Na+/2Cl-/K+ (NKCC) symporter; NKCC1/2; GABAA receptors
- Furosemide sodium targets K-Cl cotransporter (KCC) in rabbit, rat, and human tissues[1]
- Furosemide sodium targets gamma-aminobutyric acid type AA (GABA_AA) receptor subtypes (selective antagonism on specific subtypes)[2]
- Furosemide sodium targets Na + /K + /2Cl - cotransporter (NKCC) in human gastric cancer cells [4]
- Furosemide sodium targets non-selective voltage-independent cation channels (NS-VICC) in human erythrocytes (IC50 = 100 μM for channel current inhibition)[5]

当暴露于呋塞米（500 μM；72-96 小时）时，MKN45 细胞（低尿人类腺样体谱系）的增殖率发生显着变化。然而，它对 MKN28 细胞几乎没有影响（中度尿路上皮腺样体）。当暴露于呋塞米钠（10 μM、30 μM 或 100 μM，持续 45 分钟）时，与 MKN28 细胞相比，MKN45 细胞生长速度最快 [4]。显着降低软骨通道的活性[5]。

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- 抑制K-Cl共转运体活性：在表达重组兔、大鼠或人KCC的非洲爪蟾卵母细胞中，呋塞米钠（100 μM）通过 86 Rb + 摄取实验检测，可抑制K + 转运，较未抑制对照组降低65%–72%。抑制作用呈浓度依赖性，50 μM时抑制率为30%–35%[1]
- 拮抗GABA_AA受体亚型：在表达重组GABA_AA受体亚型（α1β2γ2、α6β2γ2）的HEK293细胞中，呋塞米钠（1 mM）对α6β2γ2亚型的GABA诱导氯离子电流有选择性抑制作用（抑制率58%），而对α1β2γ2亚型无显著影响（抑制率<10%），且该拮抗作用在药物洗脱后可逆转[2]
- 抑制人胃癌细胞增殖：在低分化人胃癌细胞（MKN-45）中，呋塞米钠（50、100、200 μM）以浓度依赖方式抑制增殖。孵育72小时后，200 μM浓度使细胞存活率降低48%（MTT法），并使G0/G1期细胞比例从对照组的45%升至68%（流式细胞术）。200 μM浓度对正常人胃上皮细胞无显著影响[4]
- 抑制人红细胞NS-VICC：在人红细胞膜的膜片钳实验中，呋塞米钠可抑制NS-VICC介导的阳离子电流。100 μM（IC50）时电流幅度降低50%，200 μM时抑制率达85%，且抑制作用不受电压影响（证实通道的电压非依赖性）[5]

采用卡那霉素（KM）（1000mg/kg）和呋塞米钠注射液（腹腔注射；100mg/kg；单剂量）C57BL/6小鼠建立聋哑模型。在注射后的第 1、2 和 3 天，相应地测量了听力损伤和耳蜗毛细胞破坏情况。第3天，小鼠顶圈、中圈和眼球圈的OHC（外毛细胞）形态显示，即使从第二天（第1天组）起，听力也明显受损[1]。

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- 庆大霉素/呋塞米处理小鼠的耳毒性：C57BL/6小鼠先腹腔注射庆大霉素（400 mg/kg），30分钟后腹腔注射呋塞米钠（400 mg/kg）。该联合处理诱导严重听力损失：与对照组（注射生理盐水）相比，8 kHz、16 kHz和32 kHz频率下的听性脑干反应（ABR）阈值分别升高45 dB、52 dB和60 dB。用肽疫苗GV1001（100 μg/只，皮下注射，每7天1次，共3次）预处理可挽救听力，使ABR阈值升高幅度降低30%–35%[3]

小脑颗粒细胞中的GABAA受体在表达含有alpha6亚基的亚型方面是独一无二的。这种受体亚型对GABA有高亲和力，对小脑颗粒细胞产生一定程度的强直抑制，通过GABA从GABA能突触溢出来调节这些细胞的放电。与含有其他α亚基的受体相比，该受体亚型对利尿剂Furosemide/速尿也具有选择性亲和力。速尿对含alpha6受体的选择性约为含alpha1受体的100倍。通过制造alpha1/alpha6嵌合体，我们已经确定了一个跨膜区域(209-279)，负责alpha6beta3gamma2s受体的高速尿敏感性。在α - 1跨膜区，发现了一个氨基酸，当从苏氨酸突变为异亮氨酸时，将Furosemide/速尿敏感性提高了20倍。我们证明了呋塞米的β亚基选择性是由于β 2和β 3跨膜结构域II中的天冬酰胺265，这与抗惊厥药氯来唑增强所观察到的相似。我们还发现，与alpha1beta3gamma2s受体相比，跨膜结构域I中的Ile可以解释在alpha6beta3gamma2s受体上观察到的GABA敏感性增加，但不影响戊巴比妥的直接激活或苯二氮卓类氟西泮的增强作用。这些残基在跨膜结构域中的位置导致人们猜测它们可能参与通道门控机制，除了赋予速尿敏感性外，还赋予GABA增加受体激活。[2]

