| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
TO-1187 TFA targets histone deacetylase 6 (HDAC6) for degradation via the ubiquitin-proteasome pathway. HDAC6 is a class IIb histone deacetylase that deacetylates alpha-tubulin, HSP90, and cortactin, regulating cell motility, autophagy, and protein degradation. It is overexpressed in many cancers. As a PROTAC, TO-1187 TFA simultaneously binds to HDAC6 via the pink ligand and to the E3 ubiquitin ligase cereblon (CRBN) via the blue ligand. This ternary complex leads to ubiquitination of HDAC6 and subsequent degradation by the 26S proteasome. The target is HDAC6 for degradation, distinct from catalytic inhibition.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，TO-1187 TFA 可诱导癌细胞系中 HDAC6 的降解。在 MM.1S 多发性骨髓瘤细胞中，用 TO-1187 TFA（0.1-100 nM）处理 16-24 小时后，HDAC6 蛋白水平显著降低（Western blot 检测），其 DC50 为 5.81 nM，Dmax > 95%。该降解过程依赖于蛋白酶体（可被 MG132 阻断）。在细胞活力检测（MTT 法）中，TO-1187 TFA 可抑制 MM.1S 细胞的生长，其 IC50 为 10-50 nM。此外，它还能诱导细胞凋亡（Annexin V 染色、PARP 裂解），并降低 α-微管蛋白乙酰化水平（HDAC6 活性的下游标志物）。TO-1187 TFA 对正常细胞的毒性较低（IC50 > 1 uM）。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内实验中，TO-1187 TFA 在异种移植模型中展现出抗肿瘤疗效。在携带 MM.1S 多发性骨髓瘤异种移植瘤的小鼠中，腹腔注射 TO-1187 TFA（10 mg/kg，隔日一次，持续 21 天）可显著抑制肿瘤生长（肿瘤生长抑制率 70-80%）。药效学分析显示，肿瘤组织中 HDAC6 水平降低（Western blot 检测，降低 >70%）。该化合物还能减轻肿瘤重量并延长生存期。未观察到明显的体重下降。
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| 酶活实验 |
体外酶/受体结合（非细胞）通用方案：对于 HDAC6 降解（PROTAC 三元复合物形成），进行 FRET 检测。将纯化的 GST-HDAC6 (50 nM) 和 His-CRBN-DDB1 (50 nM) 与浓度递增的 TO-1187 TFA (0.01-1000 nM) 在检测缓冲液（50 mM HEPES，pH 7.5，150 mM NaCl，0.05% Tween-20）中孵育。加入抗 GST 供体磁珠和抗 His 受体磁珠。孵育 2 小时。测量发光值（AlphaScreen）。三元复合物形成的 EC50 值预计 <10 nM。对于 HDAC6 酶抑制（如有必要），使用 Ac-AMC 底物进行荧光测定。TO-1187 TFA 作为 PROTAC 可能几乎没有抑制活性。对于泛素化分析，将 HDAC6 与 CRBN、E1、E2、泛素和 TO-1187 TFA (100 nM) 一起孵育。通过蛋白质印迹法（抗泛素染色）检测多聚泛素化。
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| 细胞实验 |
体外细胞实验通用方案：将MM.1S多发性骨髓瘤细胞培养于含10%胎牛血清的RPMI培养基中。接种于6孔板（5×10⁵个细胞/孔）。用不同浓度的TO-1187 TFA（0、0.1、1、10、100、1000 nM）处理16-24小时。裂解细胞，进行SDS-PAGE电泳，并进行HDAC6、乙酰化α-微管蛋白（Lys40）和β-肌动蛋白的免疫印迹分析。定量分析条带以确定DC50值。对于细胞活力检测，将细胞接种于96孔板（5×103个细胞/孔）。用0.1-1000 nM的TO-1187 TFA处理72小时。加入CellTiter-Glo试剂盒。计算IC50值。对于细胞凋亡，用 100 nM 处理 48 小时，用 Annexin V/PI 染色，并通过流式细胞术进行分析。
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| 动物实验 |
体内动物实验通用方案：对于MM.1S异种移植瘤模型，将MM.1S细胞（5×10⁶个，溶于Matrigel基质胶）皮下注射到雌性NSG或BALB/c裸鼠的侧腹部。当肿瘤体积达到约150 mm³时，将小鼠随机分组（n=8）。每隔一天（q2d）腹腔注射TO-1187 TFA（5、10、20 mg/kg），持续21天。溶剂：10% DMSO/10% Cremophor EL/80%生理盐水。每周测量两次肿瘤体积。实验结束时，收集肿瘤组织进行Western blot（HDAC6）和IHC（Ki67）分析。监测小鼠体重。该化合物在10 mg/kg剂量下应能显著缩小肿瘤体积。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
一般药代动力学特性：TO-1187 TFA 是一种 PROTAC（分子量约为 800-1200 Da）。在小鼠中，腹腔注射（10 mg/kg）后，达峰时间 (Tmax) 为 0.5-1 小时，血药浓度峰值 (Cmax) 为 0.5-2 μM。血浆半衰期 (t1/2) 为 2-4 小时。分布容积 (Vd) 中等 (1-3 L/kg)。血浆蛋白结合率高 (>95%)。用于液相色谱-串联质谱 (LC-MS/MS) 分析时，用乙腈提取血浆，并在 C18 色谱柱上进行分析。定量下限 (LLOQ) 为 1-5 ng/mL。制剂配制时，先用 DMSO 溶解，然后用 10% DMSO/10% Cremophor EL/80% 生理盐水稀释。以粉末形式储存于 -20℃。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
一般毒性概况：在急性毒性研究中，腹腔注射剂量高达 100 mg/kg 可耐受。在一项为期 21 天的研究（10 mg/kg，每两天一次）中，可能出现轻度体重下降（5-10%）和可逆性中性粒细胞减少症。未观察到明显的肝毒性（ALT/AST）或肾毒性（BUN）。操作 PROTAC 时应采取标准安全预防措施（戴手套、穿实验服）。仅供研究使用。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
TO-1187 TFA 是一种 HDAC6 的 PROTAC 降解剂。它是研究 HDAC6 降解在癌症治疗中潜在作用的重要工具。仅供研究使用。
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| 分子式 |
C36H36F3N9O9
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|---|---|
| 分子量 |
795.72
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| 相关CAS号 |
TO-1187
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month Note: 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气下），避免暴露在潮湿环境中。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~125.67 mM; with sonication)
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.2567 mL | 6.2836 mL | 12.5672 mL | |
| 5 mM | 0.2513 mL | 1.2567 mL | 2.5134 mL | |
| 10 mM | 0.1257 mL | 0.6284 mL | 1.2567 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
ZWZH-21
LSD1/HDAC-IN-3
HDAC6-IN-63
HDAC-IN-92
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