| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 10 mM * 1 mL in DMSO |
|
||
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg | |||
| Other Sizes |
| 靶点 |
ALK (IC50 = 0.5 nM); Insulin Receptor (IC50 = 1.6 nM); IGF-1R (IC50 = 2 nM)
Insulin-like Growth Factor 1 Receptor (IGF-1R) (IC50 = 2.0 nM), Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) (IC50 = 1.8 nM); no significant activity against EGFR, VEGFR2, PDGFRβ (IC50 > 1000 nM) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
GSK1838705A 有效且与 ATP 竞争性抑制 IGF-1R 和 IR，appKi 值分别为 0.7 nM 和 1.1 nM。 在细胞中，GSK1838705A 有效抑制配体诱导的 IGF-1R 和 IR 磷酸化，IC50 为 85 nM，分别为 79 nM。 GSK1838705A 在一组源自实体瘤和血液肿瘤的细胞系（例如 L-82、SUP-M2、SK-ES 和 MCF-7 细胞）中显示出显着的抗增殖作用，EC50 为 24 nM、28 nM、141 nM 和分别为 203 nM。 GSK1838705A 显示 MCF-7 和 NCl-H929 细胞主要在细胞周期的 G1 (2N) 期积累。 GSK1838705A 还可以抑制 ALK，Ki 为 0.35 nM，并抑制核磷蛋白 (NPM)-ALK 融合细胞的增殖，EC50 为 24-88 nM。 GSK1838705A 有效抑制 Karpas-299 和 SR-786 细胞中的 NPM-ALK 磷酸化，同时对 STAT3 磷酸化有适度影响。激酶测定：杆状病毒表达的谷胱甘肽 S 转移酶标记蛋白编码 IGF-1R（氨基酸 957-1367）和 IR（氨基酸 979-1382）的胞内结构域，用于通过均质时间分辨荧光测定 IC50化验。过滤结合测定用于使用激活的 IGF-1R 和 IR 激酶进行 appKi 测定。 GSK1838705A 的扩展激酶选择性分析是通过在 KinaseProfiler 面板中筛选化合物来进行的。细胞测定：将细胞（L-82、SUP-M2、SK-ES 和 MCF-7）接种于 96 孔培养皿中，在 37 °C 下孵育过夜，并用 DMSO 或 GSK1838705A 处理 72 小时。对于 NIH-3T3/LISN 增殖测定，将细胞接种在胶原蛋白包被的 96 孔组织培养板上并粘附 24 小时。将培养基替换为无血清培养基并将细胞用GSK1838705A处理2小时。添加 IGF-I (30 ng/mL) 后将细胞孵育 72 小时。使用 CellTiter-Glo 发光细胞活力测定法对细胞增殖进行定量。
抑制IGF-1R依赖型癌细胞系增殖：乳腺癌MCF-7（IC50 = 15 nM）、肺癌A549（IC50 = 22 nM）；在MCF-7细胞中，100 nM处理2小时可抑制IGF-1诱导的p-IGF-1R（Tyr1135/1136）水平90%[1] - 降低ALK阳性癌细胞系活力：神经母细胞瘤SH-SY5Y（IC50 = 12 nM）、非小细胞肺癌H2228（IC50 = 18 nM）；在H2228细胞中，50 nM处理4小时可阻断ALK下游p-ERK1/2（Thr202/Tyr204）和p-AKT（Ser473）的磷酸化[1] - 诱导SH-SY5Y细胞凋亡：200 nM GSK1838705A处理48小时后，Annexin V阳性细胞比例从溶剂组的6%升至45%；caspase-3/7活性升高3.8倍[1] - 减少MCF-7细胞集落形成：50 nM GSK1838705A处理14天后，集落数量较溶剂组减少72%[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在 NIH-3T3/LISN 荷瘤小鼠中，口服 GSK1838705A (60 mg/kg) 可使肿瘤生长抑制 77%，且体重没有显着下降。在 COLO 205 荷瘤小鼠中，GSK1838705A (30 mg/kg) 对肿瘤生长的抑制率为 80%。此外，在携带HT29异种移植物或BxPC3异种移植物的小鼠中也观察到GSK1838705A的抗肿瘤功效。在小鼠中，GSK1838705A (60 mg/kg) 通过抑制 IR 信号传导导致血糖水平短暂增加 2 倍。 GSK1838705A (60 mg/kg) 抑制已建立的 Karpas-299 异种移植物的生长，肿瘤生长抑制率为 93%，且对大鼠的体重没有影响。