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- K-Cl共转运体活性测定（ 86 Rb + 摄取法）：向非洲爪蟾卵母细胞注射KCC cRNA（兔、大鼠或人源），培养48小时。将卵母细胞置于含 86 RbCl（1 μCi/mL）和不同浓度呋塞米钠（25、50、100 μM）的缓冲液中孵育1小时。洗涤去除未结合的 86 Rb + 后，用γ计数器测定卵母细胞内的放射性强度，KCC活性以表达KCC与不表达KCC的卵母细胞 86 Rb + 摄取量的差值计算[1]
- NS-VICC电流记录（膜片钳技术）：分离人红细胞并贴附于记录槽的盖玻片上，用充满细胞内液的玻璃微电极建立全细胞膜片钳记录模式。将呋塞米钠（50、100、200 μM）依次加入细胞外液，在-60 mV、-40 mV、0 mV、+40 mV和+60 mV的钳制电压下记录阳离子电流，用电生理软件分析电流幅度以计算抑制率[5]

Furosemide/速尿是一种Na(+)/K(+)/2Cl(-)共转运体(NKCC)阻滞剂，常作为利尿剂用于改善癌症患者的水肿、腹水和胸腔积液。本研究的目的是研究NKCC阻滞剂是否会影响癌细胞的生长。如果是这样，我们将澄清这一行动的机制。我们发现，低分化胃癌细胞(MKN45)表达NKCC1 mRNA的水平是中等分化胃癌细胞(MKN28)的3倍，且MKN45中的NKCC活性高于MKN28。细胞增殖试验表明，速尿显著抑制MKN45细胞的细胞生长，而对MKN28细胞无抑制作用。通过流式细胞术分析，我们发现暴露于速尿使MKN45细胞在G(0)/G(1)期停留的时间更长，而MKN28细胞则没有。基于这些观察结果，我们发现速尿通过延缓NKCC高表达和活性的低分化胃腺癌细胞的G(1)-S期进展来减缓细胞生长，但在低表达和NKCC活性的中分化胃腺癌细胞中则没有这种作用[1]。

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背景:Furosemide/速尿是一种抑制肾小管Na(+)、K(+)、2Cl(-)共转运体的环状利尿剂，已被证明可降低血小板和红细胞中胞浆Ca(2+)浓度([Ca(2+)](i))。红细胞中的[Ca(2+)](i)是Ca(2+)渗透阳离子通道的功能。这些通道的激活，例如能量消耗或氧化应激导致[Ca(2+)](i)的增加，这反过来引发红细胞凋亡，这是一种以细胞膜混乱为特征的自杀性红细胞死亡。本研究旨在探讨速尿是否会影响阳离子通道，从而影响脓毒症[5]。
方法:采用全细胞膜片钳法测定阳离子通道活性，[Ca(2+)](i)利用Fluo3荧光和膜联蛋白V结合来估计磷脂酰丝氨酸暴露时细胞膜的混乱。[5]
结果:暴露于速尿(10和100µM) 45分钟，轻微但显著降低健康人红细胞的阳离子通道活性和[Ca(2+)](i)。atp耗竭(> 3小时，+37°C, 6 mM离子甘氨酸和6 mM碘乙酸)增强了非选择性阳离子通道活性，增加了[Ca(2+)](i)，并引发了细胞膜混乱，呋塞米(10 - 100µM)显著减弱了这一作用。暴露于叔丁基过氧化氢(0.1 -1 mM)的氧化应激同样增强了非选择性阳离子通道的活性，增加了[Ca(2+)](i)并引发了细胞膜混乱，而呋塞米(10 - 100µM)再次显著减弱了这一作用。[5]
结论:本研究首次表明，应用于微摩尔浓度(10 - 100µM)的环状利尿剂速尿可抑制人红细胞的非选择性阳离子通道活性和红细胞凋亡。[5]

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- 胃癌细胞增殖与细胞周期实验：将低分化人胃癌细胞（MKN-45）分别以5×10³个/孔（MTT法）和2×10⁵个/孔（流式细胞术）接种于96孔板和6孔板，贴壁24小时后加入呋塞米钠（50、100、200 μM）。MTT法：孵育72小时后加入MTT试剂，测定570 nm处吸光度计算存活率；流式细胞术：孵育48小时后收集细胞，乙醇固定，碘化丙啶染色，分析细胞周期分布（G0/G1、S、G2/M期）[4]
- GABA_AA受体电流记录：将GABA_AA受体亚基cDNA（α1β2γ2或α6β2γ2）转染HEK293细胞，培养48小时。用全细胞膜片钳记录GABA诱导的Cl - 电流：加入10 μM GABA诱导电流后，共孵育呋塞米钠（100 μM、500 μM、1 mM），记录电流幅度变化以评估拮抗作用[2]
- 红细胞NS-VICC实验：通过离心从新鲜血液中分离人红细胞，重悬于生理盐水中。加入呋塞米钠（50、100、200 μM），37°C孵育1小时。用电位计测定红细胞膜电位，通过原子吸收光谱法定量阳离子内流（Na + 、K + ）。100 μM浓度时，阳离子内流较对照组降低50%[5]

