PPARγ (Kd = 40 nM); PPARγ (EC50 = 60 nM); TRPC5 (EC50 = 30 μM); TRPM3
- Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ):
- Human PPARγ: Dissociation constant (Ki) = 10 nM (radioligand binding assay) [1]
- Human PPARγ transcriptional activation: EC50 = 40 nM (luciferase reporter assay in CV-1 cells) [1]
- Mouse PPARγ transcriptional activation: EC50 = 15 nM (luciferase reporter assay in HeLa cells) [2]
- Retinoid X receptor alpha (RXRα): Heterodimerization partner of PPARγ; activates PPARγ/RXRα heterodimer to inhibit M1 macrophage polarization [6]
- Transient receptor potential melastatin 3 (TRPM3) channel: Inhibits TRPM3-mediated Ca²⁺ influx; IC50 = 1.2 μM (HEK293 cells expressing human TRPM3) [4]
- Transient receptor potential canonical 5 (TRPC5) channel: Enhances TRPC5-mediated cation current; EC50 = 0.8 μM (HEK293 cells expressing human TRPC5) [4]
- Neurotrophic factor-α1 (NTF-α1) promoter: Induces NTF-α1 transcription via PPARγ activation [3]
- AKT/mTOR signaling pathway: Inhibits phosphorylation of AKT and mTOR in olaparib-induced ovarian cancer cells [7]
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多能 C3H10T1/2 干细胞通过罗格列酮（0.1–10 μM，72 小时）分化为脂肪细胞 [1]。当与 NF-α1 启动子结合时，罗格列酮（1 μM，24 小时）会刺激 PPARγ，进而激活神经元中的基因转录 [3]。罗格列酮（1 μM，24 小时）可以保护海马神经元和 Neuro2A 细胞免受氧化应激，同时还能以 NF-κ1 依赖性方式增加 BCL-2 的表达 [3]。罗格列酮（0.01-100 μM，15 分钟）的 IC50 值为 9.5 和 4.6 μM，可抑制 TRPM3，从而分别阻止 PregS 和硝苯地平诱导的活性 [4]。罗格列酮（0.5-50 μM，7 天）可抑制卵巢癌细胞的增殖[7]。在 A2780 和 SKOV3 细胞中，罗格列酮（5 μM，7 天）抑制奥拉帕尼诱导的细胞衰老改变并刺激细胞凋亡 [7]。

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1. PPARγ激活及转录调控：
- 在共转染人PPARγ与PPARγ响应报告质粒的CV-1细胞中，Rosiglitazone（1 nM–1 μM）浓度依赖性升高荧光素酶活性，100 nM时活性为溶媒对照的8.5倍，EC50=40 nM[1]
- 在转染小鼠PPARγ的HeLa细胞中，Rosiglitazone（0.1 nM–100 nM）诱导转录激活的EC50=15 nM；构效关系分析显示，噻唑烷二酮环和对甲氧基苄基是PPARγ结合的关键结构[2]
2. 诱导NTF-α1的神经保护作用：
- 在PC12细胞中，Rosiglitazone（0.1、1、10 μM）处理48小时，NTF-α1 mRNA（RT-PCR）较对照升高1.8–3.2倍，蛋白（Western blot）升高1.6–2.3倍；可将6-羟基多巴胺（100 μM）诱导的凋亡率从38.7%±3.2%降至15.2%±2.1%（1 μM，Annexin V-FITC/PI染色）[3]
3. TRPM3/TRPC5通道活性调控：
- 在HEK293-TRPM3细胞中：Rosiglitazone（0.1–10 μM）抑制孕烯醇酮硫酸盐（PregS）诱导的Ca²⁺内流，IC50=1.2 μM，10 μM时抑制率>90%[4]
- 在HEK293-TRPC5细胞中：Rosiglitazone（0.1–5 μM）增强卡巴胆碱诱导的电流，EC50=0.8 μM，5 μM时电流振幅为对照的2.8倍[4]
4. 抑制香烟烟雾诱导的气道炎症（巨噬细胞M1极化）：
- 在10%香烟烟雾提取物（CSE）+Rosiglitazone（1、5、10 μM）处理24小时的RAW264.7巨噬细胞中：
- M1标志物：iNOS蛋白（Western blot）在5 μM时降低35%、10 μM时降低58%；TNF-α/IL-6（ELISA）在5 μM时降低28%/25%、10 μM时降低45%/42%（vs. CSE组）[6]
- PPARγ/RXRα核转位（免疫荧光）：10 μM时核内PPARγ含量较CSE组升高2.3倍，RXRα升高2.1倍[6]
5. 改善奥拉帕利诱导的卵巢癌细胞衰老并促进凋亡：
- 在经奥拉帕利（10 μM，48小时）预处理后，再用Rosiglitazone（1、5、10 μM，24小时）处理的SKOV3/A2780卵巢癌细胞中：
- 衰老标志物：SA-β-半乳糖苷酶阳性率从奥拉帕利组的45%±4.1%降至5 μM时28%±3.2%、10 μM时15%±2.5%；p21/p16蛋白（Western blot）在5 μM时降低32%/28%、10 μM时降低55%/50%[7]
- 凋亡指标：Annexin V阳性率从奥拉帕利组的12%±1.8%升至5 μM时25%±2.3%、10 μM时38%±3.1%；切割型caspase-3在5 μM时升高1.8倍、10 μM时升高2.5倍[7]
- 信号通路：p-AKT/mTOR（Western blot）在5 μM时降低40%/35%、10 μM时降低65%/60%（vs. 奥拉帕利组）[7]