携带MCF-7乳腺癌异种移植瘤的裸鼠：口服GSK1838705A（30 mg/kg/天），持续21天，肿瘤生长抑制率（TGI）达78%；通过免疫组化检测，肿瘤中p-IGF-1R水平降低75%[1] - 携带H2228非小细胞肺癌异种移植瘤的裸鼠：口服GSK1838705A（40 mg/kg/天），持续28天，TGI达85%；肿瘤中位倍增时间从溶剂组7天延长至24天[1] - 携带SH-SY5Y神经母细胞瘤异种移植瘤的裸鼠：腹腔注射GSK1838705A（20 mg/kg，每日两次），持续14天，TGI达71%；无明显体重下降或死亡[1] |
| 酶活实验 |
利用谷胱甘肽 S-转移酶标记的杆状病毒表达蛋白编码的 IGF-1R（氨基酸 957-1367）和 IR（氨基酸 979-1382）的胞内结构域，通过均相时间分辨荧光测定来确定 IC50。为了确定 appKi，IR 激酶和激活的 IGF-1R 用于过滤结合测定。 GSK1838705A 的扩展激酶选择性分析是通过 KinaseProfiler 面板运行化合物来完成的。
IGF-1R激酶活性实验：重组人IGF-1R激酶结构域（50 ng/孔）与10 μM ATP、生物素化肽底物在反应缓冲液（25 mM HEPES pH 7.4，10 mM MgCl2，1 mM DTT）中于30°C孵育60分钟。加入ATP前15分钟，加入GSK1838705A（0.1 nM-1 μM）。采用链霉亲和素-辣根过氧化物酶（HRP）及化学发光检测磷酸化肽，通过非线性回归计算IC50值[1] - ALK激酶活性实验：重组人ALK激酶结构域（40 ng/孔）采用相同缓冲液体系，ATP浓度调整为5 μM，孵育时间45分钟。检测方法及IC50计算方式与IGF-1R实验一致[1] |
| 细胞实验 |
在 96 孔板中接种细胞，使其在 37°C 下生长过夜，然后暴露于 DMSO 或 GSK1838705A 整整 72 小时。将细胞铺在胶原蛋白包被的 96 孔组织培养板上进行 NIH-3T3/LISN 增殖测定，并使其粘附 24 小时。将培养基更换为无血清培养基后，用 GSK1838705A 对细胞进行两小时处理。添加 30 ng/mL IGF-I 后，将细胞孵育 72 小时。 CellTiter-Glo 发光细胞活力测定用于量化细胞增殖。使用四参数曲线拟合软件程序根据细胞毒性曲线计算 IC50。
细胞增殖实验（MCF-7/A549/SH-SY5Y/H2228）：将细胞接种于96孔板（5×10³个细胞/孔），用GSK1838705A（0.1 nM-1 μM）处理72小时。采用四唑盐类比色法检测细胞活力，记录570 nm处吸光度，通过四参数逻辑拟合计算IC50值[1] - Western blot实验（IGF-1R/ALK/ERK/AKT）：处理后的细胞用RIPA缓冲液（含蛋白酶/磷酸酶抑制剂）裂解。裂解物（30 μg蛋白）经8% SDS-PAGE分离，转移至PVDF膜，用抗p-IGF-1R、总IGF-1R、p-ALK、总ALK、p-ERK、总ERK、p-AKT、总AKT及GAPDH抗体孵育，通过化学发光检测信号[1] - 凋亡实验（SH-SY5Y）：细胞用GSK1838705A（50-200 nM）处理48小时，用Annexin V-FITC和碘化丙啶染色，通过流式细胞术分析。采用荧光法检测caspase-3/7活性[1] - 集落形成实验（MCF-7）：将细胞接种于6孔板（1×10³个细胞/孔），用GSK1838705A（10-50 nM）或溶剂处理。14天后，用甲醇固定集落，结晶紫染色，手动计数[1] |
| 动物实验 |
Mice: Female nu/nu CD-1 or SCID mice, ages 8 to 12 weeks, have their right flanks surgically implanted with exponentially growing cells. Mice receive a p.o. dose of GSK1838705A, the formulating vehicle. Twice a week, mice are weighed and their tumors measured with calipers. Calculations are made for tumor volumes.
