| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
DNA synthesis
Prodrug of gemcitabine. Its ultimate mechanism of action is through intracellular conversion to gemcitabine, which is subsequently phosphorylated by deoxycytidine kinase (dCK) to active metabolites (dFdCTP) that inhibit DNA/RNA synthesis. [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Gemcitabine elaidate (0.2 nM-1 mM；72 h) 抑制对吉西他滨敏感和耐药的细胞的生长。对于 L1210/L5、L4A6、BCLO、Bara-C、C26-A、C26-G、A2780、AG6000、THX、LOX、MOLT4 和 MOLT4/C8 细胞，IC50 为 0.0033、16.0、0.0042、13.0、0.0015，分别为 0.03、0.0025、91、0.0040、0.028 和 0.088 μM[1]。 Gemcitabine elaidate（0.5 nM-1 μM；72 小时）会增加 A549 和 WiDR 细胞中 S 期积累和剂量依赖性细胞死亡[2]。
CP-4126 对一系列白血病和实体瘤细胞系表现出抗增殖活性，其IC50值通常与吉西他滨相当或略有差异。例如，在L1210/L5白血病细胞中，IC50为0.0033 µM（CP-4126）对比0.0019 µM（吉西他滨）；在BCLO白血病细胞中，为0.0042 µM对比0.0083 µM。[1] - 在脱氧胞苷激酶（dCK）缺陷的细胞系（如L4A6、Bara-C、AG6000）中，CP-4126 和吉西他滨均无活性或活性大幅降低，证实了 CP-4126 的活化依赖于dCK。[1] - CP-4126 的细胞毒活性在很大程度上不依赖于核苷转运体功能。在核苷转运抑制剂NBMPR（100 µM）或双嘧达莫（4 µg/ml）存在下，吉西他滨的IC50增加了高达273倍（例如在MOLT4细胞中），而 CP-4126 的IC50仅略微增加（例如在MOLT4细胞中，NBMPR存在下增加1.8倍）或没有变化。[1] - 在NCI60体外筛选中，CP-4126 在所有60个细胞系中的平均IC50为0.1 µM，总生长抑制浓度（TGI）为12.6 µM，半数致死浓度（LC50）为70.9 µM。白血病、肾癌和非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系属于最敏感的谱系。[1] - NCI60数据的COMPARE分析表明，CP-4126 的生长抑制谱与DNA抗代谢物和拓扑异构酶抑制剂的谱图相关，并且与吉西他滨本身的谱图高度相关，提示其作用模式相似。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
吉西他滨反式酯（25-120 mg/kg；腹膜内注射，每 3 天一次，共 5 剂）抑制某些实体瘤异种移植物的生长，包括纤维组织细胞瘤 (TAX II-1)、非小细胞肺癌 (EKVX)、不可分类的肉瘤 (MHMX)、恶性黑色素瘤 (THX)、前列腺癌 (CRL–1435) 和胰腺癌 (PANC-1)[1]。
吉西他滨（10–20 mg/kg；口服，每 3 天一次，持续 5 次）剂量）在结肠癌 Co6044 移植小鼠中表现出相当大的毒性和显着的抗肿瘤活性[1]。 吉西他滨（口服，每日一次，共 5 剂）表现出良好的毒性和抗肿瘤活性；然而，15 mg/kg 的剂量对人类结肠癌异种移植物 Co6044 具有剧毒[1]。 以每三天一次、共五次的腹腔注射方案在其最大耐受剂量（MTD, 40 mg/kg）下给药，CP-4126 在裸鼠的一系列人源肿瘤异种移植模型中显示出与吉西他滨（MTD 120 mg/kg i.p.）相当的抗肿瘤疗效。在黑色素瘤（THX）、肉瘤（MHMX, TAXII-1, OHS）、肺癌（EKVX, H-146）、乳腺癌（MA-11）、前列腺癌（CRL-1435）和胰腺癌（PANC-1, MiaPaCa-2）模型中观察到了积极的抗肿瘤效果（T/C < 25% 和/或 SGD > 2）。[1] - CP-4126 显示出显著的口服抗肿瘤活性，这与吉西他滨（口服生物利用度低/无且毒性高）形成鲜明对比。在人结肠癌异种移植模型Co6044中，口服 CP-4126（通过灌胃给药）显示出依赖于给药方案和剂量的抗肿瘤活性和毒性。例如，每三天一次、共五次（第1,4,7,10,13天）口服20 mg/kg，导致T/C为16%，且毒性极低。[1] - 在同一Co6044模型中，在最佳方案和剂量下，CP-4126 的口服抗肿瘤活性与其腹腔注射活性相当。[1] - 口服 CP-4126 在非小细胞肺癌异种移植模型（EKVX和MAKSAX模型）中也显示出活性。[1] |