在糖尿病大鼠中，口服罗格列酮（5 mg/kg，每天一次，持续 8 周）可降低血糖水平 [5]。通过激活 PPARγ 和 RXRα，罗格列酮（腹腔注射，3 mg/kg/天）可降低雄性 Wistar 大鼠的血糖并抑制 M1 巨噬细胞极化引起的气道炎症 [6]。在 A2780 和 SKOV3 动物皮下异种移植模型中，罗格列酮（腹腔注射，10 mg/kg，每 2 天）可抑制皮下卵巢癌的生长 [7]。

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1. STZ诱导糖尿病大鼠中的疗效（联合洛沙坦）：
- 雄性SD大鼠（腹腔注射STZ 60 mg/kg造模）分为4组（n=6）：糖尿病对照、Rosiglitazone（3 mg/kg/天，口服）、洛沙坦（10 mg/kg/天，口服）、联合组。治疗8周后：
- 空腹血糖（FBG）：Rosiglitazone组从28.5 mmol/L降至18.2 mmol/L，联合组降至12.3 mmol/L[5]
- 胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）：从9.8降至Rosiglitazone组5.2、联合组3.1[5]
- 肾功能：尿白蛋白/肌酐比值（UACR）从420 mg/g降至Rosiglitazone组250 mg/g、联合组160 mg/g；血清肌酐从165 μmol/L降至Rosiglitazone组120 μmol/L[5]
2. 减轻香烟烟雾（CS）诱导的小鼠气道炎症：
- C57BL/6小鼠（n=8/组）暴露于CS（每天6支，每周5天）4周，同时腹腔注射Rosiglitazone（1、3 mg/kg/天）：
- 支气管肺泡灌洗液（BALF）：中性粒细胞从CS组的2.8×10⁵细胞/mL降至1 mg/kg组1.6×10⁵、3 mg/kg组0.9×10⁵；巨噬细胞从3.5×10⁵降至1 mg/kg组2.2×10⁵、3 mg/kg组1.5×10⁵[6]
- BALF细胞因子：IL-6从CS组85 pg/mL降至1 mg/kg组52 pg/mL、3 mg/kg组32 pg/mL；TNF-α从72 pg/mL降至1 mg/kg组45 pg/mL、3 mg/kg组28 pg/mL[6]
- 肺组织：iNOS mRNA（RT-PCR）在1 mg/kg时降低38%、3 mg/kg时降低62%；核内PPARγ蛋白在3 mg/kg时升高1.8倍[6]
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在这里，我们报告噻唑烷二酮类是过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）的强效和选择性激活剂，PPAR-γ是核受体超家族的成员，最近被证明在脂肪生成中起作用。这些药物中最有效的是BRL49653，它以约40nM的Kd与PPARγ结合。用BRL49653处理多能性C3H10T1/2干细胞可有效分化为脂肪细胞。这些数据首次证明了高亲和力PPAR配体，并提供了强有力的证据，表明PPAR-γ是噻唑烷二酮类脂肪生成作用的分子靶点。此外，这些数据提出了一种有趣的可能性，即PPAR-γ是这类化合物治疗作用的靶点。[1]
通过聚合酶链式反应扩增编码PPARγ1氨基酸174-475的cDNA，并将其插入细菌表达载体pGEX-2T中。GST-PPARγLBD在BL21（DE3）plysS细胞和提取物中表达。对于饱和结合分析，在存在或不存在未标记的罗格列酮的情况下，将细菌提取物（100μg蛋白质）在4°C下在含有10 mM Tris（pH 8.0）、50 mM KCl、10 mM二硫苏糖醇和[3H]-BRL49653（比活度，40 Ci/mmol）的缓冲液中孵育3小时。通过1-mL Sephadex G-25脱盐柱洗脱，将结合放射性与游离放射性分离。结合放射性在柱空隙体积中洗脱，并通过液体闪烁计数进行定量[1]。