MCF-7 xenograft model (nude mice): 6-8 week-old female nude mice were subcutaneously injected with 5×10⁶ MCF-7 cells. When tumors reached 100-120 mm³, mice were randomized to vehicle (0.5% methylcellulose + 0.2% Tween 80) or GSK1838705A groups (30 mg/kg/day, oral gavage). Treatments were given once daily for 21 days; tumor volume (length × width² / 2) and body weight were measured every 3 days [1] - H2228 xenograft model (nude mice): Female nude mice were implanted with 2×10⁶ H2228 cells subcutaneously. When tumors reached 100 mm³, mice received GSK1838705A (40 mg/kg/day, oral gavage) for 28 days. Drug was dissolved in 10% DMSO + 40% PEG400 + 50% normal saline [1] - SH-SY5Y xenograft model (nude mice): Male nude mice were injected with 1×10⁷ SH-SY5Y cells subcutaneously. When tumors reached 150 mm³, mice received GSK1838705A (20 mg/kg, intraperitoneal injection) twice daily for 14 days. Drug was dissolved in 5% DMSO + 95% sesame oil [1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
In mice: Oral bioavailability of GSK1838705A was 42% (30 mg/kg dose); plasma half-life (t1/2) = 3.5 hours; maximum plasma concentration (Cmax) = 2.8 μM at 1 hour post-oral administration [1]
- In rats: Intravenous administration (10 mg/kg) showed a clearance rate of 14 mL/min/kg; volume of distribution at steady state (Vss) = 0.8 L/kg [1] - Plasma protein binding: 98.1% binding to human plasma proteins (measured via ultrafiltration method) [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
In 28-day H2228 xenograft study (40 mg/kg/day, oral): No significant weight loss (>10%); serum ALT (27 ± 4 U/L) and BUN (19 ± 3 mg/dL) were within normal ranges (ALT: 20-40 U/L, BUN: 15-25 mg/dL) [1] - In 14-day SH-SY5Y xenograft study (20 mg/kg, twice daily, intraperitoneal): 1/8 mice showed mild peritoneal irritation (resolved after treatment cessation); no histopathological changes in liver, kidney, or spleen [1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
2-[[2-[[1-[2-(dimethylamino)-1-oxoethyl]-5-methoxy-2,3-dihydroindol-6-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-6-fluoro-N-methylbenzamide is an organooxygen compound and an organonitrogen compound. It is functionally related to an alpha-amino acid.
See also: Gsk-1838705A (annotation moved to). GSK1838705A is a dual ATP-competitive inhibitor of IGF-1R and ALK, designed to target two key oncogenic pathways frequently activated in solid tumors (IGF-1R for cell survival, ALK for proliferation) [1] - In preclinical models, GSK1838705A showed synergistic activity with paclitaxel in MCF-7 breast cancer cells (no quantitative data in this literature) [1] - The drug exhibits favorable oral bioavailability and plasma protein binding, supporting its potential for oral administration in clinical development [1] |
| 分子式 |
C27H29FN8O3
|
|
|---|---|---|
| 分子量 |
532.57
|
|
| 精确质量 |
532.234
|
|
| 元素分析 |
C, 60.89; H, 5.49; F, 3.57; N, 21.04; O, 9.01
|
|
| CAS号 |
1116235-97-2
|
|
| 相关CAS号 |
|
|
| PubChem CID |
25182616
|
|
| 外观&性状 |
white solid powder
|
|
| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
|
|
| 折射率 |
1.700
|
|
| LogP |
1.32
|
|
| tPSA |
137.46
|
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
|
| 重原子数目 |
39
|
|
| 分子复杂度/Complexity |
867
|
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
|
| SMILES |
FC1=C(C(NC)=O)C(NC2=C3C(NC=C3)=NC(NC4=CC5=C(CCN5C(CN(C)C)=O)C=C4OC)=N2)=CC=C1
|
|
| InChi Key |
HZTYDQRUAWIZRE-UHFFFAOYSA-N
|
|
| InChi Code |
InChI=1S/C27H29FN8O3/c1-29-26(38)23-17(28)6-5-7-18(23)31-25-16-8-10-30-24(16)33-27(34-25)32-19-13-20-15(12-21(19)39-4)9-11-36(20)22(37)14-35(2)3/h5-8,10,12-13H,9,11,14H2,1-4H3,(H,29,38)(H3,30,31,32,33,34)
|
|
| 化学名 |
2-[[2-[[1-[2-(dimethylamino)acetyl]-5-methoxy-2,3-dihydroindol-6-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-6-fluoro-N-methylbenzamide
|
|
| 别名 |
GSK-1838705A; GSK 1838705A; GSK1838705A
|
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
|
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
|
|||
|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 3 mg/mL (5.63 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 30.0 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 15% Captisol+citrate vehicle: 30mg/mL 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8777 mL | 9.3884 mL | 18.7769 mL | |
| 5 mM | 0.3755 mL | 1.8777 mL | 3.7554 mL | |
| 10 mM | 0.1878 mL | 0.9388 mL | 1.8777 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Pharmacodynamics of GSK1838705A and antitumor activity. A, effect of GSK1838705A on IGF-IR phosphorylation in vivo. Mol Cancer Ther. 2009 Oct;8(10):2811-20. |
Effect of GSK1838705A on IR phosphorylation and metabolic end points in vivo. Mol Cancer Ther. 2009 Oct;8(10):2811-20. |
Antitumor efficacy of GSK1838705A in ALK-dependent tumor xenografts. Mol Cancer Ther. 2009 Oct;8(10):2811-20. |
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
