 和 80 J/cm²。 浓度为 5、10、25 和 50 nmol/L 的依曲替酯在孵育 72 小时后，对 HSC-5 细胞进行了细胞毒性测试。在 10 nmol/L 浓度下，依曲替酯无毒性（细胞活力未显著降低）。（图 1）[1] 用依曲替酯（10 nmol/L，72 小时）预处理 HSC-5 细胞，然后进行基于 ALA 的光动力疗法（200 μmol/L ALA 处理 2 小时，然后以 20 J/cm² 的剂量进行光照射），与单独进行光动力疗法相比，细胞活力显著降低（P<0.01）。在 20 J/cm² 剂量下，经依曲替酯预处理的细胞毒性与未用依曲替酯处理的 40 J/cm² 剂量下的细胞毒性大致相当。（图 3）[1] 经依曲替酯预处理（10 nmol/L，72 h）的 HSC-5 细胞，随后进行 ALA-PDT（20 J/cm²）治疗，与未处理的细胞相比，显示出更多膜联蛋白 V 和碘化丙啶阳性的凋亡细胞，表明细胞死亡是通过凋亡发生的。（图 4）[1] 经依曲替酯预处理（10 nmol/L，72 h）使 HSC-5 细胞内 ALA 依赖性原卟啉 IX (PpIX) 的积累增加了约 1.5 倍 (P<0.01)，该值通过荧光法测定（激发波长 406 nm，发射波长 604 nm）。 （图 5）[1] 在体外，依曲替酯影响角质形成细胞的分化和增殖。作为一种前药，它转化为其活性形式阿维A酸，后者介导其对类视黄醇受体的作用。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
与对照组相比，接受依曲替酯治疗28天的小鼠真皮平均厚度显著降低（P < 0.05），且胶原纤维束发生改变。TUNEL检测显示，接受依曲替酯治疗14天的小鼠真皮中TUNEL阳性细胞密度显著增加（P < 0.05）。与对照组相比，接受依曲替酯治疗1天的小鼠真皮中I型前胶原α1链与β-肌动蛋白mRNA的比值显著降低，而接受依曲替酯治疗14天的小鼠该比值则显著升高（P < 0.05）。依曲替酯可降低真皮厚度，并通过诱导细胞凋亡和调节细胞因子表达来抑制MRL/lpr小鼠皮肤病变的发生。
每隔两天口服5 mg/kg或10 mg/kg的依曲替酯，持续两个月，可预防MRL/lpr小鼠自发性出现类似红斑狼疮的皮肤病变；所有治疗组小鼠均未出现皮肤病变或皮肤病理特征（如角化过度、棘层增厚、颗粒层增厚、液化或炎症细胞浸润真皮增加）。相比之下，5只对照组MRL/lpr小鼠中有3只出现皮肤病变。 （图 1 和图 2）[2] 依曲替酯治疗（5 或 10 mg/kg，每两天一次，持续 2 个月）显著降低了 MRL/lpr 和 MRL/n 小鼠的平均真皮厚度，与载体对照组相比（P<0.05）。在 MRL/lpr 小鼠中，平均真皮厚度为 369.86±182.62 μm（对照组），5 mg/kg 组为 109.66±18.35 μm，10 mg/kg 组为 114.98±16.48 μm。在 MRL/n 小鼠中，平均真皮厚度为 218.36±27.66 μm（对照组），5 mg/kg 组为 133.70±24.63 μm，10 mg/kg 组为 121.15±7.29 μm。两种剂量组之间无显著差异。 （图 3）[2] （5 mg/kg，每两天一次，持续 2 个月）与对照组（0.1541±0.1414 个细胞/μm²）相比，MRL/lpr 小鼠真皮中 TUNEL 阳性凋亡细胞的密度显著增加（0.4571±0.0950 个细胞/μm²）（P<0.05）。10 mg/kg 剂量组的增加（0.2971±0.0398 个细胞/μm²）与对照组相比无统计学意义。（图 4 和图 5）[2] 体内研究表明，依维替酯可有效治疗重度银屑病和其他角化不良症。其临床疗效已得到充分证实，但其确切的作用机制尚未完全阐明。依维替酯已被更安全的代谢产物阿维A酸所取代。 |
| 酶活实验 |
体外研究将包括评估该化合物对角质形成细胞分化和基因表达的影响。还可以测量其与类视黄醇受体的结合亲和力。
|
| 细胞实验 |