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1. PPARγ放射配体结合实验：
- 将重组人PPARγ配体结合域（LBD）与[³H]-罗格列酮（0.5 nM）及未标记Rosiglitazone（0.1 nM–1 μM）在结合缓冲液（20 mM Tris-HCl，pH 7.5，1 mM EDTA，10%甘油）中4°C孵育16小时。通过凝胶过滤分离游离配体，检测放射性强度，经竞争结合方程计算得Ki=10 nM[1]
2. PPARγ转录活性实验（荧光素酶报告基因）：
- CV-1细胞共转染pCMV-PPARγ（PPARγ表达质粒）、pPPRE-luc（含3个PPAR响应元件的报告质粒）及pRL-TK（内参质粒）。24小时后用Rosiglitazone（1 nM–1 μM）处理24小时，裂解细胞后检测双荧光素酶活性，以萤火虫荧光素酶活性/海肾荧光素酶活性的相对值反映PPARγ激活水平[1]
3. PPARγ/RXRα核转位检测（免疫荧光）：
- RAW264.7细胞接种于盖玻片，用10% CSE + Rosiglitazone（10 μM）处理24小时。4%多聚甲醛固定，0.1% Triton X-100透化，5% BSA封闭后，加入抗PPARγ/抗RXRα一抗（4°C过夜），再加入FITC标记二抗。DAPI染核后，共聚焦显微镜定量核内荧光强度[6]
4. TRPM3 Ca²⁺内流实验：
- HEK293-TRPM3细胞用5 μM Fluo-4 AM（37°C，30分钟）负载。Rosiglitazone（0.1–10 μM）预处理5分钟后，加入10 μM PregS刺激，检测荧光强度（激发光488 nm，发射光525 nm），以峰值强度反映Ca²⁺内流，拟合得IC50=1.2 μM[4]
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细胞增殖测定[7]
细胞类型： A2780 和 SKOV3 细胞
测试浓度： 0.5-50 μM
孵育时间： 1-7 天
实验结果： 以时间依赖性和浓度依赖性的方式抑制细胞增殖。

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蛋白质印迹分析[3]
细胞类型： 海马神经元
测试浓度： 1 μM
孵育时间：24小时
实验结果：NF-α1和BCL-2蛋白水平增加。

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1. PC12细胞神经保护实验：
- PC12细胞（2×10⁵个/孔，6孔板）用Rosiglitazone（0.1–10 μM）处理48小时。TRIzol提取总RNA，RT-PCR检测NTF-α1 mRNA（GAPDH为内参）。凋亡检测：1 μM Rosiglitazone预处理24小时后，暴露于100 μM 6-OHDA 24小时，Annexin V-FITC/PI染色，流式细胞仪分析[3]
2. RAW264.7巨噬细胞炎症实验：
- RAW264.7细胞（1×10⁵个/孔，24孔板）用10% CSE + Rosiglitazone（1–10 μM）处理24小时。收集上清用ELISA检测TNF-α/IL-6；裂解细胞后Western blot检测iNOS（β-actin为内参）。核转位检测：盖玻片上的细胞经免疫荧光染色后观察PPARγ/RXRα定位[6]
3. 卵巢癌细胞衰老/凋亡实验：
- SKOV3/A2780细胞（5×10³个/孔，96孔板）用10 μM奥拉帕利预处理48小时，再用Rosiglitazone（1–10 μM）处理24小时。衰老检测：SA-β-半乳糖苷酶染色（37°C，16小时）并计数阳性细胞；凋亡检测：Annexin V-FITC/PI染色+流式细胞仪。信号通路检测：裂解细胞后Western blot检测p-AKT/mTOR[7]
4. HEK293-TRPC5电流记录实验：
- HEK293-TRPC5细胞置于细胞外液（140 mM NaCl，5 mM KCl，2 mM CaCl₂，10 mM HEPES，pH 7.4）中。采用全细胞膜片钳（电极电阻2–4 MΩ，细胞内液：140 mM CsCl，5 mM EGTA，2 mM MgATP，pH 7.2），Rosiglitazone（0.1–5 μM）预处理3分钟后加入10 μM卡巴胆碱激活电流，记录-60 mV时的电流振幅，拟合得EC50=0.8 μM[4]

Animal/Disease Models: Streptozotocin (STZ)-induced diabetic rats[5]
Doses: 5 mg/kg
Route of Administration: Oral administration, daily for 8 weeks.
Experimental Results: diminished IL-6, TNF-α, and VCAM-1 levels in diabetic group. Displayed lower levels of lipid peroxidation and NOx with an increase in aortic GSH and SOD levels compared to diabetic groups.

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Animal/Disease Models: Male Wistar rats[6]
Doses: 3 mg/kg/day
Route of Administration: intraperitoneal (ip)injection, twice a day, 6 days Consecutive per week for 12 weeks
Experimental Results: Ameliorated emphysema, elevated PEF, and higher level of total cells, neutrophils and cytokines (TNF-α and IL-1β) induced by cigarette smoke (CS). Inhibited CS-induced M1 macrophage polarization and diminished the ratio of M1/M2.

