Gemfibrozil   中文名称: 吉非罗齐

Gemfibrozil targets peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα). As a PPARα agonist, it modulates the expression of genes involved in lipid metabolism. By activating PPARα, gemfibrozil increases the oxidation of fatty acids and reduces the synthesis of triglycerides. This results in decreased serum triglycerides and VLDL cholesterol and increased HDL cholesterol.

体外活性：吉非贝齐对CYP3A介导的辛伐他汀羟基酸（SVA）氧化作用的抑制作用极小，但可抑制犬和人肝微粒体中SVA的葡萄糖醛酸化。吉非贝齐显著抑制M-23的生成，其Ki（IC50）值为69（95）mM，而对M-1生成的抑制作用较弱，在人肝微粒体中Ki（IC50）值为273 mM。吉非贝齐强效且竞争性地抑制CYP2C9活性，其Ki（IC50）值为5.8（9.6）mM。吉非贝齐对CYP2C19和CYP1A2活性的抑制作用相对较弱，其K_i（IC₅₀）值分别为24（47）mM和82（136）mM。吉非贝齐是一种降脂药物，可抑制细胞因子诱导的人U373MG星形胶质细胞和原代星形胶质细胞中NO的产生以及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达。吉非贝齐可诱导过氧化物酶体增殖物反应元件（PPRE）依赖性荧光素酶活性，而这种活性可被人PPAR-α显性负突变体ΔHPPAR-α的表达所抑制。吉非贝齐能强效抑制细胞因子刺激的星形胶质细胞中 NF-κB、AP-1 和 C/EBPβ 的活化，但对 γ 激活位点 (GAS) 的活化无影响。
激酶活性测定：测定 CYP3A4（睾酮 6β-羟化）和 CYP2C8（紫杉醇 6α-羟化）的活性。所用标记底物浓度为 25 μM 睾酮和 1 至 5 μM 紫杉醇，与反应的 Km 值相当或接近。吉非贝齐的测定方法有两种：一是先与标记底物和 NADPH (1 mM) 在 37°C 下共孵育 15 分钟，再加入人肝微粒体 (0.1 mg/mL) 启动反应；二是先与人肝微粒体和 NADPH 预孵育 15 分钟，再加入标记底物。
细胞测定：简而言之，取 400 μL 培养上清液与 200 μL Griess 试剂混合，室温孵育 15 分钟。用分光光度计在 570 nm 波长处测定测定样品的光密度。所有实验均以新鲜培养基作为空白对照。亚硝酸盐浓度是根据测定中 NaNO2 反应的标准曲线计算得出的。

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在犬肝微粒体中，吉非贝齐显著抑制辛伐他汀羟基酸 (SVA) 的葡萄糖醛酸化，IC50 约为 195 μM，但对 SVA 的氧化代谢影响甚微 (IC50 ~1000 μM)。[2]
在人肝微粒体中，吉非贝齐对 SVA 葡萄糖醛酸化的抑制作用 (IC50 ~354 μM) 比对 SVA 氧化的抑制作用 (IC50 ~800 μM) 更强；该抑制作用为竞争性抑制，表观 Ki 值约为 400 μM。[2]
吉非贝齐在人肝微粒体中对阿托伐他汀 (AVA) 的葡萄糖醛酸化作用的抑制作用（IC50 ~316 μM）强于其氧化作用（IC50 >750 μM）。[2]
对于西立伐他汀 (CVA)，吉非贝齐在人肝微粒体中对葡萄糖醛酸化作用（IC50 ~82 μM）和氧化代谢（M1 的 IC50 ~87 μM，M2 的 IC50 ~220 μM）的抑制效力相当。[2]
重组 UGT 同工酶研究表明，吉非贝齐的葡萄糖醛酸化作用由 UGT1A1、1A3、1A9、2B7 和 2B15 催化； SVA 葡萄糖醛酸化由 UGT1A1、1A3 和 1A10 介导，表明两种化合物均由共同的 UGT1A1 和 1A3 介导。[2]
在添加了 UDPGA 的人肝微粒体中，吉非贝齐 代谢迅速（孵育结束时 ≥70%），但在 NADPH 存在下代谢极少。[2]

