| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Galanthamine acts through a dual mechanism. Primarily, it is a potent and selective inhibitor of acetylcholinesterase (AChE), with an IC50 of 0.35 µM, and shows 50-fold selectivity over butyrylcholinesterase (BChE). Secondly, it acts as a positive allosteric modulator (PAM) of neuronal nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs), particularly the α4β2 and α7 subtypes. This allosteric modulation increases the receptor's response to acetylcholine.
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| 体外研究 (In Vitro) |
加兰他敏可抑制乙酰胆碱酯酶 (AChE) 和丁酰胆碱酯酶 (BChE)，其 IC50 值分别为 0.5 μM 和 8.5 μM [1]。在永久转染的 HEK 293 细胞中，加兰他敏作为人 α4β2 AChR 表达的正向变构调节剂 (PAM) 发挥作用。在极低浓度 (EC50=0.25 nM) 下，加兰他敏可将 (α4β2)2α5 AChR 对 1 μM ACh 的反应增强高达 220%。使用 FLEXstation 检测，仅发现 α4β2 或 (α4β2)2β3 AChR 的增加较小 (20%)。当浓度高于 1 μM 时，加兰他敏可抑制所有三种 AChR 亚型 [2]。体外实验表明，加兰他敏可抑制 AChE 和 BChE，其 IC50 值分别为 0.5 μM 和 8.5 μM。它作为人α4β2 nAChR在HEK 293细胞中表达的正向变构调节剂，在极低浓度下（EC50 = 0.25 nM）即可将乙酰胆碱的反应增强高达220%。浓度高于1 µM时，它会抑制该受体。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在海马体中，而非前额叶皮层中，急性给予加兰他敏（0.3–3 mg/kg，腹腔注射）可剂量和时间依赖性地升高IGF2 mRNA水平。在海马体中，加兰他敏（3 mg/kg，腹腔注射）可暂时升高成纤维细胞生长因子2的mRNA水平，并降低脑源性神经营养因子的mRNA水平，但对其他神经营养因子/生长因子的mRNA浓度无影响。非选择性尼古丁乙酰胆碱受体（nAChR）拮抗剂美卡拉明和选择性α7 nAChR拮抗剂甲基乌头碱均可抑制加兰他敏诱导的海马体IGF2 mRNA水平升高，而选择性M1毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂替连西平则不能。此外，选择性α7 nAChR激动剂PHA-543613可提高IGF2 mRNA水平，而乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐则无此作用。另外，甲基乌头碱可抑制加兰他敏引起的海马IGF2蛋白升高[2]。体内研究表明，急性腹腔注射加兰他敏（0.3-3 mg/kg）可剂量和时间依赖性地提高大鼠海马IGF2 mRNA水平。该作用是通过尼古丁乙酰胆碱受体介导的，因为nAChR拮抗剂美卡拉明和甲基乌头碱可阻断该作用，而毒蕈碱受体拮抗剂替连西平则无此作用。
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| 酶活实验 |
乙酰胆碱酯酶（AChE）的酶抑制试验是一种标准的生化方法。在该无细胞试验中，将AChE酶与其底物乙酰硫代胆碱在不同浓度的加兰他敏存在下孵育。酶水解底物生成硫代胆碱，硫代胆碱与显色剂（DTNB）反应生成黄色。通过测量显色反应的强度降低来确定IC50值。
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| 细胞实验 |
在细胞实验中，研究人员利用永久转染人α4β2 nAChR的HEK 293细胞，研究了加兰他敏对nAChR的正向变构调节作用。将细胞加载钙敏感染料，并在存在该化合物的情况下，测量细胞内钙离子浓度对亚最大浓度乙酰胆碱的反应变化。