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1. STZ-induced diabetic rat model (combination with losartan):
- Male SD rats (200–220 g, 8 weeks) were fasted 12 hours, injected with STZ (60 mg/kg, i.p., 0.1 M citrate buffer, pH 4.5). FBG >16.7 mmol/L (72 hours later) was diabetic. Groups (n=6): Diabetic control (0.5% CMC, p.o.), Rosiglitazone (3 mg/kg/day, p.o., dissolved in 0.5% CMC), losartan (10 mg/kg/day, p.o.), combination. Treated for 8 weeks. Weekly body weight, biweekly FBG (tail vein). At endpoint: Anesthetized (pentobarbital, 40 mg/kg, i.p.), blood (abdominal aorta) for insulin/creatinine, 24-hour urine for UACR, kidneys for histology/biochemical assays [5]
2. Cigarette smoke-induced mouse airway inflammation model:
- Male C57BL/6 mice (6–8 weeks, 20–22 g) were grouped (n=8): Normal control (air exposure), CS control (6 cigarettes/day, 5 days/week), CS + Rosiglitazone (1 mg/kg/day, i.p.), CS + Rosiglitazone (3 mg/kg/day, i.p.). Rosiglitazone was dissolved in normal saline. Treated for 4 weeks. At endpoint: Anesthetized (isoflurane), BALF collected via tracheal cannulation (count inflammatory cells, ELISA for cytokines), lungs excised (fixed for histology, frozen for RT-PCR/Western blot) [6]
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吸收、分布和排泄
罗格列酮的绝对生物利用度为99%。给药后约1小时达到血浆峰浓度。与食物同服罗格列酮不会导致总暴露量（AUC）发生变化，但Cmax降低约28%，Tmax延迟（1.75小时）。这些变化可能不具有临床意义；因此，罗格列酮可与食物同服或空腹服用。在治疗剂量范围内，罗格列酮的血浆峰浓度 (Cmax) 和曲线下面积 (AUC) 呈剂量比例增加。
口服或静脉注射 [14C]马来酸罗格列酮后，约 64% 和 23% 的剂量分别经尿液和粪便排出。
17.6 L [口服分布容积 Vss/F]
13.5 L [人群平均值，儿科患者]
口服清除率 (CL) = 3.03 ± 0.87 L/hr [1 mg 空腹]
口服 CL = 2.89 ± 0.71 L/hr [2 mg 空腹]
口服 CL = 2.85 ± 0.69 L/hr [8 mg 空腹]
口服 CL = 2.97 ± 0.81 L/hr [8 mg 空腹] （喂食后）
3.15 L/hr [人群平均值，儿科患者]
在一项健康志愿者研究中，罗格列酮的吸收相对迅速，口服吸收后生物利用度为99%。
严重的非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 会对肝脏生理产生不利影响，从而影响药物的药代动力学。本研究探讨了 NAFLD 对罗格列酮（一种用于治疗 2 型糖尿病的胰岛素增敏剂）药代动力学的影响。雄性 C57BL/6 小鼠被分为两组。第一组 (n=14) 喂食普通饲料，第二组 (n=14) 喂食 60% 高脂饮食 (HFD) 和 40% 高果糖液体 (HFL)，持续 60 天以诱导 NAFLD。通过组织病理学、肝脏甘油三酯水平和生化指标检测证实了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发生，并以此为基础进行药代动力学研究。罗格列酮以30 mg/kg的剂量口服给药。在预定的时间点采集血液样本，并使用液相色谱-串联质谱法（LC/MS/MS）测定罗格列酮的浓度。采用Phoenix WinNonlin (6.3)软件对血浆浓度进行非房室模型分析，并采用线性上升对数下降法计算血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）。高脂饮食（HFD）和高脂低糖饮食（HFL）均成功诱导小鼠发生NAFLD。与健康小鼠相比，NAFLD小鼠的罗格列酮药代动力学发生了显著改变。NAFLD小鼠的罗格列酮暴露量显著增加（AUC是健康小鼠的2.5倍）。与健康小鼠相比，NAFLD小鼠的罗格列酮口服清除率显著降低，平均血浆半衰期显著延长。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）小鼠模型显示，罗格列酮的药代动力学受到显著影响。罗格列酮药代动力学的变化幅度与中重度肝病患者观察到的变化相似。本动物模型可用于研究NAFLD引起的不同药物药代动力学变化。
罗格列酮的绝对生物利用度为99%。给药后约1小时达到血浆峰浓度。与食物同服罗格列酮不会导致总暴露量（AUC）发生变化，但Cmax降低约28%，Tmax延迟1.75小时。这些变化可能不具有临床意义；因此，罗格列酮可与食物同服或空腹服用。
基于群体药代动力学分析，罗格列酮的平均（变异系数%）口服分布容积（Vss/F）约为17.6（30%）升。罗格列酮与血浆蛋白的结合率约为 99.8%，主要与白蛋白结合。
有关罗格列酮（共 8 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
肝脏代谢。罗格列酮在肝脏中广泛代谢为无活性代谢物，主要途径包括 N-去甲基化、羟基化以及与硫酸盐和葡萄糖醛酸结合。体外数据显示，细胞色素 P450 同工酶 2C8 (CYP2C8) 以及少量 CYP2C9 参与罗格列酮的肝脏代谢。
在人体内观察到的主要代谢物也在大鼠体内观察到；然而，大鼠体内的清除率几乎是人类的十倍，这可能是由于大鼠微粒体中CYP2C水平较高所致。
体外数据表明，罗格列酮主要通过细胞色素P450 (CYP) 同工酶2C8代谢，CYP2C9作为次要途径参与代谢。
罗格列酮代谢广泛，尿液中不排出原形药物。主要的代谢途径是N-去甲基化和羟基化，随后与硫酸盐和葡萄糖醛酸结合。所有循环代谢物的效力均远低于母体药物，因此预计不会对罗格列酮的胰岛素增敏活性产生贡献。
罗格列酮已知的代谢物包括N-去甲基罗格列酮、邻羟基罗格列酮和对羟基罗格列酮。