| 酶活实验 |
脱氧胞苷脱氨酶（dCDA）抑制实验： 测定了 CP-4126 对纯化的dCDA酶活性的影响。在37°C下，以500 µM脱氧胞苷（dCyd）或吉西他滨为底物，在存在或不存在500 µM CP-4126 或吉西他滨作为竞争化合物的情况下测定酶活性。反应在15或25分钟后通过加入三氯乙酸（TCA）沉淀蛋白质而终止。上清液中和后，通过反相高效液相色谱法（HPLC）定量分析底物（dCyd或吉西他滨）及其脱氨产物（脱氧尿苷或dFdU）。CP-4126 有效抑制了dCyd和吉西他滨的脱氨。[1]
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| 细胞实验 |
细胞系：A549 和 WiDR 细胞
浓度：0.0005、0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0 μM 孵育时间：72 小时 结果：诱导 G2/M 和 S 期积累。 悬浮细胞（如白血病细胞系L1210, BCLO）的化学敏感性测试： 将细胞以根据其倍增时间调整的密度接种于24孔板中。接种后立即加入药物，终浓度范围为2x10^-10 M至10^-3 M。连续暴露72小时后，使用自动细胞计数器计数细胞。相对于对照组（接种时细胞数=0%，72小时无药细胞数=100%）绘制生长抑制曲线，并通过插值法确定IC50值。[1] - 贴壁单层细胞（如实体瘤细胞系A2780, C26-A）的化学敏感性测试： 将细胞接种于96孔板中。24小时后，加入药物的系列稀释液，终浓度范围为2x10^-10 M至2x10^-3 M。细胞暴露于药物72小时。然后，用冷三氯乙酸（TCA）固定细胞并用磺酰罗丹明B（SRB）染色。测量溶解染料的吸光度，并生成生长抑制曲线以计算IC50值。[1] - 核苷转运体抑制研究： 接种细胞并用亚毒性浓度的核苷转运抑制剂NBMPR（100 µM）或双嘧达莫（4 µg/ml）进行预处理。然后加入 CP-4126 或吉西他滨的系列稀释液。72小时后，评估细胞活力（悬浮细胞用计数法，贴壁细胞用SRB法），并确定在抑制剂存在和不存在情况下的IC50值。[1] |
| 动物实验 |
雌性BALB/c裸鼠（nu/nu）（5-8周龄；20-27克）分别携带EKVX、H-146、MHMX、TAX II-1、OHS、THX、MA-11、CRL-1435、PANC-1和MiaPaCa-2肿瘤。
25-120 mg/kg 腹腔注射，每3天一次，共5次 异种移植瘤建立：将人源肿瘤异种移植瘤的碎片（约2×2×2毫米）皮下植入雌性BALB/c裸鼠两侧。当肿瘤直径达到至少4毫米（体积约32立方毫米）时开始治疗。 [1] - 腹腔注射（ip）疗效研究：将携带不同异种移植瘤的小鼠每隔三天腹腔注射CP-4126或吉西他滨，共注射五次（q3dx5方案）。腹腔注射CP-4126的最大耐受剂量（MTD）为40 mg/kg，吉西他滨的最大耐受剂量为120 mg/kg。定期测量肿瘤体积，并按0.5 × 长 × 宽²计算。采用T/C%（治疗组/对照组肿瘤体积中位数 × 100%）和特异性生长延迟（SGD）评估抗肿瘤效果。 [1] - 口服（po）疗效和给药方案研究：将携带人结肠癌异种移植瘤Co6044或肺癌异种移植瘤的小鼠通过灌胃给予CP-4126治疗，给药方案如下：每周一次（第1天和第8天），每三天一次，共五次（第1、4、7、10、13天），或每日一次，共五天（第1-5天）。剂量范围为每次5 mg/kg至150 mg/kg，用于剂量探索。监测毒性（体重减轻、死亡）和抗肿瘤活性（T/C%）。[1] - 体内研究用药物制剂：CP-4126以即用型无菌胶体悬浮液（脂质体制剂）的形式提供。体外研究用其溶解于DMSO中，配制成20 mM的储备液。吉西他滨以其临床制剂形式使用。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
一项初步生物利用度研究在两只雄性比格犬中进行。在单次静脉注射CP-4126（4 mg/kg）后，经过一段洗脱期，再口服一次（4.3 mg/kg，胶囊剂），随后收集血浆和尿液样本。[1]
- 静脉注射后，CP-4126本身的血浆半衰期非常短（0.05-0.07 小时），而吉西他滨（由CP-4126释放）的半衰期为 1.7-3.4 小时，其代谢物 dFdU 的半衰期为 10.8-11.2 小时。 [1] - 静脉注射（11.9-14.4 µM·h）和口服（10.7-21.8 µM·h）CP-4126后，吉西他滨在血浆中的曲线下面积（AUC）相似，表明该前药具有口服生物利用度。[1] - 与静脉注射相比，口服CP-4126后，非活性代谢物dFdU的尿排泄量较低，这与该前药抑制dCDA介导的脱氨作用相一致。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在裸鼠中，腹腔注射CP-4126的最大耐受剂量（MTD）为40 mg/kg，每三天给药一次，共给药五次，定义为体重减轻小于10%。[1]