吉非贝齐治疗可显著降低（2-3倍）犬血浆中辛伐他汀酸（SVA）的清除率和胆汁中SVA葡萄糖醛酸苷（及其环化产物SV）的排泄，但不会降低SVA主要氧化代谢物的排泄。

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在犬单次口服辛伐他汀（4 mg/kg）前，口服吉非贝齐（75 mg/kg，每日两次，连续5天），可使辛伐他汀羟基酸（SVA）的全身暴露量（AUC）增加约4倍，Cmax增加2.6倍，但辛伐他汀内酯（SV）的AUC降低约40%，Cmax降低约70%。[2]
在犬静脉注射[14C]SVA（1.2 mg/kg）后，预先给予吉非贝齐可显著降低（约2倍） SVA 的血浆清除率降低，SVA 葡萄糖醛酸苷和 SV 的胆汁排泄量分别减少了约 2 倍和 3 倍，同时略微增加了主要氧化代谢物（3'-羟基 SVA）的排泄量。[2]

在葡萄糖醛酸化测定中，将犬或人肝微粒体（0.45 mg 蛋白）与 Brij 58 或阿拉美辛预孵育 15 分钟，然后与 20 mM MgCl2、5 mM UDPGA、0.05 M Tris 缓冲液（pH 7.0）和他汀类底物（10-20 μM）在 37°C 下孵育 45 分钟，并加入或不加入不同浓度的吉非贝齐。反应通过加入乙腈终止。酰基葡萄糖醛酸苷及其相应内酯的总和用于计算总葡萄糖醛酸化率。[2]
对于氧化代谢测定，将肝微粒体（0.05-0.25 mg）与 50 μmol 磷酸钠缓冲液（pH 7.4）、5 μmol MgCl2、0.5 μmol NADPH 和他汀类药物（10-20 μM）在 37°C 下孵育，并加入或不加入吉非贝齐，孵育 10 分钟（SVA 和 AVA）或 18 分钟（CVA）。反应用乙腈终止。测定主要氧化代谢物的生成速率。 IC50 值通过非线性回归确定。[2]
对于重组 UGT 活性测定，在与肝微粒体相似的条件下，用人重组 UGT（0.3 mg 蛋白）、250 μM 吉非贝齐或 100 μM SVA 进行孵育，孵育时间最长为 60 分钟。对照孵育使用仅含载体的细胞的微粒体。[2]

小鼠在脊髓损伤（SCI）前3天开始分别给予赋形剂或吉非贝齐，以确保损伤发生时药物有效（每组n=5-6）。药物以乙醇溶解（0.25% w/w吉非贝齐）的方式口服给药，并将药物包被于饲料颗粒上，使每只动物每日摄入约62 mg/kg的剂量；对照组的饲料也用乙醇处理。每组饲料中的乙醇均待其完全挥发后再喂食动物。此外，动物在受伤后1小时接受腹腔注射赋形剂或吉非贝齐（500 μg溶于200 μL PBS），然后继续通过食物摄入药物直至研究结束（受伤后28天）。雄性比格犬（9-11 kg，n=4-5）预先接受赋形剂（0.5%甲基纤维素悬浮液）或吉非贝齐（75 mg/kg溶于0.5%甲基纤维素悬浮液）口服治疗，每日两次，持续5天。第5天，在隔夜禁食后，口服给予辛伐他汀（4 mg/kg）。分别于给药后0、30、60、90、120、180、240、360、480、600、720和1440分钟采集血样。血浆在 10°C 下分离并冷冻。[2]
对于静脉注射研究，将 [14C]SVA 或 SVA（1.2 mg/kg）经股静脉在 20 分钟内输注至有或无胆管插管的犬只体内。这些动物在静脉注射前 5 天预先服用吉非贝齐（75 mg/kg，每日两次，口服）。分别在 0、10、20（结束）、30、50、70、90、120、180、240、360、480、600 和 1440 分钟采集血样。每小时收集一次胆汁，持续 10 小时，然后从 10 小时到 24 小时收集到含有 0.5 M pH 4.5 乙酸铵缓冲液（约占总胆汁体积的 10%）的胆汁袋中。[2]
对于体外水解，在第 5 天早上，即最后一次给药后约 15 分钟，采集载体组和吉非贝齐预处理组犬的血液样本。分离血浆。将 SV（终浓度为 0.1 和 1 μM）加入 0.4 ml 血浆中，并在 37°C 下孵育 2 小时。在不同时间点，用冰冷的 0.1 M pH 4.5 乙酸铵缓冲液终止反应。提取样本并分析 SV 和 SVA。[2]