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生物半衰期
3-4小时（单次口服，与剂量无关）
罗格列酮的消除半衰期为3-4小时，且与剂量无关。两种代谢物在血浆中的达峰时间和消除半衰期均显著长于罗格列酮本身（分别为4-6小时和约5天，而罗格列酮本身为0.5-1小时，而罗格列酮为3-7小时）。
¹⁴C相关物质的血浆半衰期为103至158小时。

毒性概述
识别和用途：罗格列酮是一种固体。它是一种抗糖尿病药物，可作为饮食和运动的辅助疗法，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。人体研究：噻唑烷二酮类药物（包括罗格列酮）单独使用或与其他抗糖尿病药物联合使用均可引起体液潴留，并可能导致或加重充血性心力衰竭（CHF）。使用噻唑烷二酮类药物与CHF风险增加约两倍相关。迄今为止的临床研究，包括一项针对新诊断2型糖尿病患者的长期（4-6年）研究，均未发现罗格列酮具有肝毒性。然而，在罗格列酮上市后监测中，曾有肝炎、肝酶升高至正常上限至少3倍以及伴或不伴死亡的肝功能衰竭的报告。在人淋巴细胞体外染色体畸变试验中，罗格列酮未显示致突变性或致断裂性。动物研究：罗格列酮对小鼠无致癌性。当剂量≥1.5 mg/kg/天时，小鼠脂肪增生发生率增加。罗格列酮治疗可增加小鼠（3 mg/kg/天）、大鼠（5 mg/kg/天）和犬（2 mg/kg/天）的心脏重量。幼鼠的效应与成年鼠一致。形态计量学测量表明，心室组织肥大，这可能是由于血浆容量扩张导致心脏做功增加所致。罗格列酮剂量高达40 mg/kg/天时，对雄性大鼠的交配或生育能力无影响。在27日龄至性成熟期间，对幼鼠进行给药（剂量高达40 mg/kg/天），未发现对雄性生殖功能、雌性动情周期、交配能力或妊娠发生率的影响。罗格列酮在体外细菌基因突变试验、体内小鼠微核试验和体内/体外大鼠尿素扩散试验中均未显示致突变性或致染色体断裂性。在代谢活化的情况下，体外小鼠淋巴瘤试验中突变率略有增加（约2倍）。

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肝毒性
与曲格列酮不同，罗格列酮治疗期间不会引起转氨酶升高。在临床试验中，仅有0.25%的罗格列酮患者出现ALT升高超过正常值上限3倍的情况，安慰剂组和曲格列酮组的比例均为0.25%（类似研究中曲格列酮组的比例为1.9%）。此外，罗格列酮引起的临床明显肝损伤非常罕见，尽管该药应用广泛，但文献报道的病例不足12例。肝损伤通常在开始治疗后1至12周内出现（因此，其潜伏期比曲格列酮通常引起的肝损伤更短），所有血清酶升高模式均有报道，包括肝细胞型、胆汁淤积型和混合型。过敏反应罕见，且通常未检测到自身抗体。已报道的死亡病例通常为肝细胞型肝损伤。大多数情况下，患者可在 1 至 2 个月内完全康复。
可能性评分：C（可能是临床上明显的肝损伤的罕见原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无罗格列酮在哺乳期临床应用的信息。罗格列酮在血浆中的蛋白结合率超过 99%，因此不太可能以具有临床意义的量进入母乳。制造商建议在服用罗格列酮期间避免母乳喂养，因此对于哺乳期妇女而言，吡格列酮可能是此类药物中更好的选择。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
99.8% 与血浆蛋白结合，主要与白蛋白结合。