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| 动物实验 |
在动物模型中，将加兰他敏以0.3至3 mg/kg的剂量腹腔注射（ip）给啮齿动物。为了研究其对基因表达的影响，在不同的时间点处死动物，并收集海马和前额叶皮层等组织，用于提取RNA并通过定量PCR进行分析。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
加兰他敏在 8–32 mg/天的剂量范围内呈剂量线性药代动力学特征。加兰他敏的口服生物利用度为 90–100%。口服给药后达峰时间 (Tmax) 约为 1 小时。给药 10 小时后，24 mg/天剂量组的平均血浆加兰他敏浓度为 82–97 µg/L，32 mg/天剂量组为 114–126 µg/L。在健康个体中，肾清除率约占总血浆清除率的 20–25%；肾功能不全患者的加兰他敏清除率降低。口服或静脉给药后 24 小时内，约 20% 的剂量以原形经尿液排出。在一项放射性标记药物的研究中，约95%的放射性物质从尿液中回收，5%从粪便中回收。在尿液中回收的剂量中，约32%为未代谢的母体化合物，12%为葡萄糖醛酸苷形式。平均分布容积为175升。约52.7%的加兰他敏分布于血细胞中，血浆浓度与剂量比为1.2。加兰他敏可穿过血脑屏障。肾清除率为65毫升/分钟，总血浆清除率约为300毫升/分钟。蛋白结合率低（18%）。平均分布容积为175升。在健康男性受试者中，单次口服8毫克加兰他敏约1小时后，乙酰胆碱酯酶活性的最大抑制率约为40%。加兰他敏吸收迅速且完全。加兰他敏的绝对口服生物利用度约为 90%。加兰他敏的药代动力学呈线性，剂量范围为 8 至 32 mg/天。有关加兰他敏的吸收、分布和排泄的更完整数据（共 6 项），请访问 HSDB 记录页面。代谢/代谢物：体外研究表明，约 75% 的药物通过 CYP2D6 和 CYP3A4 代谢。CYP2D6 促进药物的 O-去甲基化生成 O-去甲基加兰他敏；CYP3A4 介导的途径生成加兰他敏-N-氧化物。重要的代谢途径还包括 N-去甲基化、差向异构化和硫酸盐结合。其他代谢物包括去甲加兰他敏、O-去甲基加兰他敏、O-去甲基去甲加兰他敏、表加兰他敏和加兰他敏酮；这些代谢物不具有临床药理活性。加兰他敏也可发生葡萄糖醛酸化：在一项针对CYP2D6代谢不良和代谢活跃受试者的口服放射性标记药物研究中，给药8小时后，约14-24%的总放射性被鉴定为加兰他敏葡萄糖醛酸苷。CYP2D6的O-去甲基化在CYP2D6代谢活跃的患者中尤为显著，但在一项放射性标记药物研究中，无论CYP2D6代谢不良还是活跃，受试者血浆中均以原形加兰他敏（39-77%）及其葡萄糖醛酸苷代谢物（14-24%）为主。总血浆清除率，或非肾清除率，占药物消除的20-25%。在口服3(H)-加兰他敏研究中，未代谢的加兰他敏及其葡萄糖醛酸苷占CYP2D6代谢不良和代谢活跃个体血浆放射性的大部分。给药后8小时内，血浆中39-77%的加兰他敏总放射性和14-24%的加兰他敏葡萄糖醛酸苷未被代谢。7天后，93-99%的放射性被回收，其中约95%经尿液排出，约5%经粪便排出。尿液中原形加兰他敏的平均总回收量为给药剂量的32%，加兰他敏葡萄糖醛酸苷的平均总回收量为给药剂量的12%。加兰他敏经肝细胞色素P450酶代谢，经葡萄糖醛酸化后以原形经尿液排出。体外研究表明，细胞色素P450 2D6和CYP3A4是参与加兰他敏代谢的主要同工酶，抑制这两种途径均可适度提高加兰他敏的口服生物利用度。 CYP2D6介导的O-去甲基化在CYP2D6快速代谢者中比在慢代谢者中更为显著。然而，在代谢能力强弱不同的个体血浆中，未代谢的加兰他敏及其葡萄糖醛酸苷占样本放射性的大部分。加兰他敏由肝细胞色素P450酶代谢。已知的加兰他敏代谢产物包括加兰他敏N-氧化物、O-去甲基加兰他敏、N-去甲基加兰他敏和[(1S,12S,14R)-14-羟基-4-甲基-11-氧杂-4-氮杂四环[8.6.1.01,12.06,17]十七碳-6(17),7,9,15-四烯-9-基]硫酸氢盐。生物半衰期：加兰他敏的终末半衰期约为7小时。消除半衰期：7 小时 加兰他敏吸收良好，在 8-32 mg/天的治疗范围内呈剂量线性药代动力学特征。其口服生物利用度高，为 90-100%。口服给药后达峰时间 (Tmax) 约为 1 小时。在健康个体中，肾清除率约占总血浆清除率的 20-25%。