Givinostat HCl 中文名称: Givinostat盐酸盐

别名: ITF-2357 HCl; ITF 2357; ITF2357; GivinostatHCl; gavinostat 吉诺司他盐酸盐

目录号: V3844 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

Givinostat (ITF-2357 盐酸盐) 是一种有效的口服生物活性 HDAC 抑制剂，具有潜在的抗炎、抗血管生成和抗癌活性。

Givinostat HCl CAS号: 199657-29-9
产品类别: HDAC

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

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PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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产品描述

Givinostat（ITF-2357 盐酸盐）是一种有效的口服生物活性 HDAC 抑制剂，具有潜在的抗炎、抗血管生成和抗癌活性。也是体外慢性骨髓增殖性肿瘤携带 JAKEV617F 的祖细胞形成造血集落的有效抑制剂。 ITF2357 在诱导 p21 以及下调 Bcl-2 和 Mcl-1 蛋白后诱导多发性骨髓瘤 (MM) 和急性髓性白血病 (AML) 细胞凋亡，并抑制外周血单核细胞产生促炎细胞因子。

生物活性&实验参考方法

靶点	hHDAC3 (IC50 = 157 nM); hHDAC1 (IC50 = 198 nM); hHDAC11 (IC50 = 292 nM); hHDAC6 (IC50 = 315 nM); hHDAC2 (IC50 = 325 nM); hHDAC10 (IC50 = 340 nM); hHDAC7 (IC50 = 524 nM); hHDAC5 (IC50 = 532 nM); hHDAC9 (IC50 = 541 nM); hHDAC8 (IC50 = 854 nM); hHDAC4 (IC50 = 1059 nM); HD1-B (IC50 = 7.5 nM); HD1-A (IC50 = 16 nM); HD2 (IC50 = 10 nM)
体外研究 (In Vitro)	体外活性：在 LPS 刺激的培养人外周血单核细胞 (PBMC) 中，ITF2357 减少 TNFα、IL-1α、IL-1β 和 IFNγ 的释放，IC50 分别为 10-25 nM。使用 IL-12 与 IL-18 的组合，ITF2357 减少 IFNγ 和 IL-6 的产生，IC50 为 12.5-25 nM，与 IL-1 或 TNFα 的减少无关。 ITF2357 在多发性骨髓瘤 (MM) 细胞系（RPMI8226、NCI-H929、JJN3、KMS 11、KMS 12、KMS 18 和 KMS 20）和急性髓性白血病 (AML) 细胞系（HL-60、THP-1）中具有细胞毒性、U937、KASUMI、KG-1 和 TF-1），IC50 为 200 nM。 ITF2357 激活内在的细胞凋亡途径，上调 p21 并下调 Bcl-2 和 Mcl-1。 ITF2357 可抑制间充质基质细胞 (MSC) 中 IL-6、VEGF 和 IFNγ 的产生 80-95%。 ITF2357 有利于炎症条件下 β 细胞的存活。浓度为 25 和 250 nM 的 ITF2357 可增加胰岛细胞活力，增强胰岛素分泌，抑制 MIP-1α 和 MIP-2 的释放，减少 NO 产生并降低细胞凋亡率。激酶测定：加入 100 μL 底物（2×105 cpm）、40 μL 缓冲液（50 mM Tris-HCl，pH 8.0，750 mM NaCl，5 mM PMSF，50% 甘油）和 95 μL 蒸馏水进行测定。粗细胞提取物（5 μL）。添加 ITF2357 (50 μL) 以测试 HDAC 抑制。将混合物在室温下孵育过夜，并通过添加 50 μL 1 mL 蒸馏水中含有 259 μL 37% HCl 和 28 μL 乙酸的溶液来淬灭反应。从底物中释放的[3H]乙酰基残基通过用600μL乙酸乙酯进行有机萃取来分离，将200μL有机相添加到标准闪烁液中，并通过β计数器测量放射性。 HDAC 的抑制表示为抑制 50% 对照活性的浓度（通过将含有抑制剂的样品的放射性与仅含有细胞粗提取物的对照的放射性进行比较）。细胞测定：洗涤后，将分离的PBMC以5×106/mL重悬于含有5%FCS的RPMI中，加入到50mL锥形聚丙烯管中，并在4℃下放置过夜。第二天早上将 PBMC 重悬并添加到 96 孔平板微量滴定板中（每孔 100 μL）。然后添加 ITF2357 进行抑制研究，并将板在 37°C 下孵育 1 小时，然后用 LPS 或其他刺激剂以每孔终体积 200 μL 刺激细胞。 37℃孵育24小时后除去上清液，并冷冻在-80℃直至测定细胞因子。
体内研究 (In Vivo)	ITF2357 (1-10 mg/kg) 可使小鼠 LPS 诱导的血清 TNFα 和 IFNγ 降低 50% 以上。小鼠循环中的 PBMC 中的 ITF2357 不会抑制抗 CD3 诱导的细胞因子。在刀豆蛋白 A 诱导的肝炎中，ITF2357（1 或 5 mg/kg）可显着减轻肝损伤。 ITF2357 (10 mg/kg) 显着延长接种 AML-PS 体内传代细胞系的严重联合免疫缺陷小鼠的存活时间。在闭合性头部损伤 (CHI) 小鼠模型中，ITF2357 (10 mg/kg) 可改善神经行为恢复、减少神经元变性、缩小病变体积并诱导神经胶质细胞凋亡。
酶活实验	HDAC1–HDAC11 酶是重组人 HDAC。使用 Fluor de Lys 脱乙酰酶底物进行 HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC6、HDAC10 和 HDAC11 活性测定。使用 Fluor de Lys Green 脱乙酰酶底物，测量 HDAC8 活性。使用 N-三氟乙酰基-L-赖氨酸进行 HDAC4、HDAC5、HDAC7 和 HDAC9 的测定。使用 25 μL Givinostat (ITF2357) 或 ITF3056 在 30°C 下在微量滴定板孔中进行重组酶的预孵育。短暂孵育后添加 25 μL 底物，并添加 50 μL 含有 2 μM Trichostatin A 的显色剂以产生荧光信号。底物浓度、测定缓冲液、孵育时间和酶量均针对每次测定进行了优化。在不存在 ITF3056 或 Givinostat 的情况下，使用酶加底物作为酶活性的阳性对照。 Victor 多标记读板机用于查找荧光信号[1]。
细胞实验	在补充有 10% 胎牛血清的 DMEM 中培养 24 小时后，将含有 JS-1 细胞的 30 个孔分成两组。使用最终 Givinostat 浓度为 0 nM、125 nM、250 nM、500 nM 和 1000 nM 的完全培养基代替第一组中的培养基。在第二组中，同时添加适当浓度的 100 nM LPS 溶液和 Givinostat (ITF-2357)。对于每组，进行三次重复。在 37°C 和 5% CO2 下接种 24 小时后，每孔 (100 μL) 中孵育 10 μL CCK-8 溶液。将板在 37 °C 下孵育一小时后，使用酶标仪测量 450 nm 处的吸光度[2]。
动物实验	Mice: For a minimum of five days prior to usage, C57BL/6 mice are kept in the animal facility. Givinostat (ITF2357) is injected intraperitoneally and given orally at a dose of 10 mg/kg for the purposes of the comparison study. LPS from Salmonella typhimurium is administered intraperitoneally to the animals at a dose of 2.5 mg/kg one hour after the compounds are administered. Serum is collected and kept at -80°C until further examination of cytokine production, and mice are sacrificed 90 minutes after the LPS treatment.
参考文献	[1]. Specific inhibition of histone deacetylase 8 reduces gene expression and production of proinflammatory cytokines in vitro and in vivo. J Biol Chem. 2015 Jan 23;290(4):2368-78. [2]. The histone deacetylase inhibitor ITF2357 reduces production of pro-inflammatory cytokines in vitro and systemic inflammation in vivo. Mol Med. 2005 Jan-Dec;11(1-12):1-15. [3]. Givinostat inhibition of hepatic stellate cell proliferation and protein acetylation. World J Gastroenterol. 2015 Jul 21;21(27):8326-39.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C24H27N3O4.HCL

