| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| 5g |
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| 10g |
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| 靶点 |
sphingosine 1-phosphate (S1P)(IC50 = 0.033 nM, in K562 and NK cells); PAK1
Upon oral administration, fingolimod, as a structural analogue of sphingosine, selectively targets and binds to S1PR1. This binding reduces both the amount of circulating peripheral lymphocytes and the infiltration of lymphocytes into target tissues. This prevents a lymphocyte-mediated immune response and may reduce inflammation. Fingolimod is an antagonist of sphingosine 1-phosphate (S1P) with an IC50 of 0.033 nM in K562 and NK cells. It also is a pak1 activator and an immunosuppressant. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在与NK细胞共培养之前，单核细胞来源的未成熟树突状细胞（iDCs）暴露于不同剂量的S1P中，暴露时间也各不相同。在这些培养皿中，自体或异体iDCs暴露于0.2–20 μM S1P中4小时后，均能显著保护NK细胞。自体iDCs和异体iDCs对S1P的IC50值分别为160 nM和34 nM。随后，不同剂量的芬戈莫德或SEW2871均能拮抗S1P的抑制作用，其IC50值分别为173 nM和15 nM [1]。研究发现，芬戈莫德通过抑制细胞内溶血磷脂酶的自发移动性，促进溶血磷脂酸（LPA）的合成。轴突发育的重要组成部分——轴突cAMP浓度，与芬戈莫德治疗呈显著相关性。此外，芬戈莫德显著降低了神经中枢的LPA水平。髓鞘厚度的改善与PF-8380治疗相关[2]。
芬戈莫德作为鞘氨醇-1-磷酸（S1P）拮抗剂，在K562细胞和NK细胞中的IC50值为0.033 nM。它是一种强效的免疫抑制剂。该化合物调节S1P受体的能力使其能够有效降低淋巴细胞介导的免疫反应。它还具有激活pak1的功能。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
挤出14天后，芬戈莫德治疗显著增加了野生型C57BL/6小鼠喷嘴中的神经数量。另一方面，芬戈莫德治疗的T细胞缺陷型B细胞缺失的Foxn1-/-小鼠喷嘴表现出神经再生增强。尽管芬戈莫德治疗组和对照组Foxn1-/-小鼠喷嘴的平均神经生长速率表明T细胞缺陷会影响神经再生，但仅接受芬戈莫德治疗的Foxn1-/-小鼠在功能检查中表现显著优于C57BL/6小鼠[2]。采用离体放射性自体结合法定量分析了动物接受芬戈莫德治疗28天后18F-GE180示踪剂的结合量。结果显示，芬戈莫德治疗后，18F-GE180的结合能力显著降低（P<0.0001）。
芬戈莫德用于治疗复发缓解型多发性硬化症。口服后，它能减少循环外周淋巴细胞的数量以及淋巴细胞向靶组织的浸润，从而抑制淋巴细胞介导的免疫反应并减轻炎症。作为一种前药，它经鞘氨醇激酶磷酸化后形成活性代谢物芬戈莫德磷酸酯。 |
| 酶活实验 |
利用ELISArray试剂盒检测细胞因子和趋化因子的释放[1]
将DC或NK细胞以1 × 10⁶个细胞/ml的细胞浓度与培养基或2 μM S1P、10 nM SEW2871、10 nM FTY720或其组合孵育。DC细胞也与1 μg/ml LPS孵育。孵育24小时后，收集细胞，并将细胞悬液以1,000 × g离心10分钟，然后收集上清液。使用多分析物ELISArray试剂盒，按照制造商用户手册中的说明，检测各种细胞因子和趋化因子的水平。该试剂盒可分析IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-17A、IFN-γ、TNF-α、TGF-β1、MCP-1、MIP-1α和MIP-1β的释放。试剂盒还提供了阴性和阳性对照[1]。 芬戈莫德的活性可通过受体结合试验进行评估，以测量其与鞘氨醇-1-磷酸受体的亲和力。该化合物调节S1P受体的能力可通过功能性试验进行评估，这些试验可测量受体激活和下游信号传导。该化合物的免疫抑制活性可通过淋巴细胞增殖和迁移试验进行评估。 |
| 细胞实验 |
未成熟的树突状细胞 (DC) 保持完整，或与 2 μM S1P、10 nM FTY720、10 nM SEW2871 或 S1P 与这些药物的组合孵育 4 小时。以 1 μg/ml LPS 作为对照。细胞洗涤后接种于 96 孔板（V 型底，每孔 2 × 10⁵ 个细胞），再次洗涤后重悬于含 0.1% 叠氮化钠的 PBS 缓冲液中。细胞分别用 1 μg/ml FITC 标记的小鼠抗人 CD80 抗体、1 μg/ml FITC 标记的小鼠抗人 CD83 抗体、1 μg/ml FITC 标记的小鼠抗人 CD86 抗体、1 μg/ml FITC 标记的小鼠抗人 HLA-I 类抗体、1 μg/ml FITC 标记的小鼠抗人 HLA-DR 抗体、1 μg/ml FITC 标记的小鼠抗人 HLA-E 抗体或 1 μg/ml FITC 标记的小鼠 IgG（作为对照）进行标记。细胞洗涤两次后，用流式细胞仪进行检测。根据同型对照 FITC 标记的小鼠 IgG 设定标记。[1]
