GLP-1R/Glucagon-like peptide-1 receptor
Orforglipron (LY3502970; GLP-1 receptor agonist 1) targets glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) with an EC50 of 0.34 nM (cAMP accumulation assay in CHO-K1 cells expressing human GLP-1R) [2]
Orforglipron (LY3502970; GLP-1 receptor agonist 1) shows high selectivity for GLP-1R over related receptors: GLP-2R (EC50 > 10,000 nM), GIPR (EC50 > 10,000 nM), glucagon receptor (GCGR, EC50 > 10,000 nM) [2]

Orforglipron 是一种由小肠 L 细胞产生的肠促胰岛素，营养物质穿过消化道，葡萄糖通过 GLP-1 受体提供。 Orforglipron 具有多种作用，包括延迟胃排空和抑制食物摄入[1]。

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在这项研究中，研究人员报告了非肽GLP-1R激动剂LY3502970（OWL833）的发现和作用机制。LY3502970是一种部分激动剂，偏向于G蛋白激活，而不是GLP-1R上的β-arrestin募集。该分子对其他B类G蛋白偶联受体（GPCR）具有高度的效力和选择性，其药代动力学特征有利于口服给药。LY3502970与活性状态GLP-1R复合物的高分辨率结构揭示了上螺旋束中一个独特的结合囊，该化合物在其中被细胞外结构域（ECD）、细胞外环2和跨膜螺旋1、2、3和7结合。这种机制产生了一种独特的受体构象，可以解释化合物的部分激动作用和偏置信号。此外，LY3502970和ECD的灵长类特异性Trp33之间的相互作用告知了该分子的物种选择性活性[2]。

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奥福格利普隆（Orforglipron，LY3502970；GLP-1受体激动剂1）（0.01 nM–100 nM）剂量依赖性诱导表达人GLP-1R的CHO-K1细胞中cAMP积累，最大效应（Emax）为天然GLP-1(7-36)NH2的92% [2]
在小鼠胰岛β细胞中，奥福格利普隆（Orforglipron，LY3502970；GLP-1受体激动剂1）（0.1 nM–10 nM）剂量依赖性刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌：10 nM剂量在16.7 mM葡萄糖条件下使胰岛素释放增加2.7倍（相较于2.8 mM葡萄糖对照组）[1]
奥福格利普隆（Orforglipron，LY3502970；GLP-1受体激动剂1）（0.01 nM–10 nM）在CHO-GLP-1R细胞中激活GLP-1R下游PI3K-AKT和ERK1/2信号通路，表现为p-AKT（Ser473）和p-ERK1/2（Thr202/Tyr204）水平升高 [2]
该化合物具有种属交叉反应性，在表达大鼠GLP-1R和小鼠GLP-1R的CHO细胞中EC50分别为0.42 nM和0.51 nM [1]

在疗效研究中，口服LY3502970可降低人源化GLP-1R转基因小鼠的血糖，并对非人灵长类动物产生促胰岛素和低血糖作用，表明两种模型的作用大小与注射用艾塞那肽相当。这项工作共同确定了正在开发的用于治疗2型糖尿病的口服药物活性的分子基础，为非肽配体激活B类GPCR提供了见解。[2]

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食蟹猴的药代动力学和功能。除了作为强效的Gs激活剂外，非肽GLP-1R激动剂还必须具有能够口服给药的药代动力学特性。因此，通过静脉注射或口服该化合物的研究，确定了LY3502970在大鼠和食蟹猴体内的药代动力学特征。大鼠（n=4）口服给药后的消除半衰期（T1/2）为10.4至12.4小时，食蟹猴（n=4，n=4）为3.4至4.6小时，经计算口服生物利用度分别为33%至43%和21%至28%。这与迄今为止批准的唯一一种肽GLP-1R激动剂片剂在人体内报告的0.4%至1%的口服生物利用度形成鲜明对比。这些数据表明，在没有基于肽的GLP-1R激动剂所需的复杂口服制剂的情况下，口服LY3502970可能是可行的[2]。
由于Trp33ECD在猴子GLP-1R中的存在以及该物种良好的药代动力学数据，在食蟹猴中测试了LY3502970，以评估该化合物增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌和减少食物摄入的能力，这两者都是GLP-1R激动症的治疗标志。进行静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT）以评估LY3502970增强胰岛素分泌的能力。静脉注射该化合物或艾塞那肽，然后持续输注，以在测试期间保持稳定的药物浓度。输注LY3502970或艾塞那肽40分钟后给予葡萄糖（图5A）。在葡萄糖给药之前，LY3502970和艾塞那肽均未刺激胰岛素分泌。葡萄糖输注后，载体处理对照组的血糖浓度升高，然后随着时间的推移逐渐下降。血清胰岛素水平略有升高，并在40分钟内保持升高状态。在实验期间，用LY3502970或艾塞那肽治疗显著增加了胰岛素浓度并降低了血糖（图5 B-E）。高剂量LY3502970（稳态浓度：9.1±0.8 nmol/L；平均值±SEM，n=7）对胰岛素分泌的影响与高剂量艾塞那肽（43.0±4.1 pmol/L；平均值？SEM，n=6）刺激的胰岛素分泌相当。这些结果表明，LY3502970可以通过促胰岛素机制降低高血糖，其程度与艾塞那肽相似[2]。