细胞活力检测（MTT）：将HSC-5细胞以1.5×10³个/孔的密度接种于96孔板中。细胞用依曲替酯（5–50 nmol/L）处理72小时，然后用或不用200 μmol/L ALA处理2小时，并用金属卤化物灯（545–700 nm，110 mW/cm²）照射，光剂量分别为10、20、40和80 J/cm²。光动力疗法（PDT）3小时后，采用MTT法检测细胞活力。[1]
细胞凋亡检测：用依曲替酯（10 nmol/L，72小时）预处理HSC-5细胞，然后进行ALA-PDT（20 J/cm²），根据制造商的说明，用荧光Annexin V和碘化丙啶进行双重染色。通过荧光显微镜检测凋亡细胞。 [1] 细胞内PpIX测定：HSC-5细胞预先用依曲替酯（10 nmol/L，72 h）处理，然后加入ALA（200 μmol/L）。将细胞与0.05%胰蛋白酶/0.02% EDTA混合，并在37 °C孵育过夜。将胰蛋白酶消化的细胞裂解液与等体积的甲醇和0.9 mol/L高氯酸（1:1）混合液混合，离心，收集上清液。用相同的溶剂混合物配制PpIX标准溶液（0–150 ng/mL）。使用荧光计在激发波长406 nm和发射波长604 nm处测量荧光强度。[1] 用依曲替酯或其活性代谢物阿维A处理角质形成细胞或其他相关细胞类型。测量其对细胞增殖、分化标志物和基因表达的影响。 |
| 动物实验 |
溶于花生油；10 mg/kg；口服博来霉素诱导的硬化性皮肤小鼠
动物实验方案：使用3月龄雌性MRL/lpr和MRL/n小鼠（体重约40 g）。小鼠每两天口服100 μL花生油，剂量分别为5 mg/kg或10 mg/kg的依维替尼，持续两个月。对照组仅口服100 μL花生油。每组至少3只小鼠（对照组MRL/lpr有5只小鼠）。最后一次给药后，处死小鼠，取背部皮肤（可能出现自发性LE样皮肤病变的部位）进行检查。皮肤活检组织用10%福尔马林固定，石蜡包埋，并用苏木精-伊红染色。[2] 组织学检查：使用目镜和物镜测微尺测量每个切片10个随机视野的真皮厚度。采用原位细胞死亡检测试剂盒（POD）进行TUNEL（末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记）检测凋亡细胞。每个切片随机选取10个视野计数TUNEL阳性细胞。[2] 依曲替酯治疗银屑病和其他皮肤疾病的临床疗效为其体内活性提供了最有力的证据。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
在小肠吸收。健康志愿者研究表明，与空腹患者相比，饮用全脂牛奶或高脂饮食的患者对依曲替酯的吸收率更高。治疗1至36个月后，表皮样本中依曲替酯及其活性代谢物的浓度取决于其分布部位；皮下组织浓度显著高于血清浓度，血清浓度高于表皮浓度，表皮浓度高于真皮浓度。依曲替酯在脂肪组织中高浓度蓄积，尤其是在肝脏和皮下脂肪中。接受依曲替酯治疗6个月的患者，其肝脏浓度通常高于血浆浓度，且在脂肪浸润严重的肝脏中，肝脏浓度往往更高。健康志愿者研究表明，与空腹患者相比，饮用全脂牛奶或高脂饮食的患者对依曲替酯的吸收率更高。依曲替酯在小肠吸收。有关依曲替酯（8种类型）的吸收、分布和排泄的更完整数据，请访问HSDB记录页面。 代谢/代谢物 依曲替酯代谢广泛，首过代谢显著，转化为具有药理活性的酸性形式。后续代谢产生无活性的13-顺式酸形式、短链分解产物和最终被排泄的结合物。 芳香族维甲酸（维甲酸）是依曲替酯的主要活性代谢物。本研究使用[(14)C]维甲酸和人肝微粒体研究了维甲酸乙酯化为依曲替酯的过程。……本研究表明，在乙醇存在下，维甲酸乙酯化为依曲替酯是通过维甲酸酰基辅酶A的形成进行的。由于人体内乙醇的细胞内浓度无法准确预测，因此预测维甲酸通过这种独特的代谢途径在体内的清除率将极具挑战性。 生物半衰期 一项研究表明，依曲替酯治疗6个月后的表观终末半衰期约为120天。另一项针对47名长期接受依曲替酯治疗的患者的研究发现，在治疗结束后2.1至2.9年，仍有5名患者的血清药物浓度（0.5至12 ng/mL）可检测到。一项研究表明，依曲替酯治疗6个月后的表观终末半衰期约为120天。 依曲替酯是一种口服维甲酸类药物。其药代动力学特征，包括由于在脂肪组织中储存而导致的较长半衰期，已通过临床应用得到充分阐明。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