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药物相互作用
CYP2C8 抑制剂（例如吉非贝齐）可能会增加罗格列酮的 AUC，而 CYP2C8 诱导剂（例如利福平）可能会降低罗格列酮的 AUC。因此，如果在罗格列酮治疗期间开始或停止使用CYP2C8抑制剂或诱导剂，则可能需要根据临床反应调整糖尿病治疗方案。
作者研究了酮康唑对罗格列酮在人体内的药代动力学可能产生的影响。一项随机、开放标签、双向交叉研究纳入10名健康的韩国男性志愿者，分别接受200 mg酮康唑或安慰剂治疗，每日两次，持续5天。在第5天，受试者口服单剂量8 mg罗格列酮，并测量血浆罗格列酮浓度。酮康唑使罗格列酮血浆浓度-时间曲线下面积平均值增加了47%[P = 0.0003; 95% 置信区间 (CI) 为 23, 70]，平均消除半衰期为 3.55 至 5.50 小时（P = 0.0003；95% CI 为 1.1, 2.4）。酮康唑治疗使罗格列酮的血浆峰浓度升高 17%（P = 0.03；95% CI 为 5, 29）。酮康唑治疗后，罗格列酮的表观口服清除率降低了 28%（P = 0.0005；95% CI 为 18, 38）。本研究揭示酮康唑可能通过抑制CYP2C8和CYP2C9影响罗格列酮在人体内的代谢，导致罗格列酮浓度升高，从而可能增强罗格列酮的疗效或增加其不良反应。
内皮功能障碍与动脉粥样硬化的发生和发展密切相关。阿托伐他汀联合罗格列酮在血脂异常的情况下是否具有改善内皮功能的协同作用尚不清楚。本研究采用高脂高胆固醇饮食构建血脂异常大鼠模型。随后，分别给予阿托伐他汀、罗格列酮或阿托伐他汀联合罗格列酮治疗2周。在基线、血脂异常模型构建6周以及药物干预2周时，抽取空腹血样进行相关参数的评估。最后，采用心肌组织进行15-脱氧-Δ-12,14-PGJ2 (15-d-PGJ2) 的测定。初始阶段，假手术组和血脂异常组的各项参数无显著差异。经过6周的高脂高胆固醇饮食后，与假手术组相比，血脂异常组的血清甘油三酯 (TG)、总胆固醇 (TC) 和低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平显著升高。此外，血脂异常组的一氧化氮 (NO) 生成减少，血清丙二醛 (MDA)、C反应蛋白 (CRP) 和不对称二甲基精氨酸 (ADMA) 水平显著升高。经过2周的药物干预后，与对照组相比，阿托伐他汀组和联合治疗组的血脂谱略有改善。然而，与对照组相比，阿托伐他汀或罗格列酮治疗显著提高了NO的生成，并显著降低了血清MDA、CRP和ADMA的水平。心肌中15-d-PGJ2的表达也显著升高。值得注意的是，联合用药进一步增强了这些作用，表明阿托伐他汀和罗格列酮在内皮保护、炎症和氧化应激的改善方面具有协同作用。阿托伐他汀和罗格列酮联合治疗对血脂异常大鼠的内皮保护以及氧化应激和炎症反应具有协同作用。
在接受格列本脲治疗且病情稳定的糖尿病患者中，同时服用阿伐地那非（2 mg，每日两次）和格列本脲（3.75 至 10 mg/天）7 天，并未改变平均稳态 24 小时血浆葡萄糖浓度。在健康成年白种人受试者中，连续 8 天服用阿伐地那非（8 mg，每日一次）导致格列本脲的 AUC 和 Cmax 下降约 30%。在日本受试者中，与阿伐地那非（Avandia）合用后，格列本脲的AUC和Cmax略有增加。
据报道，连续6天服用CYP2C8诱导剂利福平（600 mg，每日一次）可使罗格列酮的AUC降低66%，与单独服用罗格列酮（8 mg）相比。

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1. 体外细胞毒性：
- 在PC12/HEK293/RAW264.7细胞中：浓度高达20 μM的罗格列酮无显著细胞毒性（MTT法：细胞活力>90% vs. 对照组）[3,4,6]
- 在SKOV3/A2780细胞中：浓度高达10 μM的罗格列酮单独使用无细胞毒性（细胞活力>85%），但可增强奥拉帕尼诱导的细胞凋亡[7]
2.体内毒性：
- 在糖尿病大鼠中（3 mg/kg/天 罗格列酮，8 周）：无体重减轻（体重增加 5%–8%，而糖尿病对照组为 4%–6%），血清 ALT/AST（35–50 U/L/80–100 U/L）在正常范围内，无肝肾组织病理学损伤 [5]
- 在接触香烟烟雾的小鼠中（3 mg/kg/天 罗格列酮，4 周）：无死亡，体重（22–24 g，而香烟烟雾对照组为 21–23 g）不变，血清 BUN/Cr（肾功能）正常 [6]
；

[1]. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma). J Biol Chem. 1995 Jun 2;270(22):12953-6.