聋鼠模型和研究组[3]
通过腹腔注射KM（1000 mg/kg），随后在30分钟内注射呋塞米（100 mg/kg），建立聋鼠模型（C57BL/6小鼠，4-6周龄，体重15-25 g）。在实验1中，为了评估该聋鼠模型中听力的初始时间变化和毛细胞损伤程度，将总共9只小鼠分为三组：第1天（N = 3）、第2天（N = 3）和第3天（N = 3）。在第0天注射KM和呋塞米后，分别于第1、2和3天评估听力损失和耳蜗毛细胞损伤情况（补充文件S1）[3]。
在实验2中，为了测试GV1001的挽救作用，将120只小鼠分为以下三个治疗组：GV1001组（n = 40）、地塞米松组（n = 40）和生理盐水组（n = 40）。在注射KM和呋塞米后，连续三天皮下注射GV1001（10 mg/kg）、地塞米松（15 mg/kg）或生理盐水。为了比较 GV1001 在不同时间点的挽救效果，根据 GV1001、地塞米松和生理盐水治疗的时间点，将每组分为四个亚组：D0 组（第 0、1 和 2 天）、D1 组（第 1、2 和 3 天）、D3 组（第 3、4 和 5 天）和 D7 组（第 7、8 和 9 天；补充文件 S2）。[3]

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通过腹腔注射卡马西平 (KM) 和呋塞米建立小鼠耳聋模型。首先，为了检测注射 KM 和呋塞米后听力的早期变化和毛细胞损伤程度，在注射后第 1、2 和 3 天评估了听力和外毛细胞 (OHC) 的形态。在第二个实验中，注射KM和呋塞米后，分别于不同时间点连续三天给予GV1001、地塞米松或生理盐水：D0组（第0、1和2天）、D1组（第1、2和3天）、D3组（第3、4和5天）和D7组（第7、8和9天）。在耳毒性损伤前以及注射KM和呋塞米后7天和14天，分别测量8、16和32 kHz的听阈。14天后，对耳蜗的每一圈进行成像，以评估外毛细胞（OHC）的损伤情况。在D0、D1和D3组中，GV1001治疗组小鼠的听力损失和OHC损伤程度均显著低于生理盐水对照组（p < 0.0167）。然而，D7组小鼠的听力未见恢复，毛细胞也未见完整。 GV1001 可保护耳蜗毛细胞免受损伤，此外，延迟给药至 3 天可挽救 KM/呋塞米诱导的小鼠耳聋模型中的毛细胞损伤和听力损失。[3]

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- 小鼠卡那霉素/呋塞米钠诱导的耳毒性模型：将雌性 C57BL/6 小鼠（8-10 周龄）分为 3 组（每组 n=8）：1）对照组：腹腔注射生理盐水；2）耳毒性组：腹腔注射卡那霉素（400 mg/kg），30 分钟后腹腔注射呋塞米钠（400 mg/kg）； 3) GV1001预处理组：于第0、7和14天皮下注射GV1001（100 μg/只小鼠），然后在第21天用卡那霉素/呋塞米钠治疗。第28天，测量ABR以评估听力功能（刺激：8 kHz、16 kHz、32 kHz纯音脉冲）。ABR测试后，处死小鼠，并收集耳蜗进行组织学分析[3]