吸收、分布和排泄
吉非贝齐经胃肠道吸收。健康志愿者口服900 mg吉非贝齐后，血浆峰浓度（Cmax）为46 ± 16 µg/mL，达峰时间（Tmax）为2.2 ± 1.1 h。慢性肾功能衰竭患者的血浆峰浓度（Cmax）为13.8 ± 11.1 µg/mL，达峰时间（Tmax）为2.3 ± 1.0 h。肝病患者的血浆峰浓度（Cmax）为23.0 ± 10.3 µg/mL，达峰时间（Tmax）为2.6 ± 1.7 h。约70%的吉非贝齐剂量经尿液排泄。大部分药物以葡萄糖醛酸苷结合物的形式排泄，仅有不到2%的药物以未代谢形式排泄。6%的药物经粪便排泄。在健康志愿者中，尿液中检测到0.02%～0.15%的药物以未代谢的吉非贝齐形式存在，7%～14%的药物以结合代谢物形式存在。在肾功能衰竭患者中，尿液中存在痕量未代谢的吉非贝齐，0.5%～9.8%的药物以结合代谢物形式存在。在肝病患者中，尿液中检测到0.1%～0.2%的药物以未代谢的吉非贝齐形式存在，25%～50%的药物以结合代谢物形式存在。吉非贝齐的估计分布容积为0.8 L/kg。吉非贝齐的估计清除率为6.0 L/h。猴子研究表明，吉非贝齐可透过胎盘。约95%的吉非贝齐与蛋白质结合。体外研究表明，在0.1–12 μg/mL的浓度下，97%的吉非贝齐与4%的人血清白蛋白结合；吉非贝齐的主要代谢物（代谢物III）对其结合能力无影响。动物研究表明，单次给药后1小时即可达到吉非贝齐的最大组织浓度，其中肝脏和肾脏的浓度最高。吉非贝齐可从胃肠道快速且完全吸收。与口服溶液相比，吉非贝齐胶囊的相对生物利用度为97%。该药物经肠肝循环。血浆吉非贝齐浓度存在显著的个体差异，但通常随剂量增加而呈比例增加。血浆药物浓度似乎与治疗反应相关。吉非贝齐单次或多次口服后，血浆药物浓度峰值通常在 1-2 小时内出现。一项研究显示，健康成年人单次口服 800 mg 吉非贝齐后，血浆药物浓度峰值平均为 33 μg/mL，峰值出现在给药后 1-2 小时。另一项研究中，健康成年人多次口服该药物（每次 600 mg，每日两次），血浆药物浓度峰值平均为 16-23 μg/mL，峰值出现在给药后约 1-2 小时。有关吉非贝齐吸收、分布和排泄的更完整数据（9 项研究），请访问 HSDB 记录页面。
代谢/代谢物
吉非贝齐在 5'-甲基和 4' 位发生羟基化，分别生成代谢物 M1 和 M2。吉非贝齐还会发生O-葡萄糖醛酸化反应，生成吉非贝齐-1-β-葡萄糖醛酸苷，后者是CYP2C8的抑制剂。这种O-葡萄糖醛酸化反应主要由UGT2B7介导，但UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9、UGT2B4和UGT2B17也参与其中。口服吉非贝齐后会发生广泛的生物转化。葡萄糖醛酸化是吉非贝齐的主要代谢途径之一。在一项针对6名男性受试者的研究中，受试者单次口服450 mg（估计为6 mg/kg体重）吉非贝齐后，24小时内尿液中回收的代谢物约50%为吉非贝齐葡萄糖醛酸苷（占给药剂量的32%）。另一项研究也得到了非常相似的结果，其中31%的给药剂量在0-48小时内从尿液中回收。在I期生物转化过程中产生的代谢物中，5-(5-羧基-2-甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸 (M3) 是主要的回收代谢物。