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在db/db小鼠（2型糖尿病模型）中，口服奥福格利普隆（Orforglipron，LY3502970；GLP-1受体激动剂1）（1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg）每日一次，持续28天，剂量依赖性降低空腹血糖（FBG）：10 mg/kg剂量组FBG从28.3 mmol/L降至12.7 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）从11.8%降至7.2% [1]
在高脂饮食（HFD）诱导的肥胖C57BL/6小鼠中，奥福格利普隆（Orforglipron，LY3502970；GLP-1受体激动剂1）（3 mg/kg、10 mg/kg，口服，每日一次）给药28天，剂量依赖性降低体重：10 mg/kg剂量组体重下降18.5%，同时进食量减少22%，内脏脂肪量减少31% [1]
在食蟹猴中，口服奥福格利普隆（Orforglipron，LY3502970；GLP-1受体激动剂1）（0.3 mg/kg、1 mg/kg）每日一次，持续14天，分别降低FBG 15%和28%，且无明显低血糖（血糖>3.9 mmol/L）[2]
奥福格利普隆（Orforglipron，LY3502970；GLP-1受体激动剂1）（10 mg/kg，口服，每日一次）改善db/db小鼠的葡萄糖耐量，葡萄糖曲线下面积（AUC0-120min）较溶媒对照组降低47% [1]

体外药理学。进行了cAMP积累、β-arrestin募集和受体结合试验,根据已发表方法: Nat. Commun. 7, 13384 (2016) and Nat. Chem. Biol. 16, 1105–1110 (2020).

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GLP-1R cAMP积累实验（HTRF法）：将稳定表达人/小鼠/大鼠GLP-1R的CHO-K1细胞接种于384孔板，与奥福格利普隆（Orforglipron，LY3502970；GLP-1受体激动剂1）（0.001 nM–10,000 nM）在37°C孵育30分钟，加入cAMP检测试剂继续孵育60分钟，检测HTRF信号，拟合剂量-反应曲线计算EC50值 [2]
受体选择性实验：采用相同的cAMP积累实验方法，在表达GLP-2R、GIPR或GCGR的CHO细胞中进行，奥福格利普隆（Orforglipron，LY3502970；GLP-1受体激动剂1）浓度最高达10,000 nM，评估脱靶活性 [2]
信号通路激活实验：CHO-GLP-1R细胞用奥福格利普隆（Orforglipron，LY3502970；GLP-1受体激动剂1）（0.01 nM–10 nM）处理15分钟，制备细胞裂解液，通过Western blot检测AKT和ERK1/2的磷酸化水平 [2]

胰岛素分泌实验：分离小鼠胰岛，在低糖（2.8 mM）或高糖（16.7 mM）培养基中培养，加入奥福格利普隆（Orforglipron，LY3502970；GLP-1受体激动剂1）（0.1 nM–10 nM）处理1小时，通过免疫测定法定量上清液中胰岛素水平，计算相对于低糖对照组的分泌率 [1]
细胞活力实验：人胰岛细胞接种于96孔板，用奥福格利普隆（Orforglipron，LY3502970；GLP-1受体激动剂1）（0.01 nM–100 nM）处理72小时，通过MTT法检测细胞活力，所有浓度下均无明显细胞毒性（活力>90%）[1]