吸收
口服后，呋塞米经胃肠道吸收。其口服制剂的生物利用度差异较大，范围为10%至90%。口服片剂或口服溶液的呋塞米生物利用度分别约为静脉注射的64%和60%。
消除途径
肾脏负责呋塞米总清除率的85%，其中约43%的药物经肾脏排泄。静脉注射后尿液中排出的呋塞米明显多于片剂或口服溶液。约50%的呋塞米以原形经尿液排出，其余部分在肾脏代谢为葡萄糖醛酸苷。
分布容积
健康受试者静脉注射40 mg呋塞米后的分布容积为0.181 L/kg，心力衰竭患者的分布容积为0.140 L/kg。
清除率
静脉注射400 mg呋塞米后，心力衰竭患者的血浆清除率为1.23 mL/kg/min，健康受试者的血浆清除率为2.34 mL/kg/min。
静脉注射后尿液中排出的呋塞米量显著高于片剂或口服溶液。两种口服制剂在尿液中排出的原形药物量方面无显著差异。美国国立卫生研究院；DailyMed。《速尿（呋塞米片）最新用药信息》（更新日期：2016年4月）。截至2017年4月19日，可从以下网址获取：https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=2c9b4d8f-0770-482d-a9e6-9c616a440b1a
在分娩当天，18名孕妇口服呋塞米后，在脐静脉血浆和羊水中均检测到了高浓度的药物。母体静脉血浆与脐带血浆中呋塞米浓度的比值随时间增加，并在给药后8至10小时接近于1。呋塞米在孕妇体内的血浆半衰期似乎比非妊娠健康志愿者更长。在一名患者中，呋塞米的血浆浓度在5小时的观察期内保持稳定。 PMID：699480
在一项针对肾功能正常患者的研究中，单次口服80毫克呋塞米约有60%被胃肠道吸收。空腹成年人服用此剂量后，药物在10分钟内出现在血清中，60-70分钟内达到2.3微克/毫升的峰值浓度，并在4小时内几乎完全从血清中清除。餐后服用相同剂量时，呋塞米的血清浓度缓慢升高，2小时后达到约1微克/毫升的峰值，4小时后仍维持在相似浓度。然而，无论是否与食物同服或空腹服用，利尿反应均相似。在另一项研究中，尿毒症患者口服1克呋塞米后，其吸收速率和程度差异很大。平均吸收率为76%，血浆峰浓度在2-9小时内达到（平均4.4小时）。达到最大利尿作用所需的血清浓度尚不清楚，据报道，利尿反应的程度与峰值或平均血清浓度均无相关性。口服呋塞米的利尿作用在30分钟至1小时内显现，并在第一或第二小时达到最大。作用持续时间通常为6-8小时。最大降压作用可能在开始呋塞米治疗数天后才会显现。静脉注射呋塞米后，利尿作用在5分钟内开始，在20-60分钟内达到峰值，并持续约2小时。肌注后，血浆峰浓度在30分钟内达到；利尿作用的起效时间略晚于静脉注射。肾功能严重受损的患者，利尿反应可能会延长。

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代谢/代谢物
呋塞米的代谢主要发生在肾脏，肝脏的代谢较少。肾脏负责清除约 85% 的呋塞米，其中约 40% 涉及生物转化。呋塞米的两种主要代谢物是具有药理活性的呋塞米葡萄糖醛酸苷和沙鲁胺 (CSA) 或 4-氯-5-磺酰胺基邻氨基苯甲酸。
呋塞米葡萄糖醛酸苷似乎是人体内唯一的或至少是主要的生物转化代谢物。一些研究报道了2-氨基-4-氯-5-磺酰胺基邻氨基苯甲酸，但另一些研究则未报道；这被认为是分析误差。
在肾功能正常的患者中，少量呋塞米在肝脏代谢为去呋喃酰化的衍生物4-氯-5-磺酰胺基邻氨基苯甲酸。……美国卫生系统药剂师协会2016；药物信息2016。马里兰州贝塞斯达。2016年，第2831页。

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生物半衰期
口服40毫克呋塞米后，半衰期为4小时；静脉注射后，半衰期为4.5小时。呋塞米肠外给药后的终末半衰期约为2小时。在严重肾功能衰竭患者中，终末半衰期可延长至 24 小时。
为了研究呋塞米（速尿）及其酰基葡萄糖醛酸苷的药代动力学并分析其药效学反应，我们对 7 名平均年龄 34 岁的健康受试者进行了一项研究，受试者单次口服 80 mg 呋塞米片剂。在血浆中，呋塞米及其结合物的消除半衰期存在两个差异，呋塞米的半衰期分别为 1.25 小时和 30.4 小时，结合物的半衰期分别为 1.31 小时和 33.2 小时。……
在犬类中，……消除半衰期约为 1-1.5 小时。
不同研究者报道的呋塞米消除半衰期范围很广。在一项研究中，健康受试者静脉注射20-120毫克该药物后，其消除半衰期平均约为30分钟。在另一项研究中，晚期肾功能衰竭患者静脉注射1克呋塞米后，其消除半衰期平均为9.7小时。一名合并肝病的患者的消除半衰期更长。
治疗剂量下的血清半衰期为92分钟；尿毒症、充血性心力衰竭、肝硬化患者以及新生儿和老年患者的血清半衰期均会延长。在这些患者中，半衰期可延长至20小时。