分子量

457.96

精确质量

457.1768341

元素分析

C, 62.95; H, 6.16; Cl, 7.74; N, 9.18; O, 13.97

CAS号

199657-29-9

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT01761968	Active Recruiting	Drug: givinostat	Chronic Myeloproliferative Neoplasms	Italfarmaco	March 2013	Phase 2
NCT05933057	Not yet recruiting	Drug: Givinostat Drug: Placebo	Duchenne Muscular Dystrophy	Italfarmaco	December 2023	Phase 3
NCT06093672	Not yet recruiting	Drug: Givinostat Hydrochloride Drug: Hydroxy Urea	Polycythemia Vera	Italfarmaco	December 2023	Phase 3
NCT05860114	Completed	Drug: Givinostat	Drug Drug Interaction	Italfarmaco	March 21, 2022	Phase 1
NCT05845567	Completed	Drug: Givinostat Drug: Clarithromycin	Drug Drug Interaction	Italfarmaco	March 21, 2022	Phase 1

生物数据图片

Givinostat HCl — Effects of oral ITF2357 on STZ-induced β-cell toxicity, serum nitric oxide levels and spleen cell responses in vivo.Mol Med.2011May-Jun;17(5-6):369-77.

Effect of HDAC inhibition on cytokine-induced INS-1 cell death.Mol Med.2011May-Jun;17(5-6):369-77.

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.1836 mL	10.9180 mL	21.8360 mL
	5 mM	0.4367 mL	2.1836 mL	4.3672 mL
	10 mM	0.2184 mL	1.0918 mL	2.1836 mL