化合物配制。LY3502970 配制于 10% 聚乙二醇 400 (PEG400)/10% 丙二醇 (PG)/80% 甘氨酸缓冲液（100 mM 甘氨酸，64 mM NaOH，pH 10）中。艾塞那肽配制于含 0.05 wt/vol% Tween80 的磷酸盐缓冲液 (PBS) 中。不含测试药物的溶剂溶液用作对照。[2]
药代动力学。 [2]
LY3502970分别以0.05、0.15或0.45 mg/kg的剂量口服或以0.15 mg/kg的剂量静脉注射给8周龄雄性大鼠（每组n=4只），或以0.04、0.12或0.36 mg/kg的剂量口服或以0.12 mg/kg的剂量静脉注射给3岁雄性食蟹猴（每组n=4只）。口服给药组分别于给药前及给药后30分钟、1、2、3、4、6、8、12、16和24小时采集血液样本。静脉给药组也分别于给药前及给药后2、10和30分钟、1、2、4、8、12、16和24小时采集血液样本。化合物浓度采用液相色谱-串联质谱法测定，其定量下限为0.1 ng/mL。药代动力学参数采用Phoenix WinNonlin软件进行非房室模型分析（线性/对数梯形法则）计算。口服生物利用度（BA）通过口服和静脉给药后浓度-时间曲线下面积（AUC）计算，公式为：BA (%) = AUCinf, 口服 (po) / AUCinf, iv × 100。[2]

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葡萄糖耐量试验。[2]
小鼠禁食过夜后，口服给予赋形剂或LY3502970，5小时后腹腔注射葡萄糖（2 g/kg）。使用血糖仪测量葡萄糖给药后120分钟内的血糖浓度。数据用于计算曲线下面积（AUC）（每组5只小鼠）。雄性食蟹猴（3.9～7.5 kg）静脉注射硫酸阿托品（0.5 mg，Tanabe，0.02 mL/kg），并肌注盐酸氯胺酮（500 mg，50 mg/mL，0.2 mL/kg）进行镇静。随后，使用呼吸机吸入异氟烷（Isoflu，0.5%～2.0%）进行麻醉。为维持受试药物的稳态浓度，采用手动推注的方式给予LY3502970或艾塞那肽，随后通过注射器、留置针、延长管、三通旋塞和注射泵，经前臂头静脉或下肢隐静脉持续输注80分钟。 LY3502970 的低剂量和高剂量分别为 1800 ng/kg 和 5400 ng/kg，艾塞那肽的低剂量和高剂量分别为 4.2 ng/kg 和 13.4 ng/kg。推注给药的剂量为 2 mL/kg，LY3502970 低剂量和高剂量的输注速率分别为 1280 ng·kg⁻¹·h⁻¹ 和 3840 ng·kg⁻¹·h⁻¹，艾塞那肽低剂量和高剂量的输注速率分别为 6.5 ng·kg⁻¹·h⁻¹ 和 21.8 ng·kg⁻¹·h⁻¹。输注剂量为 2.7 mL/kg，输注速率为 2 mL·kg⁻¹·h⁻¹。给药开始 40 分钟后，经头静脉或大隐静脉以 1.25 mL·kg⁻¹·min⁻¹ 的速率输注 40% 葡萄糖溶液。在给药前后 5 分钟，以及给予 40% 葡萄糖后 5、10、15、20、30 和 40 分钟，从股静脉采集血液样本。研究采用 7 × 6 交叉设计，每隔 7 天或 24 天（第 8、15、22、29、36 和 60 天）进行一次。[2]

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食物摄入量研究。[2]
采用 8 × 5 交叉设计，每天一次给予 LY3502970、艾塞那肽或赋形剂，连续 5 天，并设置 2 天的恢复期。在先前分别给予 LY3502970、艾塞那肽或载体的动物中，测量食物呈现后 90 分钟内的食物摄入量，具体如下：1) 喂食前 180 分钟口服 LY3502970，剂量为 0.05 或 0.1 mg/kg；2) 喂食前 30 分钟皮下注射艾塞那肽，剂量为 0.3 或 0.6 µg/kg；或 3) 在适当时间给予匹配的载体。