为了用针对各种 NK 细胞激活受体的抗体对 NK 细胞进行染色，将 NK 细胞不进行任何处理，或用 2 μM S1P 孵育 4 小时，洗涤后，用 1 μg/ml PE 标记的小鼠抗人 NKp30 (CD337)、1 μg/ml PE 标记的小鼠抗人 NKp44 (CD336)、1 μg/ml PE 标记的小鼠抗人 NKG2D (CD314) 或作为对照的 1 μg/ml PE 标记的小鼠 IgG1 染色，在 4°C 下孵育 45 分钟。 NK细胞也用1 μg/ml FITC标记的抗杀伤抑制受体（KIR）/CD158抗体染色，该抗体可识别KIR2DL2、KIR2DL3、KIR2DS2和KIR2DS4，并以FITC标记的小鼠IgG作为对照。细胞洗涤两次后，在流式细胞仪上进行检测。标记物根据同型对照PE标记或FITC标记的小鼠IgG进行设定。 芬戈莫德的细胞活性测定包括用该化合物处理免疫细胞，并测量其对淋巴细胞迁移和增殖的影响。该化合物作为S1P拮抗剂的活性可在K562细胞和NK细胞中进行评估，其IC50为0.033 nM。该化合物对pak1活化的影响也可进行评估。 |
| 动物实验 |
方法：[3]
在Lewis大鼠（n = 24）中，通过立体定向纹状体内注射热灭活的卡介苗（BCG），随后用弗氏完全佐剂皮内注射BCG进行激活，诱导慢性局灶性实验性自身免疫性脑炎（EAE）样病变。该过程导致出现迟发型超敏反应（DTH）样EAE病变。使用(18)F-GE180作为PET放射性配体测量病变周围的神经炎症程度。在给予芬戈莫德（0.3 mg/kg/d，口服，28天）或载体（作为对照）治疗前后进行成像。除了成像外，还进行了放射自显影和免疫组织化学实验以验证体内实验结果。 结果：[3] 当使用转位蛋白结合放射性配体 (18)F-GE180 进行 PET 成像时，慢性 DTH EAE 病变导致同侧半球的配体结合增加，而对侧半球则相反。芬戈莫德治疗显著降低了这种结合潜能，这可以通过体内和体外成像来证实（芬戈莫德组与载体组比较，P < 0.0001）。(18)F-GE180 信号增强的区域与免疫组织化学检测到的活化小胶质细胞区域高度吻合。 芬戈莫德的体内动物模型实验包括对多发性硬化症和其他自身免疫性疾病的动物模型进行口服给药。评估该化合物对淋巴细胞迁移和炎症的影响。此类研究对于了解该化合物的体内行为和治疗潜力至关重要。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
芬戈莫德在胃肠道内吸收缓慢但有效。AUC 值因患者而异，药代动力学研究表明芬戈莫德的 AUC 值存在显著变异性。芬戈莫德的达峰时间 (Tmax) 为 12-16 小时，生物利用度为 90-93%。每日单次给药后，芬戈莫德的稳态血浆浓度在 1-2 个月内达到。口服芬戈莫德约 81% 以非活性代谢物的形式经尿液排出。不足 2.5% 的剂量为完整的芬戈莫德及其活性代谢物，这些药物经粪便排出。芬戈莫德的分布容积约为 1200 ± 260 升。约 86% 分布于红细胞 (RBC) 中。根据处方信息，芬戈莫德的血浆清除率为 6.3 ± 2.3 L/h。其他数据显示其范围为 6-8 L/h。 代谢/代谢物 鞘氨醇激酶将芬戈莫德代谢为其活性代谢物——磷酸芬戈莫德。芬戈莫德的代谢主要通过三条途径进行：首先，磷酸芬戈莫德（药理活性磷酸盐）的 (S)-对映体发生磷酸化；其次，经细胞色素 P450 4F2 (CYP4F2) 氧化；第三，通过脂肪酸样代谢生成多种无活性代谢物。芬戈莫德代谢过程中还会生成无活性的非极性神经酰胺类似物。 生物半衰期 芬戈莫德及其活性代谢物的半衰期为 6-9 天。 芬戈莫德是一种口服化合物。作为一种前药，它经鞘氨醇激酶磷酸化形成活性代谢物芬戈莫德磷酸酯。临床研究已充分证实了其具体的药代动力学数据。该化合物半衰期长，每日给药一次。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在芬戈莫德治疗多发性硬化症患者的大型随机对照试验中，芬戈莫德组有8%至14%的患者出现血清ALT升高超过正常值上限三倍，而安慰剂组仅为2%至3%。这些酶升高通常是短暂的、无症状的或无黄疸，且仅有不到1%的病例需要停药。在芬戈莫德的预注册试验中，未报告急性肝炎或具有临床意义的肝损伤病例。然而，在芬戈莫德获批上市并广泛应用后，已报告了数例与芬戈莫德相关的具有临床意义的肝损伤病例，包括需要紧急肝移植的急性肝衰竭。肝损伤通常发生在治疗开始后的数天或数周内，肝酶升高的模式通常为肝细胞性。此外，至少有一例乙型肝炎表面抗原（HBsAg）非活动性携带者发生乙型肝炎病毒再激活的病例报告。因此，治疗期间出现轻度至中度短暂性血清酶升高并不罕见，并且可能出现因芬戈莫德引起的具有临床意义的肝损伤和黄疸。概率评分：C（易感患者中可能导致具有临床意义的肝损伤和乙型肝炎病毒再激活）。妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 尽管芬戈莫德及其活性代谢物在母体血浆中高度结合，不太可能大量进入母乳，但仍可能对哺乳婴儿造成潜在毒性。由于目前尚无关于哺乳期使用芬戈莫德的已发表经验，专家意见通常建议哺乳期妇女避免使用该药，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。然而，生产商的说明书并未建议哺乳期妇女禁用该药。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。◉ 对哺乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白质结合 芬戈莫德及其活性代谢物的蛋白质结合率超过99.7%。 芬戈莫德的安全性已通过临床应用得到充分证实。常见副作用包括心动过缓、头痛、肝酶升高和黄斑水肿。更严重的副作用可能包括免疫抑制引起的感染。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
药效学
在多发性硬化症中，芬戈莫德与鞘氨醇受体结合，从而减轻相关的神经炎症。在 COVID-19 中，它可能减轻肺部炎症并改善患者的临床结局。芬戈莫德在治疗初期会导致心率和房室传导短暂下降。它有可能延长 QT 间期。 芬戈莫德（CAS# 162359-55-9）是一种口服有效的鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂，用于治疗复发缓解型多发性硬化症。作为一种前药，它经磷酸化形成活性代谢物芬戈莫德磷酸酯。它可减少循环外周淋巴细胞并抑制淋巴细胞介导的免疫反应。它在 K562 细胞和 NK 细胞中的 IC50 为 0.033 nM。 |