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在多项大型安慰剂对照临床试验中，与安慰剂组相比，接受加兰他敏治疗的患者未报告血清酶升高或肝毒性。虽然申办方收到过与加兰他敏相关的肝酶升高和肝炎病例报告，但尚未发表具有临床意义的肝毒性病例。除他克林外，用于治疗阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制剂很少与具有临床意义的急性肝损伤相关。概率评分：E（不太可能引起具有临床意义的肝损伤）。蛋白结合率：在治疗相关浓度下，加兰他敏的血浆蛋白结合率为18%。药物相互作用 / 加兰他敏与西咪替丁或帕罗西汀合用/ 可能增加加兰他敏的生物利用度。 / 加兰他敏与抗胆碱能药物合用 / 可能降低这些药物的疗效。麻醉期间，加兰他敏可能增强琥珀酰胆碱及类似神经肌肉阻滞剂的神经肌肉阻滞作用。加兰他敏与非甾体抗炎药 (NSAIDs) 合用可能增加胃酸分泌，并可能引起胃肠道刺激；应监测患者是否存在隐匿性胃肠道出血。有关加兰他敏类药物相互作用（共 6 种）的更完整数据，请访问 HSDB 记录页面。 加兰他敏的常见副作用包括恶心、呕吐、腹泻和食欲不振等胃肠道症状。这些症状通常与剂量相关，可通过缓慢滴定剂量来缓解。作为一种胆碱酯酶抑制剂，它还可能引起心动过缓和晕厥。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
治疗用途
胆碱酯酶抑制剂 加拉纳明适用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病相关痴呆。/美国产品标签包含/ 药物警告在两项为期两年的随机、安慰剂对照试验中，受试者为轻度认知障碍（MCI）患者，拉扎达明组（n=1026）有13例死亡，安慰剂组（n=1022）有1例死亡。死因多种多样，符合老年人的预期；拉扎达明组中约一半的死亡似乎是由各种血管原因（心肌梗死、中风和猝死）引起的。尽管这两项研究中拉扎达明组和安慰剂组的死亡率差异显著，但其结果与其他拉扎达明研究的结果存在显著差异。具体而言，在两项轻度认知障碍（MCI）研究中，安慰剂组的死亡率均显著低于瑞扎达林治疗阿尔茨海默病或其他痴呆症的试验（分别为每千人年0.7例和22-61例）。虽然瑞扎达林治疗的MCI患者的死亡率也低于瑞扎达林治疗阿尔茨海默病和其他痴呆症的试验（分别为每千人年10.2例和23-31例），但相对差异要小得多。当汇总阿尔茨海默病和其他痴呆症的研究数据（n=6000）时，安慰剂组的死亡率在数值上高于瑞扎达林组。此外，在MCI研究中，安慰剂组没有参与者在6个月后死亡，这在该人群中是一个非常出乎意料的发现。轻度认知障碍患者的记忆力下降程度超出其年龄和教育水平的预期，但尚未达到阿尔茨海默病目前的诊断标准。 FDA妊娠风险分级：B级/无证据表明对人类有风险。尽管在动物研究中观察到不良反应，但对孕妇进行的充分对照研究并未显示胎儿畸形风险增加；或者，在缺乏充分的人体研究的情况下，动物研究显示无胎儿风险。胎儿受损的可能性很小，但仍然存在。/ 胆碱能活性可能导致癫痫发作风险增加（癫痫发作也可能是阿尔茨海默病的表现之一）。 接受氢溴酸加兰他敏治疗的患者中，发生率≥5%且至少是安慰剂组两倍的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、厌食和体重减轻。大多数不良反应发生在剂量递增期间。与食物同服、使用止吐药并确保充足的液体摄入可能有助于减轻这些不良反应的影响。 有关加兰他敏药物警告（共14项）的更完整数据，请访问HSDB记录页面。 药效学 加兰他敏是一种竞争性、可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其作用机制是通过提高乙酰胆碱水平。加兰他敏通过中枢和外周通路抑制肌肉和大脑中的乙酰胆碱酯酶，从而增强胆碱能张力。加兰他敏也是神经元中尼古丁乙酰胆碱受体的正向变构调节剂。由于痴呆症是一种进行性神经退行性疾病，加兰他敏对改变痴呆症的潜在病程作用甚微，其治疗效果可能只是短期的。然而，在阿尔茨海默病临床研究中，加兰他敏改善了认知功能、整体功能、日常生活活动能力和行为症状。加兰他敏在血管性痴呆和伴有脑血管疾病的阿尔茨海默病的研究中也显示出治疗效果。在一项研究中，加兰他敏逆转了东莨菪碱诱发的急性抗胆碱能综合征，该综合征的特征是嗜睡、定向障碍和谵妄。 加兰他敏是美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病的药物。其双重作用机制，即乙酰胆碱酯酶 (AChE) 抑制和烟碱型乙酰胆碱受体 (nAChR) 变构调节，使其在用于该适应症的胆碱酯酶抑制剂中独树一帜。它有多种剂型，包括速释片、缓释胶囊和口服溶液。 |