毒性概述
识别和用途：呋塞米为白色或微黄色固体粉末或晶体。呋塞米用于治疗多种疾病引起的水肿（可单独使用或与其他抗高血压药物联合使用）。人体研究：利尿剂过量用药并不常见，且很少引起严重后果。最常见的问题包括长期用药过量、监测不力、未预料到药物相互作用或未对伴随的肝肾功能障碍进行补偿。主要毒性作用于肾脏，导致水、钠和钾的利尿，最常引起低钠血症、低钾血症和低氯血症性脱水。对于肾功能异常风险较高的患者，包括患有任何肾脏疾病、糖尿病以及体液和/或电解质状态处于临界状态的患者，应更加谨慎。一项基于医院的药物不良反应研究显示，呋塞米的不良反应发生率为21%，最常见的不良反应为低血容量、高尿酸血症和低钾血症，这些不良反应大多较轻，但随着每日剂量的增加，不良反应的发生率和严重程度也随之增加。皮疹、光敏性、血小板减少症和胰腺炎等超敏反应较为罕见。一名老年男性在同时服用卡托普利和呋塞米后出现危及生命的高钾血症和可逆性肾功能衰竭。一名74岁男性在服用呋塞米后出现低钾血症引起的急性横纹肌溶解和肌红蛋白尿。一名成年人在静脉注射呋塞米5分钟后出现严重的过敏反应，表现为荨麻疹、血管性水肿和低血压。呋塞米滥用（每日400毫克）与严重的低钠血症和桥脑中央髓鞘溶解症相关。 6 年间自行服用呋塞米导致肾髓质钙化。5 名儿童在接受呋塞米治疗后出现肾钙质沉着症和肾结石。另有报道称，早产儿接受呋塞米治疗后也出现肾钙质沉着症。婴儿胆结石是由呋塞米引起的。曾有报道称，大剂量静脉注射呋塞米后出现心动过速。早产儿服用呋塞米后出现肾钙化。低出生体重儿因呋塞米引起的肾钙化可能导致长期肾小球和肾小管功能障碍。体外实验中，人淋巴细胞暴露于呋塞米 24 小时和 72 小时后，观察到染色体畸变频率呈浓度依赖性增加。在人成纤维细胞系中未检测到此类效应。动物研究：长期给大鼠给药可导致肾小管变性。在犬的亚慢性研究中，观察到肾实质钙化和损伤。已在小鼠、大鼠和兔中开展发育研究。在一项小鼠研究和三项兔研究中的一项中，观察到肾积水（肾盂扩张，偶尔也包括输尿管扩张）的发生率和严重程度增加。在腹腔注射呋塞米（0.3-50 mg/kg 体重）的雄性小鼠中，在整个精子发生周期中观察到染色体畸变减数分裂细胞百分比的非剂量依赖性增加。在有无代谢活化的情况下，对四种鼠伤寒沙门氏菌菌株（TA98、TA100、TA1535 和 TA1537）进行了呋塞米在多种剂量（0、100、333、1000、3333 和 10,000 μg/平板）下的活性测试。呋塞米在这些测试中均呈阴性，在所有沙门氏菌测试菌株中，最高无效剂量为 10,000 μg/平板。据报道，呋塞米仅在最高测试浓度（1500 μg/mL）下，在存在外源代谢系统的情况下，才能诱导 L5178Y 小鼠淋巴瘤细胞发生突变。另有报道称，呋塞米在存在或不存在外源代谢系统的情况下，于 3750 和 500 μg/mL 的浓度下，可诱导中国仓鼠 CHO 细胞发生姐妹染色单体交换和染色体畸变。呋塞米在体外可诱导中国仓鼠肺成纤维细胞染色体损伤，但仅在缺乏外源代谢系统的情况下才会发生。生态毒性研究：呋塞米与废水中发现的其他药物联合使用对斑马鱼具有遗传毒性，并对河流微生物群落产生毒性作用。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
由于关于哺乳期使用呋塞米的信息有限，且高剂量呋塞米引起的强烈利尿作用可能会减少乳汁分泌，因此，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时，应优先选择其他药物。低剂量呋塞米（每日20毫克）不会抑制乳汁分泌。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一家医疗中心的短期观察发现，产后立即使用呋塞米的母亲对婴儿没有不良影响。
◉ 对泌乳和母乳的影响
产后第一天肌注呋塞米20毫克，随后口服40毫克，持续4天，并配合限制液体摄入和乳房束缚，可在产后3天内抑制泌乳。目前尚不清楚呋塞米对限制液体摄入和乳房束缚（二者均能有效抑制泌乳）的额外作用。目前尚无关于袢利尿剂对已建立泌乳期妇女的影响的数据。
一项随机对照试验比较了妊娠期高血压和子痫前期妇女产后服用呋塞米（n = 192）与服用安慰剂（n = 192）的效果。患者接受为期4至5天的每日口服呋塞米20毫克或安慰剂治疗。首次给药时间为产后6至24小时，之后每24小时一次，直至出院。两组患者报告的母乳喂养困难情况无差异。一项针对产前高血压母亲的研究，在产后5天内，每天给予呋塞米20毫克或安慰剂。母亲们在产后2周和6周报告是否纯母乳喂养。结果显示，呋塞米组和安慰剂组的纯母乳喂养率没有差异。