| 分子式 |
C19H33NO2
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|---|---|
| 分子量 |
307.478
|
| 精确质量 |
307.251
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| 元素分析 |
C, 74.22; H, 10.82; N, 4.56; O, 10.41
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| CAS号 |
162359-55-9
|
| 相关CAS号 |
Fingolimod-d4;1346747-38-3;Fingolimod-d4 hydrochloride;1346604-90-7;Fingolimod hydrochloride;162359-56-0; 162359-55-9; 402615-91-2 (phosphate); 207113-62-0 (octanoic acid); 1242271-26-6 (palmitamide); 207113-64-2 (hexanoic acid)
|
| PubChem CID |
107970
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.0±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
479.5±45.0 °C at 760 mmHg
|
| 熔点 |
102-107
|
| 闪点 |
243.8±28.7 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.3 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.531
|
| LogP |
5.25
|
| tPSA |
66.48
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
| 可旋转键数目(RBC) |
12
|
| 重原子数目 |
22
|
| 分子复杂度/Complexity |
258
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C19H33NO2/c1-2-3-4-5-6-7-8-17-9-11-18(12-10-17)13-14-19(20,15-21)16-22/h9-12,21-22H,2-8,13-16,20H2,1H3
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| 化学名 |
2-Amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]-1,3-propandiol
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| 别名 |
FTY720 (free base); FTY720; 162359-55-9; 2-Amino-2-(4-octylphenethyl)propane-1,3-diol; 2-Amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol; Fingolimod [INN]; 2-Amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]-1,3-propanediol; Fty-720; fingolimodum; Fingolimod HCl; FTY-720; FTY 720; Trade name: Gilenia and Gilenya.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
Ethanol : ~7.69 mg/mL (~25.01 mM)
DMSO : ~2 mg/mL (~6.50 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (3.25 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，将 100 μL 10.0 mg/mL 澄清乙醇储备液加入到 400 μL PEG300 中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (3.25 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 10.0 mg/mL 澄清乙醇储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (3.25 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.2522 mL | 16.2612 mL | 32.5224 mL | |
| 5 mM | 0.6504 mL | 3.2522 mL | 6.5045 mL | |
| 10 mM | 0.3252 mL | 1.6261 mL | 3.2522 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Efficacy and Safety of Ofatumumab and Siponimod Compared to Fingolimod in Pediatric Patients With Multiple Sclerosis
CTID: NCT04926818
Phase: Phase 3 Status: Recruiting
Date: 2024-10-04
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COA
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