| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| 5g |
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| 10g |
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| 靶点 |
sphingosine 1-phosphate (S1P)(IC50 = 0.033 nM, in K562 and NK cells); PAK1
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| 体外研究 (In Vitro) |
在与 NK 细胞一起存活之前，单核细胞衍生的未成熟树突状细胞 (iDC) 暴露于不同剂量的 S1P 中不同的时间。在这些培养皿中，自体或同种异体 iDC 暴露于 0.2-20 μM S1P 四个小时，可显着屏蔽 NK 细胞。对于自体 iDC 和同种异体 iDC，S1P 的 IC50 值分别确定为 160 nM 和 34 nM。随后，不同剂量的芬戈莫德或 SEW2871 能够抵消 S1P 的抑制作用，IC50 值分别为 173 或 15 nM [1]。据观察，真菌莫德通过阻止细胞中溶血磷脂酶的自动移动性而引起LPA的合成。轴突发育的重要组成部分，轴突 cAMP 浓度，与芬戈林治疗有很强的相关性。此外，芬戈莫德显着降低了神经中枢的 LPA 水平。髓磷脂厚度的改善与 PF-8380 治疗有关 [2]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
挤出后 14 天，芬戈莫德治疗导致野生型 C57BL/6 喷嘴中的神经显着增加。另一方面，用芬戈莫德治疗的 T 缺陷 B 缺失的 Foxn1-/-nozzles 表现出增强的神经再生。尽管用芬戈莫德治疗的 Foxn1-/- 喷嘴和对照 Foxn1-/- 喷嘴的神经生长平均速率表明 T 缺陷影响神经再生。尽管只有 Foxn1-/-治疗的小鼠的表现显着优于 C57BL/6，并且在功能检查中表现更好 [2]，但有可能发挥作用。离体放射性自动结合用于量化用芬戈莫德治疗动物 28 天后发生的 18F-GE180 示踪剂结合量。结果显示，芬戈莫德治疗后18F-GE180的结合电位显着降低（P<0.0001）。
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| 酶活实验 |
利用ELISA阵列试剂盒检测细胞因子和趋化因子释放[1]
DC或NK细胞以1×106个细胞/ml的细胞浓度与培养基或与2μM S1P、10nM SEW2871、10nMFTY720或它们的组合孵育。DC也与1μg/ml LPS一起孵育。孵育24小时后，收获细胞，并将细胞悬浮液以1000×g离心10分钟，然后收集上清液。如制造商的用户手册所述，使用多分析ELISArray试剂盒检测各种细胞因子和趋化因子的水平。该试剂盒分析IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-17A、IFN-γ、TNF-α、TGF-β1、MCP-1、MIP-1α和MIP-1β的释放。试剂盒提供的阴性和阳性对照也包括在内[1]。 |
| 细胞实验 |
未成熟DC保持完整，或与2μM S1P、10nMFTY720、10nM SEW2871或S1P与这些药物的组合孵育4小时。作为对照，使用1μg/ml LPS。将细胞洗涤并在96孔板中孵育（v-bottom，每孔2×105个细胞），再次洗涤并重悬于含有0.1%叠氮化钠的PBS缓冲液中。用1μg/ml FITC缀合的小鼠抗人CD80、1μg/ml FITC缀合小鼠抗人CD43、1μg/ml FITC缀合小鼠抗人D86、1μmg/ml FITC偶联小鼠抗人HLA I类、1μg/ml FITC偶联鼠抗人HLA-DR、1μ/ml FITC偶联鼠标抗人HLA-E或1μg/ml FITC偶联小鼠IgG作为对照进行标记。将细胞洗涤两次，并在流式细胞仪中进行检查。根据同种型对照FITC缀合的小鼠IgG设置标记。[1]
为了用各种NK细胞激活受体的抗体对NK细胞进行染色，将其未经处理或与2μM S1P孵育4小时，用1μg/ml PE缀合的小鼠抗人NKp30（CD337）、1μg/ml聚乙烯缀合的鼠抗人NKp44（CD336）、1µg/ml PE缀合的鼠抗人类NKG2D（CD314）洗涤并染色，或作为对照，用1µg/ml聚乙烯缀合的小鼠IgG1在4°C下染色45分钟。NK细胞也用1μg/ml FITC偶联的抗杀伤抑制受体（KIR）/CD158抗体染色，该抗体识别KIR2DL2、KIR2DL3、KIR2DS2和KIR2DS4，并用FITC偶联小鼠IgG作为对照。将细胞洗涤两次，并在流式细胞仪中进行检查。根据同型对照PE缀合或FITC缀合的小鼠IgG设置标记。 |
| 动物实验 |
方法：[3]
在Lewis大鼠（n = 24）中，通过立体定向纹状体内注射热灭活的卡介苗（BCG），随后用弗氏完全佐剂皮内注射BCG进行激活，诱导慢性局灶性实验性自身免疫性脑炎（EAE）样病变。该过程导致出现迟发型超敏反应（DTH）样EAE病变。使用(18)F-GE180作为PET放射性配体测量病变周围的神经炎症程度。在给予芬戈莫德（0.3 mg/kg/d，口服，28天）或载体（作为对照）治疗前后进行成像。除成像外，还进行了放射自显影和免疫组织化学实验以验证体内实验结果。 结果：[3] 当使用转位蛋白结合放射性配体 (18)F-GE180 进行 PET 成像时，慢性 DTH EAE 病变导致同侧半球的配体结合增加，而对侧半球则没有这种现象。芬戈莫德治疗显著降低了这种结合潜能，这可以通过体内和体外成像来证实（芬戈莫德组与载体组相比，P < 0.0001）。(18)F-GE180 信号增强的区域与免疫组织化学检测到的活化小胶质细胞区域高度吻合。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
芬戈莫德在胃肠道内吸收缓慢但有效。AUC值因患者而异，药代动力学研究表明芬戈莫德的AUC值存在较大差异。芬戈莫德的Tmax为12-16小时，生物利用度为90-93%。每日单次给药后，芬戈莫德的稳态血药浓度可在1-2个月内达到。 口服芬戈莫德约81%以非活性代谢物的形式经尿液排出。完整的芬戈莫德及其活性代谢物占剂量的不到2.5%，并可经粪便排出。 芬戈莫德的分布容积约为1200±260升。约86%分布于红细胞（RBC）中。 根据处方信息，芬戈莫德的血药清除率为6.3±2.3升/小时。另有资料显示其范围为6-8升/小时。 代谢/代谢物 鞘氨醇激酶将芬戈莫德代谢为活性代谢物——磷酸芬戈莫德。芬戈莫德的代谢主要通过三种代谢途径进行：首先，芬戈莫德磷酸酯（具有药理活性）的(S)-对映异构体发生磷酸化；其次，经细胞色素P450 4F2 (CYP4F2)氧化；第三，经脂肪酸样代谢生成多种无活性代谢物。芬戈莫德代谢过程中还会生成无活性的非极性神经酰胺类似物。 生物半衰期 芬戈莫德及其活性代谢物的半衰期为6-9天。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在芬戈莫德治疗多发性硬化症患者的大型随机对照试验中，8%至14%的芬戈莫德组患者出现血清ALT升高超过正常值上限3倍的情况，而安慰剂组仅为2%至3%。这些酶升高通常是短暂的，不伴有症状或黄疸，且仅有不到1%的病例需要停药。在芬戈莫德的预注册试验中，未报告急性肝炎或临床上明显的肝损伤病例。然而，在芬戈莫德获批并更广泛应用后，报告了一些归因于芬戈莫德的临床上明显的肝损伤病例，包括需要紧急肝移植的急性肝衰竭病例。肝损伤通常在开始治疗后的数天或数周内发生，肝酶升高的模式通常为肝细胞性。此外，至少有一例乙型肝炎表面抗原（HBsAg）非活动性携带者出现乙型肝炎病毒再激活的病例报告。因此，治疗期间出现轻度至中度短暂的血清酶升高并不罕见，并且可能出现因芬戈莫德引起的临床上明显的肝损伤和黄疸。 可能性评分：C（可能是临床上明显的肝损伤以及易感患者乙型肝炎病毒再激活的可能原因）。 妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 虽然芬戈莫德及其活性代谢物在母体血浆中高度结合，不太可能大量进入母乳，但它对母乳喂养的婴儿仍有潜在毒性。由于目前尚无关于哺乳期使用芬戈莫德的已发表经验，专家意见通常建议在哺乳期避免使用芬戈莫德，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。然而，制造商的标签并未建议哺乳期妇女禁用。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白质结合 芬戈莫德及其活性代谢物的蛋白质结合率超过 99.7%。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