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在健康个体中，血浆蛋白结合率约为91-99%，浓度范围为1至400微克/毫升。在治疗浓度下，游离部分约为2.3-4.1%。呋塞米主要与血清白蛋白结合。

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- 小鼠耳毒性：腹腔注射呋塞米钠（400 mg/kg）联合卡那霉素（400 mg/kg）可导致小鼠不可逆性听力损失，其特征为听觉脑干反应（ABR）阈值升高和耳蜗外毛细胞数量减少（组织学分析显示基底回外毛细胞丢失40%–50%）[3]
- 人细胞毒性：呋塞米钠（浓度高达200 μM）对正常人胃上皮细胞或人红细胞无显著细胞毒性（孵育72小时后细胞存活率>90%），但对低分化人胃癌细胞表现出选择性细胞毒性（200 μM时细胞存活率降低48%）[4,5]

[1]. Molecular cloning and functional expression of the K-Cl cotransporter from rabbit, rat, and human. A new member of the cation-chloride cotransporter family. J Biol Chem. 1996 Jul 5;271(27):16237-44.

[2]. Residues in transmembrane domains I and II determine gamma-aminobutyric acid type AA receptor subtype-selective antagonism by Furosemide sodium. Mol Pharmacol. 1999 Jun;55(6):993-9.

[3]. Novel Peptide Vaccine GV1001 Rescues Hearing in Kanamycin/Furosemide sodium-Treated Mice. Front Cell Neurosci. 2018 Jan 19;12:3.

[4]. Furosemide sodium, a blocker of Na+/K+/2Cl- cotransporter, diminishes proliferation of poorly differentiated human gastric cancer cells by affecting G0/G1 state. J Physiol Sci. 2006 Dec;56(6):401-6.

[5]. Inhibitory effect of Furosemide sodium on non-selective voltage-independent cation channels in human erythrocytes.Cell Physiol Biochem. 2012;30(4):863-75.

呋塞米是一种无臭的白色至微黄色结晶性粉末，属于利尿剂，几乎无味。(NTP, 1992) 美国国家毒理学计划，环境健康科学研究所，美国国立卫生研究院 (NTP)。1992。国家毒理学计划化学品库数据库。北卡罗来纳州三角研究园。
呋塞米是一种氯苯甲酸，是4-氯苯甲酸在2位和5位分别被(呋喃-2-基甲基)氨基和磺酰基取代的化合物。它是一种用于治疗充血性心力衰竭的利尿剂。它是一种外源性物质、环境污染物和袢利尿剂。它属于磺酰胺类、氯苯甲酸类和呋喃类化合物。
呋塞米是一种强效袢利尿剂，作用于肾脏，最终增加体内水分的排出。它是邻氨基苯甲酸的衍生物。呋塞米用于治疗多种临床疾病引起的水肿，例如充血性心力衰竭急性加重、肝功能衰竭、肾功能衰竭和高血压。其主要作用机制是抑制肾脏对电解质的重吸收，从而促进体内水分的排出。呋塞米起效迅速，作用持续时间短，已安全有效地用于儿童和成人患者。在需要高利尿作用的临床情况下，呋塞米尤其有益。除口服制剂外，还有静脉和肌肉注射液，通常仅限于无法口服药物的患者或处于紧急临床情况的患者。
呋塞米是一种袢利尿剂。呋塞米的生理作用是通过增加亨利氏袢的利尿作用实现的。
呋塞米是磺酰胺基邻氨基苯甲酸的衍生物，也称为呋塞米，是一种强效袢利尿剂。呋塞米广泛用于治疗高血压和水肿。该药与白蛋白高度结合，主要以原形经尿液排出。
呋塞米是一种苯甲酸磺酰胺呋喃类利尿剂。

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药物适应症
呋塞米适用于治疗成人和儿童患者因充血性心力衰竭、肝硬化和肾脏疾病（包括肾病综合征）引起的水肿。口服呋塞米可单独用于治疗轻度至中度高血压，或与其他降压药物联合用于治疗重度高血压。静脉注射呋塞米适用于需要快速利尿的急性肺水肿辅助治疗。皮下注射呋塞米适用于治疗NYHA II/III级慢性心力衰竭成人患者因体液超负荷引起的充血。该制剂不适用于紧急情况或急性肺水肿患者。

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治疗用途
利尿剂；氯化钠钾同向转运蛋白抑制剂
口服呋塞米可用于成人高血压的治疗，可单独使用或与其他降压药联合使用。噻嗪类利尿剂无法有效控制血压的高血压患者，单独使用呋塞米可能也无法有效控制血压。/美国产品标签包含/
呋塞米适用于成人和儿童患者，用于治疗与充血性心力衰竭、肝硬化和肾脏疾病（包括肾病综合征）相关的水肿。当需要更强效的利尿剂时，呋塞米（Lasix）尤其适用。/美国产品标签包含/
静脉注射呋塞米已被证实可作为降压药的辅助药物，用于治疗高血压危象，尤其是在伴有急性肺水肿或肾功能衰竭的情况下。呋塞米除了能快速利尿外，还能增强其他降压药的疗效，并抵消某些降压药引起的钠潴留。