- 口服CP-4126显示出剂量和给药方案依赖性的毒性。例如，在Co6044结肠癌模型中，每日口服40 mg/kg（qd1-5）导致7只小鼠中有5只死亡，而每三天口服20 mg/kg（q3dx5）则未导致死亡，平均体重仅减轻1%。[1] - 相反，口服吉西他滨即使在较低剂量下也具有很高的毒性（例如，在Co6044模型中，40 mg/kg q3dx3导致6只小鼠全部死亡）。[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
吉西他滨酯是一种嘧啶2'-脱氧核苷。
吉西他滨酯已用于实体瘤、肺癌、非小细胞肺癌和转移性胰腺腺癌的治疗临床试验。 吉西他滨酯是吉西他滨（dFdC）的亲脂性不饱和脂肪酸酯衍生物，吉西他滨是一种抗代谢脱氧核苷类似物，具有潜在的抗肿瘤活性。前药吉西他滨在细胞内经酯酶水解后，在脱氧胞苷激酶的作用下转化为活性代谢物二氟脱氧胞苷二磷酸和三磷酸（dFdCDP和dFdCTP）。dFdCDP抑制核糖核苷酸还原酶，从而减少可用于DNA合成的脱氧核苷酸池； dFdCTP可掺入DNA，导致DNA链终止和细胞凋亡。由于其亲脂性，吉西他滨5'-反式油酸酯与吉西他滨相比，细胞摄取和蓄积增加，从而转化为活性代谢物的比例也更高。此外，这种吉西他滨制剂可能不易被脱氧胞苷脱氨酶脱氨和灭活。 CP-4126是吉西他滨的脂肪酸酯前药，具体而言，其糖基的5'位连接有反式油酸（反式-9-十八碳烯酸）。它的设计目的是克服与核苷转运体活性降低相关的耐药机制，并促进细胞摄取和滞留。[1] - 它是一种亲脂性化合物，可以独立于核苷转运体穿过细胞膜。在细胞内，CP-4126 必须经酯酶水解才能释放吉西他滨，后者随后被脱氧胞苷酸环化酶 (dCK) 激活。[1] - CP-4126 本身并非脱氧胞苷脱氨酶 (dCDA) 的底物，因此可以抑制吉西他滨的脱氨作用，从而可能导致活性母体药物的细胞内浓度升高。[1] - 该研究得出结论，CP-4126 是一种很有前景的抗癌候选药物，因为它具有不依赖转运蛋白的活性、良好的口服生物利用度，并且在临床前模型中展现出与静脉注射吉西他滨相当的疗效。[1] |
| 分子式 |
C27H43N3O5F2
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|---|---|
| 分子量 |
527.64422
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| 精确质量 |
527.317
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| 元素分析 |
C, 61.46; H, 8.21; F, 7.20; N, 7.96; O, 15.16
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| CAS号 |
210829-30-4
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| 相关CAS号 |
95058-81-4; 122111-03-9 (HCl); 116371-67-6 (Gemcitabine monophosphate free acid); 1638288-31-9 (Gemcitabine monophosphate disodium salt); 840506-29-8 [Acelarin (NUC-1031) is a ProTide transformation and enhancement of the widely-used nucleoside analogue, gemcitabine]; 892128-60-8 (LY2334737, an orally bioavailable prodrug of gemcitabine)
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| PubChem CID |
9828310
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| 外观&性状 |
White solid powder
|
| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
631.4±65.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
335.7±34.3 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±4.2 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.536
|
| LogP |
7.7