蛋白质结合
超过99%的依曲替酯与血浆蛋白结合，主要与脂蛋白结合，而其活性代谢物阿特拉替酯（依曲替酯）主要与白蛋白结合。药物相互作用 依曲替酯与四环素类药物合用可能增加假性脑瘤的风险。依曲替酯与其他光敏药物合用可能产生叠加的光敏作用。依曲替酯与其他肝毒性药物（尤其是甲氨蝶呤）合用可能增加肝毒性的风险。依曲替酯与异维A酸、维甲酸或维生素A合用可能产生叠加的毒性作用。有关依曲替酯（共6种药物）药物相互作用的更完整数据，请访问HSDB记录页面。 非人类毒性 小鼠腹腔注射LD50：1176 mg/kg（20天）大鼠腹腔注射LD50：>2000 mg/kg（20天）小鼠口服LD50：>2000 mg/kg（20天）大鼠口服LD50：>4000 mg/kg（20天） 依曲替酯的毒性已在其临床应用中得到充分证实。它具有致畸性，并伴有一系列其他副作用，因此在许多适应症中已被阿维A酸所取代。 |
| 参考文献 |
Clin Exp Dermatol.2009 Apr;34(3):385-9;Lupus.2005;14(7):510-6.
|
| 其他信息 |
根据一个由科学和健康专家组成的独立委员会的说法，依特拉替特可能具有发育毒性。依特拉替特是一种类维生素A，属于酯类和乙酯类。它是一种角质溶解剂。依特拉替特是一种用于治疗重度银屑病的药物。它是一种合成芳香族类维生素A。依特拉替特的作用机制尚未完全阐明，但与维甲酸类似，它被认为会干扰角质形成细胞的终末分化。据信它能与维甲酸受体结合。依特拉替特还被认为能增强cAMP与cAMP依赖性蛋白激酶的调节性RI亚基的结合。由于存在导致出生缺陷的风险，依特拉替特分别于1996年和1998年在加拿大和美国撤市。目前，依特拉替特用于治疗T细胞淋巴瘤。它还能抑制NADH氧化酶的活性。依曲替特是一种合成的口服维甲酸类药物，也是维甲酸的前体药物。依曲替特可激活维甲酸受体，从而诱导细胞分化、抑制细胞增殖并抑制炎症细胞浸润组织。由于其半衰期长且具有潜在的致畸作用，依曲替特已在美国停用。(NCI04)
一种用于治疗角化性遗传性皮肤病、扁平苔藓和银屑病的口服维甲酸类药物。据称它还有助于预防上皮肿瘤。该化合物可能具有致畸性。 药物适应症 用于治疗成人重度银屑病。 作用机制 活性代谢物维甲酸的作用机制尚未完全阐明，但据信它通过靶向皮肤中的特定受体（类维甲酸受体）来帮助皮肤细胞的生长周期正常化。 治疗用途 抗银屑病药物 依曲替特适用于治疗对标准疗法无反应或不耐受的严重难治性银屑病，包括红皮病型和泛发性脓疱型银屑病。/美国产品标签包含/ 依曲替特用于治疗严重难治性口腔扁平苔藓。/产品标签未包含/ 依曲替特还用于治疗严重难治性角化性疾病，例如：鱼鳞病样皮炎；先天性鱼鳞病样红皮病；板层状鱼鳞病和其他鱼鳞病；毛周角化症（达里尔氏病）；掌跖角化症；毛发红糠疹（PRP）；掌跖脓疱病。/美国产品标签未包含/ 药物警告 妊娠风险等级：X /妊娠期间禁用。动物或人体研究以及研究性或上市后报告均表明，使用依特拉替特可能导致胎儿畸形或风险显著大于对患者的任何潜在益处。依曲替特在妊娠期间禁用，因为它可能导致人类胎儿出现严重的畸形，包括脊髓脊膜膨出、脑膜膨出、多处缝合线闭合、面部畸形、并指、远端指骨发育不全、髋关节、踝关节和前臂畸形、心脏和胸腺异常、低位耳、高腭弓、颅容量减少以及颅骨和颈椎改变。……停药后避孕的持续时间尚未确定；对停药后长达2年的患者进行随访发现，与依曲替特相关的胎儿畸形在这2年内仍然发生。因此，计划怀孕的女性不应使用依曲替特。对于有生育能力的女性，在排除妊娠可能性之前不应使用依曲替特。此外，对于在治疗期间及治疗结束后长期无法或不可靠地采取避孕措施的女性，不应使用依曲替特。有关依曲替酯（Etretinate）药物警告（共 13 条）的更完整数据，请访问 HSDB 记录页面。 药效学 依曲替酯的活性代谢物维甲酸是一种类维生素A，其结构与维生素 A 相似，参与皮肤细胞的正常生长。维甲酸通过抑制过度细胞增殖和角化（皮肤细胞因蛋白质沉积而增厚的过程）发挥作用，而这些在银屑病中很常见。因此，它可以减少皮肤增厚、斑块形成和鳞屑。 依曲替酯是一种芳香族类维生素A，临床上用于治疗银屑病，并用于预防多发性复发性病变患者的鳞状细胞癌。它能调节细胞生长和分化。这是首篇报道依曲替酯可增强ALA光动力疗法（PDT）对HSC-5人鳞状细胞癌细胞的细胞毒性作用的报告，细胞内原卟啉IX（PpIX）的积累量增加约1.5倍，提示依曲替酯可能降低PDT所需的有效光剂量。[1] 依曲替酯是一种第三代维甲酸类药物。由于其致畸性和较长的半衰期，其使用受到限制。它已被其活性代谢物阿维A酸广泛取代。 |