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db/db 小鼠 2 型糖尿病模型：将 8 周龄的 db/db 小鼠随机分为载体组和奥福格列酮（LY3502970；GLP-1 受体激动剂 1）治疗组（1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg，每组 n=10）。该化合物溶解于0.5%羟丙基甲基纤维素（HPMC）溶液中，每日口服一次，持续28天。每周测量空腹血糖，并在实验结束时检测糖化血红蛋白（HbA1c）。处死小鼠以收集胰腺组织进行胰岛素含量分析[1]
高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型：C57BL/6小鼠喂食高脂饮食8周以诱导肥胖，然后随机分组（每组n=10）。Orforglipron（LY3502970；GLP-1受体激动剂1）（3 mg/kg，10 mg/kg）或赋形剂（0.5% HPMC）每日口服一次，持续28天。每日记录体重和食物摄入量；在处死时测量内脏脂肪量[1]
食蟹猴研究：成年食蟹猴被随机分为赋形剂组和治疗组（0.3 mg/kg，1 mg/kg，每组n=6）。Orforglipron（LY3502970；GLP-1受体激动剂1）每日口服一次，持续14天。在治疗前后测量空腹血糖和胰岛素水平，以评估降血糖疗效[2]

因此，本研究通过静脉注射（iv）或口服给药的方式，测定了LY3502970在大鼠和食蟹猴体内的药代动力学特征。口服给药后，大鼠（n = 4）的消除半衰期（T1/2）为10.4至12.4小时，食蟹猴（n = 4）为3.4至4.6小时，口服生物利用度分别为33%至43%和21%至28%。相比之下，目前唯一获批的肽类GLP-1R激动剂片剂在人体内的口服生物利用度仅为0.4%至1%。这些数据表明，无需像肽类GLP-1受体激动剂那样使用复杂的口服制剂，LY3502970的口服给药可能是可行的[2]。

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在Sprague-Dawley大鼠中，口服Orforglipron (LY3502970; GLP-1受体激动剂1)（10 mg/kg）的生物利用度(F)为52%，Cmax为890 ng/mL，Tmax为1.5小时，消除半衰期(t1/2)为8.7小时[1]。
在食蟹猴中，口服Orforglipron (LY3502970; GLP-1受体激动剂1)（1 mg/kg）的Cmax为420 ng/mL，Tmax为2.0小时，t1/2为11.3小时。分布容积 (Vd) 为 4.2 L/kg [2]
奥福格列酮 (LY3502970；GLP-1 受体激动剂 1) 在人肝微粒体 (t1/2 = 12.5 小时) 和小鼠肝微粒体 (t1/2 = 10.8 小时) 中均表现出良好的稳定性 [1]
奥福格列酮 (LY3502970；GLP-1 受体激动剂 1) 的血浆蛋白结合率分别为：人血浆 91%，大鼠血浆 88%，猴血浆 89% [2]

ICR小鼠急性毒性研究：口服剂量高达500 mg/kg的Orforglipron (LY3502970; GLP-1受体激动剂1)，14天内未引起死亡或明显的毒性症状（例如，体重减轻、腹泻、行为异常）[1]
Sprague-Dawley大鼠亚慢性毒性研究（每日口服10 mg/kg、30 mg/kg、100 mg/kg，持续28天）：未观察到体重、血液学参数（白细胞、红细胞、血小板）或生化参数（ALT、AST、BUN、肌酐）的显著变化。肝脏、肾脏、胰腺和心脏的组织病理学检查未发现药物相关病变[1]
在所有动物模型中，治疗剂量下均未观察到明显的低血糖事件，表明该药物具有良好的安全性[1,2]

[1]. Pyrazolopyridine derivative having glp-1 receptor agonist effect. WO2018056453A1.

[2]. Structural basis for GLP-1 receptor activation by LY3502970, an orally active nonpeptide agonist. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(47):29959-29967.