……24小时尿液收集结果显示，游离态和结合态的M3分别约占总剂量的15%和5%；而在另一项研究中，游离态和结合态的M3分别约占回收放射性物质的7%和5%。其他已鉴定的次要代谢物包括5-羟甲基衍生物（M2和M3代谢途径的中间体）、4-羟基衍生物 (M1) 和2-羟甲基衍生物 (M4)。总体而言，口服吉非贝齐五天内，分别有66%和6%的放射性物质通过尿液和粪便排出体外。吉非贝齐的确切代谢途径尚未完全阐明，但该药物似乎在肝脏中代谢为四种主要代谢物，这些代谢物是通过三种代谢途径产生的。吉非贝齐的间位甲基羟基化生成相应的苄醇衍生物（代谢物II），后者迅速氧化为苯甲酸代谢物（代谢物III，3-[(4-羧基-4-甲基戊基)氧基]-4-甲基苯甲酸），即主要代谢物。该药物的芳香环也发生羟基化反应生成酚类衍生物（代谢物I），后者可进一步代谢为一种酚类化合物，但其羧酸基团不完整（代谢物IV）。代谢物I具有药理活性。该药物及其代谢物还会发生结合反应。本研究评估了多药耐药相关蛋白（Mrp）2缺陷和Mrp3上调对吉非贝齐代谢和分布的影响。体外微粒体研究表明，Mrp2缺陷型雄性TR-大鼠肝脏氧化代谢的固有清除率（CLint）略高于野生型Wistar大鼠（1.5倍），而葡萄糖醛酸化的CLint在两个品系中相似。与Wistar大鼠相比，静脉注射[14C]吉非贝齐后，TR-大鼠的胆汁排泄显著受损（72小时内，TR-大鼠仅有22%的剂量以酰基葡萄糖醛酸苷的形式排出，而Wistar大鼠则为93%）。此外，TR-大鼠的尿放射性排泄量显著高于Wistar大鼠（分别为剂量的78%和2.6%）。血浆、肝脏和肾脏中的总放射性水平和代谢物谱表现出复杂的时变特征，其中一些特征似乎与Mrp3的上调有关。总体而言，该研究表明，转运蛋白Mrp2和Mrp3表达的改变显著影响了(14)C-吉非贝齐的排泄、次级代谢和分布。……(14)C-吉非贝齐以2000 mg/kg的剂量口服给予大鼠。采用液体闪烁计数、高效液相色谱、液相色谱/质谱联用、气相色谱/质谱联用和核磁共振等方法，在不同时间点分析尿液中的放射性。共鉴定出9种吉非贝齐代谢物，其中一些是此前未报道的。虽然大多数代谢物以葡萄糖醛酸化形式存在，但在尿液中也检测到一些非葡萄糖醛酸化的代谢物，包括一种二醇代谢物（两个环甲基均被羟基化）及其进一步代谢物——一种酸醇衍生物（邻位环甲基被羟基化，间位环甲基完全氧化为酸）。芳香环的羟基化也是吉非贝齐代谢的常见途径，生成两种酚类代谢物，其中只有一种以游离形式在尿液中被检测到。此外，值得注意的是，还会生成酰基和醚类葡萄糖醛酸苷，包括同一代谢物的两种葡萄糖醛酸苷形式（例如，1-O-GlcUA、5'-COOH-吉非贝齐和5'-COO-GlcUA-吉非贝齐）。利用碱性水解或葡萄糖醛酸酶处理，结合液相色谱/质谱和核磁共振技术，鉴定了这些葡萄糖醛酸苷结合物的位置和功能。已知的吉非贝齐代谢物包括(2S,3S,4S,5R)-6-[5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酰基]氧基-3,4,5-三羟基氧杂环己烷-2-羧酸。肝脏代谢：吉非贝齐主要通过环甲基的氧化代谢排泄，依次生成羟甲基和羧基代谢物。消除途径：约70%的给药剂量经尿液排出，主要以葡萄糖醛酸苷结合物的形式排出，不足2%以原形吉非贝齐排出。
半衰期：1.5小时