| 分子式 |
C23H30O3
|
|
|---|---|---|
| 分子量 |
354.48
|
|
| 精确质量 |
354.219
|
|
| CAS号 |
54350-48-0
|
|
| 相关CAS号 |
Etretinate-d3;1185237-13-1
|
|
| PubChem CID |
5282375
|
|
| 外观&性状 |
Crystals
|
|
| 密度 |
1.0±0.1 g/cm3
|
|
| 沸点 |
506.4±38.0 °C at 760 mmHg
|
|
| 熔点 |
104-105ºC
|
|
| 闪点 |
219.4±21.4 °C
|
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.3 mmHg at 25°C
|
|
| 折射率 |
1.544
|
|
| LogP |
6.77
|
|
| tPSA |
35.53
|
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
|
| 重原子数目 |
26
|
|
| 分子复杂度/Complexity |
568
|
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
|
| SMILES |
O(C([H])([H])[H])C1C([H])=C(C([H])([H])[H])C(/C(/[H])=C(\[H])/C(=C(\[H])/C(/[H])=C(\[H])/C(=C(\[H])/C(=O)OC([H])([H])C([H])([H])[H])/C([H])([H])[H])/C([H])([H])[H])=C(C([H])([H])[H])C=1C([H])([H])[H]
|
|
| InChi Key |
HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N
|
|
| InChi Code |
InChI=1S/C23H30O3/c1-8-26-23(24)14-17(3)11-9-10-16(2)12-13-21-18(4)15-22(25-7)20(6)19(21)5/h9-15H,8H2,1-7H3/b11-9+,13-12+,16-10+,17-14+
|
|
| 化学名 |
ethyl (2E,4E,6E,8E)-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenoate
|
|
| 别名 |
|
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
|
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
|
|||
|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.05 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.8210 mL | 14.1052 mL | 28.2103 mL | |
| 5 mM | 0.5642 mL | 2.8210 mL | 5.6421 mL | |
| 10 mM | 0.2821 mL | 1.4105 mL | 2.8210 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