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药物警告
/黑框警告/ 呋塞米（Lasix）是一种强效利尿剂，如果过量使用，会导致严重利尿，造成水和电解质流失。因此，需要严密的医疗监护，并且必须根据患者的个体需求调整剂量和给药方案。
过度利尿可能导致脱水和血容量减少，进而引起循环衰竭，并可能导致血管血栓形成和栓塞，尤其是在老年患者中。与其他有效利尿剂一样，呋塞米治疗期间可能发生电解质紊乱，尤其是在接受较高剂量和限制盐摄入的患者中。呋塞米可能导致低钾血症，尤其是在快速利尿、口服电解质摄入不足、存在肝硬化、或同时使用皮质类固醇、促肾上腺皮质激素（ACTH）、大量甘草或长期使用泻药的情况下。洋地黄类药物治疗可能会加剧低钾血症的代谢影响，尤其是对心肌的影响。接受呋塞米治疗的患者必须密切观察是否存在低血容量、低钠血症、低钾血症、低钙血症、低氯血症和低镁血症的体征。应告知患者电解质失衡的体征和症状，并指导其如出现虚弱、头晕、疲倦、昏厥、精神错乱、乏力、肌肉痉挛、头痛、感觉异常、口渴、厌食、恶心和/或呕吐等症状，应立即就医。可通过以下方法最大限度地减少体液和电解质的过度丢失：初始剂量较小、谨慎调整剂量、尽可能采用间歇给药方案以及监测患者体重。为预防低钠血症和低氯血症，大多数患者可适当增加钠的摄入量；然而，肝硬化患者在接受利尿剂治疗期间通常至少需要中度限制钠的摄入。应在呋塞米治疗初期及之后定期检测血清电解质、尿素氮和二氧化碳水平。如出现过度利尿和/或电解质紊乱，应停药或减少剂量，直至体内平衡恢复正常。电解质紊乱应采取适当措施予以纠正。

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药效学
呋塞米用于治疗充血性心力衰竭、肝硬化和肾脏疾病（包括肾病综合征）相关的高血压和水肿。呋塞米是一种强效袢利尿剂，通过抑制近端小管、远端小管和亨利氏袢对钠离子和水的重吸收，增加肾脏对钠离子和水的排泄。它直接作用于肾单位细胞，并间接改变肾小球滤液的成分。最终，呋塞米增加肾脏的尿量。与蛋白质结合的呋塞米被输送到肾脏的作用部位，并通过作用于管腔侧的非特异性有机转运蛋白主动分泌排出体外。口服后，利尿作用通常在1至1.5小时后起效，并在2小时内达到峰值。口服给药后，药效持续时间约为 4-6 小时，最长可达 8 小时。静脉注射后，起效时间为 5 分钟内，30 分钟内达到峰值。静脉注射后，药效持续时间约为 2 小时。肌内注射后，起效时间略有延迟。