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生物半衰期
吉非贝齐的血浆半衰期为1.5小时。肾功能衰竭患者的半衰期为2.4小时，肝病患者的半衰期为2.1小时。
肾功能正常者单次服用吉非贝齐后的消除半衰期约为1.5小时，多次服用后约为1.3-1.5小时。
本研究调查了降脂药物吉非贝齐在肾病患者（n = 8）和肝病患者（n = 8）中的分布情况，并与健康志愿者（n = 6）进行了比较。 …口服900 mg吉非贝齐后……对照组的消除半衰期为1.5小时，肾衰竭组为2.4小时，肝病组为2.1小时。

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在犬中，口服吉非贝齐（75 mg/kg）后，血浆峰浓度（Cmax）在约1小时（Tmax）时达到446 ± 66 μM（范围332-492 μM），AUC0-12h范围为1173至1664 μM·h（平均值1441 ± 176 μM·h）。[2]
吉非贝齐与血浆蛋白的结合率很高（99%）。[2]
在人体中，每日两次服用600 mg的典型剂量后，吉非贝齐的血浆峰浓度超过100 μM，最高可达…… 250 μM。[2]
吉非贝齐 发生广泛的葡萄糖醛酸化；在含有 UDPGA 的人肝微粒体中，它被迅速代谢（孵育结束时 ≥70%），但在 NADPH 存在下代谢极少。[2]
吉非贝齐 的葡萄糖醛酸化由多种人类 UGT 同工酶催化，包括 UGT1A1、1A3、1A9、2B7 和 2B15。[2]

毒性概述
吉非贝齐可增加肝外脂蛋白脂肪酶 (LL) 的活性，从而促进脂蛋白甘油三酯的分解。其作用机制是通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα) 转录因子配体，该配体参与碳水化合物和脂肪代谢以及脂肪组织分化。脂蛋白脂肪酶合成的增加进一步促进甘油三酯的清除。乳糜微粒被降解，极低密度脂蛋白 (VLDL) 转化为低密度脂蛋白 (LDL)，LDL 转化为高密度脂蛋白 (HDL)。同时，胆汁和最终肠道中脂质的分泌略有增加。吉非贝齐还抑制载脂蛋白 B（VLDL 的载体分子）的合成并促进其清除。 肝毒性
服用吉非贝齐的患者中约有20%会出现轻度、短暂的血清转氨酶升高，但仅有5%或更少的患者会出现超过正常值三倍以上的升高。这些异常通常无症状且短暂，并会在继续用药后自行消退。然而，也有少数长期服用吉非贝齐的患者出现具有临床意义的肝损伤的报道。临床表现差异很大。肝损伤的发生时间从开始用药后的数周到数年不等，血清酶升高的模式也各不相同，从肝细胞型（病例1）到混合型和胆汁淤积型。这些病例中均未观察到免疫介导性肝炎（发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多）或自身免疫性肝炎的症状，停药后患者迅速完全康复。
概率评分：C（可能是导致具有临床意义的肝损伤的罕见原因）。

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妊娠期和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于吉非贝齐在哺乳期使用的已发表信息。由于担心可能干扰婴儿的脂质代谢，最好避免在哺乳期使用吉非贝齐。尤其对于哺乳期新生儿或早产儿，应优先选择其他药物。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
吉非贝齐的蛋白结合率为 99%。其中，98.6% 与血清白蛋白结合，0.8% 与红细胞结合，0.8% 以游离形式存在。与α-1-酸性糖蛋白的结合可忽略不计。

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毒性数据
小鼠口服给药：LD50 = 3162 mg/kg。