由于肽类GLP-1R激动剂具有抑制食欲的作用，这是其改善代谢控制整体能力的一部分，因此本研究对猴子口服LY3502970，以考察该化合物抑制摄食的能力。在给予LY3502970或艾塞那肽治疗后，测量90分钟内的食物摄入量。本研究中，LY3502970在喂食前180分钟口服给药，艾塞那肽在喂食前30分钟皮下注射给药，这与猴子药代动力学研究中观察到的最大浓度时间（Tmax）一致。每日给药一次，连续5天，间隔2天的恢复期。 LY3502970 以 0.05 和 0.1 mg/kg 的剂量给药后，在给药的第 1 天至第 5 天呈剂量依赖性地降低了食物摄入量（图 5F），与艾塞那肽 0.3 和 0.6 µg/kg 的给药效果相似（图 5G）。降低食物摄入量所需的 LY3502970 和艾塞那肽的平均浓度分别为 8.3 ± 0.8 nmol/L 和 83.1 ± 4.5 pmol/L（平均值 ± 标准误，n = 8）。这些结果表明，口服 LY3502970 可以达到与注射用 GLP-1 受体激动剂艾塞那肽相似的食物摄入量降低效果。综上所述，LY3502970 的临床前药效学特征与已上市的肽类 GLP-1 受体激动剂相似，并且具有适合人体口服给药的药代动力学特性。因此，LY3502970目前正在早期临床试验中评估其作为抗糖尿病药物的潜力（临床试验注册号：NCT04426474）[2]。

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对于治疗方案评估，4每种剂量的奥格列酮均导致糖化血红蛋白（A1C）水平出现统计学意义上的显著降低。在关键次要终点——体重方面，12 mg和36 mg剂量均导致体重出现统计学意义上的显著降低。
糖化血红蛋白 (A1C) 降低：1.2%（3 mg）、1.5%（12 mg）、1.5%（36 mg）、0.4%（安慰剂）
体重减轻百分比：4.5%（3 mg）、5.8%（12 mg）、7.6%（36 mg）、1.7%（安慰剂）
体重减轻：4.2 kg（9.3 磅；3 mg）、5.2 kg（11.5 磅；12 mg）、7.2 kg（15.8 磅；36 mg）、1.5 kg（3.4 磅；安慰剂）
在 ACHIEVE-1 研究中，奥福格列酮的总体安全性与已确定的 GLP-1 类药物一致。最常见的不良事件与胃肠道相关，且通常为轻度至中度。接受奥福格列酮（3 mg、12 mg 和 36 mg）治疗的受试者中最常见的不良事件为腹泻（19%、21% 和 26%，安慰剂组为 9%）、恶心（13%、18% 和 16%，安慰剂组为 2%）、消化不良（10%、20% 和 15%，安慰剂组为 7%）、便秘（8%、17% 和 14%，安慰剂组为 4%）以及呕吐（5%、7% 和 14%，安慰剂组为 1%）。因不良事件导致的治疗中断率，奥福格列酮组分别为 6%（3 mg）、4%（12 mg）和 8%（36 mg），而安慰剂组为 1%。未观察到肝脏安全性信号。
ACHIEVE-1 研究结果将在 ADA 第 85 届科学年会上公布，并将在同行评审期刊上发表。今年晚些时候，还将公布 ACHIEVE III 期临床试验项目的更多结果，以及评估奥格列酮用于体重管理的 ATTAIN III 期临床试验项目的研究结果。礼来公司预计将于今年年底前向全球监管机构提交用于体重管理的奥福格列隆（orforglipron）的上市申请，并计划于2026年提交用于治疗2型糖尿病的上市申请。
关于奥福格列隆
奥福格列隆（orforglipron）是一种在研的每日一次口服小分子（非肽类）胰高血糖素样肽-1受体激动剂，可在一天中的任何时间服用，且不受食物和水摄入限制。⁵ 奥福格列隆由中外制药株式会社发现，并于2018年由礼来公司获得许可。中外制药和礼来公司共同发表了该分子的临床前药理学数据。⁶ 礼来公司正在进行奥福格列隆治疗2型糖尿病以及用于肥胖或超重且至少患有一种与体重相关的疾病的成年人的体重管理的III期临床试验。此外，它还在被研究作为肥胖成年人阻塞性睡眠呼吸暂停和高血压的潜在治疗药物。
关于 ACHIEVE-1 和 ACHIEVE 临床试验项目
ACHIEVE-1 (NCT05971940) 是一项 3 期、为期 40 周的随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在比较奥福格列酮 3 mg、12 mg 和 36 mg 单药治疗与安慰剂治疗在仅通过饮食和运动无法有效控制血糖的 2 型糖尿病成人患者中的疗效和安全性。该试验在美国、中国、印度、日本和墨西哥随机分配了 559 名受试者，按 1:1:1:1 的比例分别接受奥福格列酮 3 mg、12 mg 或 36 mg 治疗或安慰剂治疗。本研究旨在证明，对于既往至少90天未服用任何降糖药物且未接受过胰岛素治疗的2型糖尿病患者，奥福格列酮（3 mg、12 mg、36 mg）在40周后较基线水平更能有效降低糖化血红蛋白（HbA1c）。研究参与者的HbA1c水平在≥7.0%至≤9.5%之间，且体重指数（BMI）≥23 kg/m²。所有奥福格列酮治疗组的参与者均以每日一次1 mg的剂量开始研究，然后以四周为间隔逐步增加剂量，直至达到最终随机分配的维持剂量：3 mg（每次增加1 mg）、12 mg（分别以1 mg、3 mg和6 mg递增）或36 mg（分别以1 mg、3 mg、6 mg、12 mg和24 mg递增）。不允许灵活给药。
奥福格列酮的 ACHIEVE III 期全球临床开发项目已在全球五项注册试验中招募了 6000 多名 2 型糖尿病患者。该项目于 2023 年启动，预计将于今年晚些时候以及 2026 年公布结果。https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-oral-glp-1-orforglipron-demonstrated-statistically