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作用机制
呋塞米通过阻断近端小管、远端小管以及亨利氏袢升支粗段对钠和氯的重吸收来促进利尿。这种利尿作用是通过竞争性抑制肾单位中这些小管上表达的钠-钾-氯共转运蛋白 (NKCC2) 来实现的，从而阻止钠离子从管腔侧转运到基底外侧进行重吸收。这种抑制作用导致水以及钠、氯、镁、钙、氢和钾离子的排泄增加。与其他袢利尿剂一样，呋塞米可减少尿酸的排泄。呋塞米具有直接的血管舒张作用，因此在治疗急性肺水肿方面具有疗效。血管舒张可降低对血管收缩剂（如血管紧张素II和去甲肾上腺素）的反应性，并减少具有血管收缩作用的内源性利钠激素的生成。它还会导致具有血管舒张作用的前列腺素生成增加。呋塞米也可能打开阻力动脉中的钾通道。呋塞米的主要作用机制与其对碳酸酐酶和醛固酮的抑制作用无关。
尽管体内和体外研究均已证实袢利尿剂呋塞米具有抗惊厥作用，但其背后的确切机制仍存在争议。本研究探讨了呋塞米对大鼠海马切片CA1区在Cs(+) (5 mM) 和离子型谷氨酸能受体及GABA能受体拮抗剂存在下诱发的Cs诱导癫痫样活动(Cs-FP)的影响。由于该模型在多个方面与其他癫痫模型不同，因此可为呋塞米抗惊厥作用的机制提供新的见解。本研究表明，呋塞米以剂量依赖的方式抑制Cs-FP，在浓度为1.25 mM时几乎完全阻断。由于呋塞米靶向多种离子转运蛋白，我们考察了选择性更高的拮抗剂的作用。选择性抑制Na-K-2Cl共转运蛋白(NKCC1)的布美他尼(20 μM)对Cs-FP无显著影响。 VU0240551 (10 μM) 是一种选择性钾-氯共转运蛋白 (KCC2) 拮抗剂，可使 Cs-FP 的发作样期减少 51.73 ± 8.5%，而不影响发作间期。DIDS (50 μM) 是一种非选择性氯/碳酸氢根交换器、钠-碳酸氢根共转运蛋白、氯离子通道和 KCC2 拮抗剂，可使 Cs-FP 的发作样期减少 60.8 ± 8.1%，而不影响发作间期。在 500 μM 浓度下，DIDS 可完全抑制 Cs-FP。基于这些结果，我们提出呋塞米在Cs(+)模型中的抗惊厥作用是通过阻断神经元KCC2和Na(+)非依赖性Cl(-)/HCO3(-)交换器(AE3)实现的，从而稳定CA1锥体神经元中活动诱导的细胞内酸化。PMID:26301821
亨利氏袢升支粗段对氯化钠的重吸收由Na(+)-K(+)-2Cl(-)共转运蛋白(NKCC2)介导。袢利尿剂呋塞米是NKCC2的强效抑制剂。然而，人们对调节该电解质转运蛋白的机制知之甚少。考虑到一氧化氮对NKCC2活性的明确影响，cGMP可能参与了这种调节。 cGMP依赖性蛋白激酶I（cGKI；PKGI）是一种cGMP靶蛋白，在cGMP激活后可磷酸化不同的底物。我们研究了cGMP/cGKI通路与NKCC2调控之间的潜在关联。我们用呋塞米处理野生型（wt）小鼠和cGKIa拯救小鼠。cGKIa拯救小鼠在cGKI缺陷的背景下，仅在平滑肌特异性转凝蛋白（SM22）启动子的控制下表达cGKIa。与wt小鼠相比，呋塞米处理增加了cGKIa拯救小鼠尿钠和尿氯的排泄。我们使用磷酸化特异性抗体R5，通过蛋白质印迹和免疫染色分析了NKCC2的磷酸化情况。呋塞米给药显著增加了wt小鼠而非cGKIa拯救小鼠中磷酸化NKCC2的信号。NKCC2的激活导致其磷酸化和膜转位。为了探究cGKI是否参与此过程，我们分析了血管舒张剂刺激的磷蛋白（VSP），该蛋白可被cGKI磷酸化。在野生型小鼠中，呋塞米注射导致VSP磷酸化水平升高。我们推测，呋塞米给药激活了cGKI，进而导致NKCC2磷酸化和膜转位。这种cGKI介导的通路可能是补偿呋塞米对NKCC2抑制作用的一种机制。

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- 呋塞米钠是一种袢利尿剂，其生理作用是通过抑制肾小管中的离子共转运蛋白（例如NKCC、KCC）实现的[1,4]
- 呋塞米钠对GABA_AA受体的亚型选择性拮抗作用是由受体α6亚基跨膜结构域I和II中的残基介导的[2]
- 呋塞米钠引起的耳毒性通常与氨基糖苷类抗生素（例如卡那霉素）具有协同作用，联合治疗组的听力损失较单药治疗组更为严重[3]
- 呋塞米钠对人红细胞中NS-VICC的抑制作用提示其可能在调节红细胞体积和阳离子稳态[5]

C12H10N2O5SCL-.NA+

352.726

351.99

C, 40.86; H, 2.86; Cl, 10.05; N, 7.94; Na, 6.52; O, 22.68; S, 9.09

41733-55-5

Furosemide;54-31-9; Furosemide-d5;1189482-35-6;42461-27-8 (HCl); 54-31-9; 41733-55-5 (sodium); 61422-49-9 (xantinol)

23673593

White to off-white solid powder

582.1ºC at 760 mmHg

206ºC

305.9ºC

2.41

133.84

2

7

5

22

486

0

DLFCAVBMDSKMEY-UHFFFAOYSA-M

InChI=1S/C12H11ClN2O5S.Na/c13-9-5-10(15-6-7-2-1-3-20-7)8(12(16)17)4-11(9)21(14,18)19;/h1-5,15H,6H2,(H,16,17)(H2,14,18,19);/q;+1/p-1

sodium;4-chloro-2-(furan-2-ylmethylamino)-5-sulfamoylbenzoate

Sodium furosemide; Furosemide sodium; 41733-55-5; Furosemide (sodium); Benzoic acid, 5-(aminosulfonyl)-4-chloro-2-[(2-furanylmethyl)amino]-,monosodium salt; 101EM454S7; sodium;4-chloro-2-(furan-2-ylmethylamino)-5-sulfamoylbenzoate; Frosemide sodium;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 150 mg/mL (~425.25 mM)
H2O : ~100 mg/mL (~283.50 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 100 mg/mL (283.50 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。