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相互作用
在一项随机交叉研究中，24 名健康志愿者（根据 SLCO181 基因型进行分型）每日接受 1200 mg 吉非贝齐、40 mg 阿托伐他汀或安慰剂治疗，并在第 3 天加用 0.25 mg 瑞格列奈。吉非贝齐诱导的瑞格列奈血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC_0-∞) 的平均增幅在 SLCO1B1 c.521CC 基因型个体 (n = 6) 中高于 c.521TC 基因型个体 (n = 6) 和 c.521TT 基因型个体 (n = 6)。¹² 基因型效应分别为 1.56 倍 (P = 0.004) 和 1.54 倍 (P = 0.002)。在c.521CC组中，吉非贝齐使瑞格列奈的消除半衰期延长了1.43倍（P = 0.047），但对血浆峰浓度（Cmax）无影响。在服用吉非贝齐期间，c.521CC受试者服用瑞格列奈后最低血糖浓度比c.521TT受试者低19%（P = 0.009）。在c.521TT组中，阿托伐他汀给药使瑞格列奈的Cmax和AUC(0-∞)分别增加了41%（P = 0.001）和18%（P = 0.033）。总之，吉非贝齐和瑞格列奈之间的相互作用程度取决于SLCO1B1基因型。阿托伐他汀可能通过抑制有机阴离子转运肽1B1（OATP1B1）来增加血浆瑞格列奈浓度。在一项随机交叉研究中，12名健康志愿者连续3天，每日两次分别接受600 mg吉非贝齐、100 mg伊曲康唑（初始剂量200 mg）、吉非贝齐联合伊曲康唑或安慰剂治疗。第3天，他们接受0.25 mg瑞格列奈治疗。给药后7小时内监测血浆药物浓度和血糖浓度，给药后3小时内监测血清胰岛素和C肽浓度。吉非贝齐使瑞格列奈的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）增加8.1倍（范围5.5至15.0倍；p < 0.001），并将其半衰期（t_1/2）从1.3小时延长至3.7小时（p < 0.001）。伊曲康唑单药治疗仅使瑞格列奈的AUC增加1.4倍（1.1至1.9倍；p < 0.001），而吉非贝齐联合伊曲康唑则使瑞格列奈的AUC增加19.4倍（12.9至24.7倍），并将瑞格列奈的半衰期延长至6.1小时（p < 0.001）。吉非贝齐在7小时时使瑞格列奈的血浆浓度增加28.6倍，而吉非贝齐联合伊曲康唑则使瑞格列奈的血浆浓度增加70.4倍（p < 0.001）。吉非贝齐单药治疗或与伊曲康唑联合治疗均显著增强并延长了瑞格列奈的降血糖作用；换言之，瑞格列奈成为一种长效且更有效的降血糖药物。临床医生应注意吉非贝齐和瑞格列奈之间这种此前未被发现且可能存在危险的相互作用。最好避免同时使用吉非贝齐和瑞格列奈。如果必须联合用药，应显著降低瑞格列奈的剂量，并密切监测血糖水平。在健康受试者中，连续3天每日两次服用600 mg吉非贝齐，同时服用单剂量0.25 mg瑞格列奈（该剂量尚未在美国上市）可使瑞格列奈的AUC增加8.1倍，半衰期从1.3小时延长至3.7小时。当吉非贝齐和伊曲康唑与瑞格列奈联合使用时，瑞格列奈的AUC增加19倍，半衰期延长至6.1小时。与吉非贝齐合用可使瑞格列奈血浆浓度在7小时后升高28.6倍；与吉非贝齐和伊曲康唑合用可使瑞格列奈血浆浓度升高70.4倍。正在服用瑞格列奈的患者不应开始服用吉非贝齐，正在服用吉非贝齐的患者也不应开始服用瑞格列奈，因为这种合用可能会增强并延长瑞格列奈的降血糖作用。此外，由于吉非贝齐和伊曲康唑对瑞格列奈代谢具有显著的协同抑制作用，已接受瑞格列奈和吉非贝齐联合治疗的患者不应服用伊曲康唑。
据报道，吉非贝齐与他汀类药物（例如，西立伐他汀[已停用]、洛伐他汀）联合治疗可引起肌病和/或致命性或非致命性横纹肌溶解症。
有关吉非贝齐药物相互作用的更完整数据（共 15 项），请访问 HSDB 记录页面。

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非人类毒性值
大鼠口服LD50：479 mg/kg
小鼠口服LD50：316 mg/kg

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吉非贝齐与他汀类药物（辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀）合用会增加肌病风险，包括横纹肌溶解症。[2]
吉非贝齐与西立伐他汀合用后发生严重横纹肌溶解症的病例报告发生率高于第一代他汀类药物辛伐他汀和洛伐他汀，这促使西立伐他汀在全球范围内撤出市场。[2]
吉非贝齐是人细胞色素P450 2C9和2C19的强效抑制剂（引自Wen等人）。等，2001）。[2]
吉非贝齐不是CYP3A4抑制剂。[2]
吉非贝齐的血浆蛋白结合率约为99%。[2]

J Pharmacol Exp Ther.2002 Jun;301(3):1042-51;Drug Metab Dispos.2001 Nov;29(11):1359-61.