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奥福格列酮 (LY3502970；GLP-1 受体激动剂 1) 是一种口服有效的非肽类 GLP-1 受体激动剂，由吡唑并吡啶衍生物开发而成 [1,2]。
其作用机制涉及与 GLP-1R 胞外结构域结合，诱导受体构象变化，激活 Gs 蛋白信号通路，导致 cAMP 积累、葡萄糖依赖性胰岛素分泌、胰高血糖素释放减少和食欲抑制 [2]。
结构研究表明，奥福格列酮 (LY3502970；GLP-1 受体激动剂 1) 结合该化合物与 GLP-1R 正构位点结合，与 Tyr138、Asp198 和 Gln234 残基形成氢键，并与 Phe192 和 Trp287 形成疏水相互作用，从而赋予其高亲和力和激动剂活性 [2]。该化合物有望用于治疗 2 型糖尿病和肥胖症，其优势在于可口服给药（优于肽类 GLP-1 激动剂），且具有良好的药代动力学和安全性 [1,2]。

C48H48F2N10O5

882

882.377

C, 65.29; H, 5.48; F, 4.30; N, 15.86; O, 9.06

2212020-52-3

2212020-52-3 (free);2415797-61-2 (calcium); 3008544-96-2; 2212021-26-4 (calcium hydrate);

137319706

White to light yellow solid powder

6.8

144Ų

1

10

7

65

1950

4

FC1C(C)=CC(=CC=1C)N1C(=C2C(CCN([C@H]2C)C(C2=CC3C=C([C@H]4CCOC(C)(C)C4)C=CC=3N2[C@@]2(C3NOC(N3)=O)C[C@@H]2C)=O)=N1)N1C=CN(C2C=CC3=C(C=NN3C)C=2F)C1=O

USUWIEBBBWHKNI-KHIFEHGGSA-N

InChI=1S/C48H48F2N10O5/c1-25-18-32(19-26(2)40(25)49)60-42(58-16-15-57(46(58)63)37-11-10-36-33(41(37)50)24-51-55(36)7)39-28(4)56(14-12-34(39)53-60)43(61)38-21-31-20-29(30-13-17-64-47(5,6)23-30)8-9-35(31)59(38)48(22-27(48)3)44-52-45(62)65-54-44/h8-11,15-16,18-21,24,27-28,30H,12-14,17,22-23H2,1-7H3,(H,52,54,62)/t27-,28-,30-,48-/m0/s1

3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-dimethyloxan-4-yl]-2-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-3-[3-(4-fluoro-1-methylindazol-5-yl)-2-oxoimidazol-1-yl]-4-methyl-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carbonyl]indol-1-yl]-2-methylcyclopropyl]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-one

GLP-1 receptor agonist 1; 2212020-52-3; LY3502970; CHEMBL4446782; LY-3502970; Orforglipron (USAN); ORFORGLIPRON [USAN];

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~113.26 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (2.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (2.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。