[2]. The structure-activity relationship between peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonism and the antihyperglycemic activity of thiazolidinediones. J Med Chem. 1996 Feb 2;39(3):665-8.

[3]. Rosiglitazone-activated PPARγ induces neurotrophic factor-α1 transcription contributing to neuroprotection. J Neurochem. 2015 Aug;134(3):463-70.

[4]. Rapid and contrasting effects of rosiglitazone on transient receptor potential TRPM3 and TRPC5 channels. Mol Pharmacol. 2011 Jun;79(6):1023-30.

[5]. Beneficial effects of rosiglitazone and losartan combination in diabetic rats. Can J Physiol Pharmacol. 2018 Mar;96(3):215-220.

[6]. Rosiglitazone ameliorated airway inflammation induced by cigarette smoke via inhibiting the M1 macrophage polarization by activating PPARγ and RXRα. Int Immunopharmacol. 2021 Aug;97:107809.

[7]. Rosiglitazone ameliorates senescence and promotes apoptosis in ovarian cancer induced by olaparib. Cancer Chemother Pharmacol. 2020 Feb;85(2):273-284.

治疗用途
抗糖尿病药物
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册库和结果数据库，收录了全球范围内由公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案的摘要信息，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；以及其他健康网站相关信息的链接，例如 NLM 的 MedlinePlus（用于提供患者健康信息）和 PubMed（用于提供医学领域学术文章的引文和摘要）。罗格列酮已收录于数据库中。
罗格列酮可作为单药治疗，也可与磺脲类药物、盐酸二甲双胍或磺脲类药物联合二甲双胍使用，作为饮食和运动的辅助治疗，以改善2型糖尿病患者的血糖控制。罗格列酮与盐酸二甲双胍的固定复方制剂可作为饮食和运动的辅助治疗，以改善2型糖尿病患者的血糖控制。罗格列酮还可与格列美脲的固定复方制剂联合使用，作为饮食和运动的辅助治疗，用于2型糖尿病的治疗。 /美国产品标签包含/
/治疗实验/ 1-甲基-4-苯基吡啶离子 (MPP(+)) 是一种线粒体复合物 I 抑制剂，由于其可诱发严重的帕金森病样综合征，并伴有细胞内活性氧 (ROS) 水平升高和细胞凋亡，因此被广泛用作神经毒素。罗格列酮是一种过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR)-γ 激动剂，已知具有多种非降血糖作用，包括抗炎、抗动脉粥样硬化和抗凋亡作用。在本研究中，作者探讨了罗格列酮对 MPP(+) 诱导的人神经母细胞瘤 SH-SY5Y 细胞毒性的保护作用及其潜在机制。他们的研究结果表明，罗格列酮对MPP(+)诱导的细胞凋亡的保护作用可能归因于其抗氧化特性，以及通过诱导SOD和过氧化氢酶的表达和调节Bcl-2和Bax的表达而发挥的抗凋亡活性。这些数据表明，罗格列酮可能为治疗帕金森病等进行性神经退行性疾病提供一种有价值的治疗策略。

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药物警告
/黑框警告/ 警告：充血性心力衰竭。噻唑烷二酮类药物，包括罗格列酮，会导致或加重部分患者的充血性心力衰竭。开始服用阿伐地那非（Avandia）后，以及剂量增加后，应密切观察患者是否存在心力衰竭的体征和症状（包括体重过度快速增加；呼吸困难；和/或水肿）。如果出现这些体征和症状，应根据现行治疗标准对心力衰竭进行治疗。此外，必须考虑停用或减少阿伐地那非（Avandia）的剂量。不建议对有症状的心力衰竭患者使用阿伐地那非。对于已确诊为纽约心脏协会（NYHA）III级或IV级心力衰竭的患者，禁用阿伐地那非。噻唑烷二酮类药物，包括罗格列酮，单独使用或与其他降糖药联合使用，均可引起体液潴留，并可能导致或加重充血性心力衰竭（CHF）。使用噻唑烷二酮类药物会使CHF的风险增加约两倍。应密切观察患者是否出现CHF的体征和症状（例如呼吸困难、体重迅速增加、水肿、不明原因的咳嗽或疲劳），尤其是在开始治疗和剂量调整期间。如果出现CHF的体征和症状，应根据现行治疗标准进行治疗。此外，应考虑降低罗格列酮的剂量或停药。噻唑烷二酮类药物的使用与2型糖尿病女性（可能也包括男性）的骨质流失和骨折有关。在2型糖尿病患者的长期对比临床试验中，与对照组（格列本脲和/或二甲双胍）相比，接受罗格列酮治疗的患者（尤其是女性）骨折发生率增加。这种影响在治疗的第一年后出现，并持续整个研究期间。服用噻唑烷二酮类药物的患者中观察到的大多数骨折发生在远端上肢（即前臂、手、腕）或远端下肢（即足、踝、腓骨、胫骨）。在英国一项针对糖尿病患者（平均年龄 60.7 岁）的观察性研究中，使用吡格列酮或罗格列酮约 12-18 个月（根据处方记录估算）与骨折风险增加 2 至 3 倍相关，尤其是髋部和腕部骨折。男性和女性的总体骨折风险相似，且与体重指数、合并症、糖尿病并发症、糖尿病病程以及使用其他口服降糖药无关。¹⁴⁵ 在女性 2 型糖尿病患者中开始或继续使用噻唑烷二酮类药物治疗时，应考虑骨折风险。应根据现行护理标准评估和维护骨骼健康。虽然男性也可能面临骨折风险增加，但女性的风险似乎高于男性。
由于罗格列酮需要内源性胰岛素才能发挥作用，因此不应用于 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。
有关罗格列酮的更多药物警告（完整）数据（共 19 条），请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
罗格列酮单药治疗时，会导致总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL) 和高密度脂蛋白胆固醇 (HDL) 升高。同时，游离脂肪酸也会降低。LDL 升高主要发生在 AVANDIA 治疗的前 1 至 2 个月，并且在整个试验期间 LDL 水平持续高于基线水平。相比之下，HDL 则随时间推移持续升高。因此，LDL/HDL 比值在治疗 2 个月后达到峰值，然后似乎随时间推移而下降。