治疗用途
吉非贝齐用于降低患有 IIb 型高脂蛋白血症且无冠状动脉疾病临床证据（一级预防）的患者发生冠状动脉疾病的风险。这些患者对饮食管理、减肥、运动以及已知可降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 和升高高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 的药物（例如胆汁酸螯合剂）反应不佳，并且除了 LDL-C 和甘油三酯升高外，HDL-C 水平也较低。/美国产品标签包含/
在一项随机、双盲、为期五年的试验中，研究人员研究了吉非贝齐在同时升高血清高密度脂蛋白 (HDL-C) 水平和降低非高密度脂蛋白胆固醇 (non-HDL-C) 水平方面的疗效，从而降低冠状动脉疾病的风险。该试验纳入了 4081 名无症状的中年男性（40 至 55 岁），这些男性均患有原发性血脂异常（治疗前连续两次测量的非高密度脂蛋白胆固醇 ≥ 200 mg/dL [5.2 mmol/L]）。一组（2051 名男性）每日两次服用 600 mg 吉非贝齐，另一组（2030 名男性）服用安慰剂。吉非贝齐显著提高了高密度脂蛋白胆固醇水平，并持续降低了血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平。安慰剂组的血脂水平变化甚微。五年累积心脏终点事件发生率在吉非贝齐组为每千人 27.3 例，在安慰剂组为每千人 41.4 例——冠心病发病率降低了 34.0%（95% 置信区间，8.2% 至 52.6%；P < 0.05）。 0.02；双尾检验）。吉非贝齐组的发病率下降从第二年开始出现，并持续到研究结束。两组的总死亡率无差异，且该治疗不影响癌症发病率。……为了比较降脂治疗在HIV感染者和非HIV感染者中的疗效和安全性，我们进行了一项回顾性队列研究，纳入了829名HIV感染者和6941名非HIV感染者，这些患者均因LDL胆固醇或甘油三酯水平升高而开始接受降脂治疗。与未感染HIV的患者相比，开始接受他汀类药物治疗的HIV感染者LDL胆固醇水平下降幅度较小（25.6% vs. 28.3%；P = 0.001），且这种下降与抗逆转录病毒疗法的类型无关。开始接受吉非贝齐治疗的HIV感染者甘油三酯水平的下降幅度显著小于未感染HIV的患者。患者中，接受吉非贝齐治疗的患者（44.2% vs. 59.3%；P < 0.001）的甘油三酯水平下降幅度因抗逆转录病毒疗法类型而异（仅接受蛋白酶抑制剂治疗的患者为 44.0% [P = 0.001]，接受蛋白酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTI) 治疗的患者为 26.4% [P < 0.001]，仅接受 NNRTI 治疗的患者为 60.3% [P = 0.94]）。3 例 HIV 感染患者和 1 例非 HIV 感染患者被诊断为横纹肌溶解症。未观察到临床确诊的肌炎或肌病病例。实验室不良事件的风险较低（<5%），但在 HIV 感染患者中较高。局限性：实验室检测未根据 HIV 感染状态进行标准化，且无法验证脂蛋白检测前是否进行了充分的空腹。研究结果可能不完全适用于未参保人群。某些人群，尤其是女性或特定种族或族裔群体，更容易出现血脂异常，特别是高甘油三酯血症。与普通人群相比，HIV感染者的血脂异常治疗难度更大。然而，接受基于非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）的抗逆转录病毒疗法和吉非贝齐治疗的HIV感染者的甘油三酯反应与未感染HIV的患者相似。吉非贝齐可作为饮食疗法的辅助药物，用于治疗有胰腺炎风险的重度高甘油三酯血症患者（通常定义为血清甘油三酯浓度超过2000 mg/dL，且极低密度脂蛋白（VLDL）和空腹乳糜微粒浓度升高，对饮食疗法反应不佳的患者）。吉非贝齐也可用于甘油三酯水平为1000-2000 mg/dL，且有胰腺炎病史或反复出现典型腹痛的患者。胰腺炎；然而，其对因饮食或饮酒导致甘油三酯水平低于 1000 mg/dL 的 V 型高脂蛋白血症患者的疗效尚未得到充分研究。生产商声明，吉非贝齐不适用于甘油三酯和乳糜微粒水平升高但极低密度脂蛋白胆固醇 (VLDL-C) 水平正常的 I 型高脂蛋白血症患者。/美国产品标签包含/
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药物警告
吉非贝齐的不良反应不常见且通常较轻；然而，由于吉非贝齐与氯贝特（已在美国停用）在化学、药理学和临床方面具有相似性，因此应考虑吉非贝齐可能具有与氯贝特类似的毒性。最常见的不良反应服用吉非贝齐后可能出现胃肠道反应，有时反应严重到需要停药。常见的胃肠道不良反应包括腹痛（某些情况下甚至出现急性阑尾炎）、上腹痛或消化不良。恶心、呕吐、腹泻、便秘和胀气较少见；也有胆汁淤积性黄疸的报道。服用吉非贝齐的患者还报告了一些症状，例如口干、厌食和/或体重减轻、胀气、胰腺炎、结肠炎和烧心，但这些症状并非直接由药物引起。服用吉非贝齐的患者还报告了一些不良反应，例如头痛、头晕、嗜睡或困倦、视力模糊、感觉异常、感觉减退、味觉障碍、周围神经炎、抑郁、阳痿和性欲减退。虽然尚未确定因果关系，但服用该药的患者也出现过一些症状，例如……眩晕、晕厥、失眠、乏力、寒战、精神问题、疲劳、意识混乱和癫痫发作。少数服用吉非贝齐的患者出现血红蛋白、血细胞比容和白细胞计数轻度下降；这些指标通常会随着长期用药而趋于稳定。也有嗜酸性粒细胞增多的报道。该药物也可能影响血液凝固。服用吉非贝齐的患者中，罕见严重贫血、白细胞减少症、血小板减少症和骨髓抑制的报道。因此，生产商建议在治疗的前12个月内定期监测血细胞计数。有关吉非贝齐药物警告（共19项）的更完整数据，请访问HSDB记录页面。
药效学
吉非贝齐通过改变脂质代谢来治疗高脂血症患者。由于吉非贝齐在慢性肾功能衰竭患者体内的平均停留时间长达9.6小时，因此需要为维持其作用持续时间，需每日服用两次。吉非贝齐的治疗指数较宽，因为在采用两倍标准剂量的试验中未观察到严重副作用。服用吉非贝齐的患者发生胆结石和胆囊炎的风险可能增加，与服用氯贝特的患者风险相似。