| 分子式 |
C17H21NO3
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|---|---|
| 分子量 |
287.3535
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| 精确质量 |
287.152
|
| CAS号 |
357-70-0
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| 相关CAS号 |
Galanthamine hydrobromide;1953-04-4;Galanthamine-d6;1128109-00-1;Galanthamine-O-methyl-d3;1279031-09-2
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| PubChem CID |
9651
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
439.3±45.0 °C at 760 mmHg
|
| 熔点 |
119-121ºC
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| 闪点 |
219.5±28.7 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.1 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.636
|
| LogP |
1.75
|
| tPSA |
41.93
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
1
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| 重原子数目 |
21
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| 分子复杂度/Complexity |
440
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| 定义原子立体中心数目 |
3
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| SMILES |
CN1CC[C@@]23C=C[C@@H](C[C@@H]2OC4=C(C=CC(=C34)C1)OC)O
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| InChi Key |
ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H21NO3/c1-18-8-7-17-6-5-12(19)9-14(17)21-16-13(20-2)4-3-11(10-18)15(16)17/h3-6,12,14,19H,7-10H2,1-2H3/t12-,14-,17-/m0/s1
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| 化学名 |
(1S,12S,14R)-9-methoxy-4-methyl-11-oxa-4-azatetracyclo[8.6.1.01,12.06,17]heptadeca-6(17),7,9,15-tetraen-14-ol
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 59 mg/mL (~205.32 mM)
1M HCl : 50 mg/mL (~174.00 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.4801 mL | 17.4004 mL | 34.8008 mL | |
| 5 mM | 0.6960 mL | 3.4801 mL | 6.9602 mL | |
| 10 mM | 0.3480 mL | 1.7400 mL | 3.4801 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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