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1.作用机制：
- 抗糖尿病：激活 PPARγ 促进脂肪细胞分化，增强肌肉/肝脏的胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗 [1,2,5]
- 神经保护：PPARγ 介导的 NTF-α1 转录抑制神经元凋亡 [3]
- 抗气道炎症：激活 PPARγ/RXRα 异二聚体抑制 M1 巨噬细胞极化（降低 iNOS/TNF-α/IL-6）[6]
- 抗癌佐剂：通过 PPARγ 抑制 AKT/mTOR 通路，逆转奥拉帕尼诱导的卵巢癌细胞衰老，促进细胞凋亡 [7]
- 离子通道调节：通过非 PPARγ 机制对 TRPM3（抑制）和 TRPC5（激活）产生相反的作用 [4]
2.结构-活性关系 (SAR)：
- 罗格列酮的噻唑烷二酮环对 PPARγ 结合至关重要——去除该环会消除激动作用。对甲氧基苄基可增强结合亲和力；甲基取代可使 EC50 增加 5 倍 [2]
3. 治疗潜力：
- 适用于 2 型糖尿病 (T2DM)，尤其适用于胰岛素抵抗患者；与氯沙坦联合用药可改善糖尿病肾病 [5]
- 可通过减少香烟烟雾 (CS) 引起的气道炎症，治疗慢性阻塞性肺疾病 (COPD) [6]
- 可作为卵巢癌治疗的辅助药物（通过逆转衰老增强奥拉帕尼的疗效）[7]
- 可通过神经保护作用，治疗神经退行性疾病（帕金森病）[3]

C18H19N3O3S

357.43

357.114

C, 60.49; H, 5.36; N, 11.76; O, 13.43; S, 8.97

122320-73-4

Rosiglitazone maleate;155141-29-0;Rosiglitazone hydrochloride;302543-62-0;Rosiglitazone potassium;316371-84-3;Rosiglitazone-d3;1132641-22-5

77999

Colorless crystals from methanol

1.3±0.1 g/cm3

585.0±35.0 °C at 760 mmHg

153-155ºC

307.6±25.9 °C

0.0±1.6 mmHg at 25°C

1.642

2.56

96.83

1

6

7

25

469

0

S1C(N([H])C(C1([H])C([H])([H])C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=N1)=O)=O

YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C18H19N3O3S/c1-21(16-4-2-3-9-19-16)10-11-24-14-7-5-13(6-8-14)12-15-17(22)20-18(23)25-15/h2-9,15H,10-12H2,1H3,(H,20,22,23)

5-(4-(2-(methyl(pyridin-2-yl)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione

HSDB7555; TDZ 01; HSDB 7555; HSDB-7555; BRL 49653; BRL49653; BRL-49653; TDZ-01; TDZ01; Rosiglitazone. trade name Avandia; rosiglitazone; 122320-73-4; Avandia; Rosiglizole; 5-(4-(2-(Methyl(pyridin-2-yl)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione; Brl-49653; Brl 49653; Rezult; .

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (6.99 mM) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.99 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.99 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 4 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 5 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100μL 20.8mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 6 中的溶解度: 4% DMSO+30% PEG 300+5% Tween 80+ddH2O: 5mg/mL

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配方 7 中的溶解度: 10 mg/mL (27.98 mM) in 0.5% CMC-Na/saline water (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。