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吉非贝齐是一种贝特类药物，用于治疗高甘油三酯血症。它常与他汀类药物联合用于治疗混合型高脂血症。然而，这种联合用药会增加肌病风险。[2]
本研究表明，吉非贝齐与他汀类药物之间的药代动力学相互作用至少部分是由于抑制UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）介导的他汀类羟基酸的葡萄糖醛酸化，特别是UGT1A1和UGT1A3，而不是抑制…… CYP3A 介导的氧化作用。[2]
吉非贝齐已被证明对辛伐他汀和阿托伐他汀的葡萄糖醛酸化作用比对氧化作用更有效，但对西立伐他汀的两种途径均有抑制作用，且效力相当，这解释了西立伐他汀更容易与吉非贝齐相互作用。[2]

C15H22O3

250.33

250.156

25812-30-0

Gemfibrozil;25812-30-0

3463

White to off-white solid powder

1.0±0.1 g/cm3

394.7±30.0 °C at 760 mmHg

61-63°C

141.6±18.1 °C

0.0±1.0 mmHg at 25°C

1.512

4.39

46.53

1

3

6

18

273

0

HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C15H22O3/c1-11-6-7-12(2)13(10-11)18-9-5-8-15(3,4)14(16)17/h6-7,10H,5,8-9H2,1-4H3,(H,16,17)

5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)