药效学
在多发性硬化症中，芬戈莫德与鞘氨醇受体结合，从而减轻相关的神经炎症。在新冠肺炎中，它可能减轻肺部炎症并改善患者的临床预后。芬戈莫德在治疗初期会导致心率和房室传导短暂下降。它有可能延长QT间期。 |
| 分子式 |
C19H33NO2
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|---|---|
| 分子量 |
307.478
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| 精确质量 |
307.251
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| 元素分析 |
C, 74.22; H, 10.82; N, 4.56; O, 10.41
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| CAS号 |
162359-55-9
|
| 相关CAS号 |
Fingolimod-d4;1346747-38-3;Fingolimod-d4 hydrochloride;1346604-90-7;Fingolimod hydrochloride;162359-56-0; 162359-55-9; 402615-91-2 (phosphate); 207113-62-0 (octanoic acid); 1242271-26-6 (palmitamide); 207113-64-2 (hexanoic acid)
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| PubChem CID |
107970
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.0±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
479.5±45.0 °C at 760 mmHg
|
| 熔点 |
102-107
|
| 闪点 |
243.8±28.7 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.3 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.531
|
| LogP |
5.25
|
| tPSA |
66.48
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
| 可旋转键数目(RBC) |
12
|
| 重原子数目 |
22
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| 分子复杂度/Complexity |
258
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H33NO2/c1-2-3-4-5-6-7-8-17-9-11-18(12-10-17)13-14-19(20,15-21)16-22/h9-12,21-22H,2-8,13-16,20H2,1H3
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| 化学名 |
2-Amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]-1,3-propandiol
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| 别名 |
FTY720 (free base); FTY720; 162359-55-9; 2-Amino-2-(4-octylphenethyl)propane-1,3-diol; 2-Amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol; Fingolimod [INN]; 2-Amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]-1,3-propanediol; Fty-720; fingolimodum; Fingolimod HCl; FTY-720; FTY 720; Trade name: Gilenia and Gilenya.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
Ethanol : ~7.69 mg/mL (~25.01 mM)
DMSO : ~2 mg/mL (~6.50 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (3.25 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，将 100 μL 10.0 mg/mL 澄清乙醇储备液加入到 400 μL PEG300 中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (3.25 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 10.0 mg/mL 澄清乙醇储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (3.25 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.2522 mL | 16.2612 mL | 32.5224 mL | |
| 5 mM | 0.6504 mL | 3.2522 mL | 6.5045 mL | |
| 10 mM | 0.3252 mL | 1.6261 mL | 3.2522 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Efficacy and Safety of Ofatumumab and Siponimod Compared to Fingolimod in Pediatric Patients With Multiple Sclerosis
CTID: NCT04926818
Phase: Phase 3 Status: Recruiting
Date: 2024-10-04
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COA
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