|
| tPSA |
117.66
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
19
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| 重原子数目 |
37
|
| 分子复杂度/Complexity |
803
|
| 定义原子立体中心数目 |
3
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| SMILES |
O[C@@H](C(F)(F)[C@H](N1C(N=C(C=C1)N)=O)O2)[C@H]2COC(CCCCCCC/C=C/CCCCCCCC)=O
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| InChi Key |
HESSNRGIEVBPRB-QDDPNBLJSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H43F2N3O5/c1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-16-17-23(33)36-20-21-24(34)27(28,29)25(37-21)32-19-18-22(30)31-26(32)35/h9-10,18-19,21,24-25,34H,2-8,11-17,20H2,1H3,(H2,30,31,35)/b10-9+/t21-,24-,25-/m1/s1
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| 化学名 |
[(2R,3R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4,4-difluoro-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl (E)-octadec-9-enoate
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| 别名 |
Gemcitabine elaidate; CO101; CP4126; CO-101; CP-4126; CO 101; CO-101; Gemcitabine (elaidate); CP-4126 (LVT DERIVATIVE OF GEMCITABINE); CO-1.01; 231C73W7LG; CP 4126
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ≥ 100 mg/mL (~189.52 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.74 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (4.74 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.74 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8952 mL | 9.4762 mL | 18.9523 mL | |
| 5 mM | 0.3790 mL | 1.8952 mL | 3.7905 mL | |
| 10 mM | 0.1895 mL | 0.9476 mL | 1.8952 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00913198 | Completed | Drug: IV CP-4126 | Advanced Adenocarcinoma of Pancreas |
Clavis Pharma | April 2009 | Phase 2 |
| NCT00778128 | Completed | Drug: CP-4126 Drug: Gemcitabine |
Solid Tumors | Clavis Pharma | October 2008 | Phase 1 |
| NCT01641575 | Terminated | Drug: CO-1.01 and Cisplatin | Solid Tumor Lung Cancer |
Clovis Oncology, Inc. | July 2012 | Phase 1 |
Deoxyribosyl dihydropyrimido[4,5-c][1,2]oxazin-7-one
Lobucavir
CMX-521
2,6-Bis(4-morpholinyl)-9-bD-ribofuranosyl-9H-purine
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463611831
