| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
The area and number of H1299 and H460 cells grow in a concentration-dependent manner when exposed to salty (0, 3, 10, 30 nM) for 24 hours [2]. Salted ilotasertib (1–1000 nM) exhibits antiproliferative properties [2]. Examine[2]
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|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
当暴露于盐（0、3、10、30 nM）24 小时时，H1299 和 H460 细胞的面积和数量以浓度依赖性方式增长 [2]。盐化的 ilotasertib (1–1000 nM) 具有抗增殖特性 [2]。检查[2]
ABT-348 (Ilorasertib) 在 3 天增殖实验或 7 天集落形成实验中，对多种癌细胞系显示出强大的抗增殖活性。IC₅₀ 值范围从 0.3 nM (MV-4-11 AML 细胞) 到 103 nM (K562 CML 细胞)。它对白血病/淋巴瘤细胞系具有活性，包括 RS4;11 (ALL，IC₅₀ = 3 nM)、SEM (ALL，IC₅₀ = 1 nM) 和 DoHH2 (滤泡性淋巴瘤，IC₅₀ = 4 nM)。 它能抑制实体瘤细胞系的增殖，如 H1299 (非小细胞肺癌，IC₅₀ = 2 nM)、H460 (非小细胞肺癌，IC₅₀ = 2 nM)、MiaPaCa (胰腺癌，IC₅₀ = 4 nM)、HT1080 (纤维肉瘤，IC₅₀ = 5 nM) 和 HCT-15 (具有多药耐药表型的结直肠癌，IC₅₀ = 6 nM)。 它能强效抑制 VEGF 刺激的人脐静脉内皮细胞增殖 (IC₅₀ ≤ 0.3 nM)，但对非增殖状态下的人脐静脉内皮细胞活性降低超过 1000 倍 (IC₅₀ ~1000 nM)，表明其对周期细胞具有特异性。 在细胞中，它能抑制 Aurora A (在 HeLa 细胞中 IC₅₀ = 189 nM)、Aurora B (在 HCT-116 细胞中 IC₅₀ = 13 nM) 和 Aurora C (在 HCT-116 细胞中 IC₅₀ = 13 nM) 的自磷酸化。 它能浓度依赖性地诱导 H1299 和 H460 非小细胞肺癌细胞系发生多倍体化（Aurora B 抑制的标志），EC₅₀ 约为 5-10 nM。 它能抑制 HCT-116 细胞中组蛋白 H3（Aurora B 的底物）的磷酸化，IC₅₀ 为 21 nM。 它对表达 BCR-ABL 的细胞具有活性，包括含有 T315I 突变的细胞 (BaF3-Bcr-Abl T315I IC₅₀ = 260 nM)。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在携带 MV-4-11 肿瘤的 SCID 小鼠中，盐酸伊洛替尼（6.25、12.5 和 25 mg/kg；界面）表现出抗肿瘤功效，相应地，6.25、12.5 和 25 mg/kg 的 TGI 为 80。盐酸伊洛拉替（6.25、12.5、25 mg/kg；口服）的 TGI 分别为 38% 和 59%，在患有确诊 SKM-1 肿瘤的 SCID 小鼠中表现出抗肿瘤功效。 80%。 4-8 小时后，盐酸伊莫利帕替（0、3.75、7.5 和 15 mg/kg；腹膜内注射）可抑制血源性肿瘤细胞中的组蛋白 H3 磷酸化 [2]。在小鼠中，盐酸伊洛替尼（0.2 mg/kg；IV）显示出抗 VEGF 功效 [2]。用盐酸丙咪嗪（20 mg/kg；侧壁每周一次，持续 3 周）治疗的小鼠表现出抗癌作用。
ABT-348 (Ilorasertib) 在多种人类肿瘤异种移植模型中显示出抗肿瘤功效。 在 HT1080 纤维肉瘤皮下模型中，每周三次（周一、三、五）腹腔注射 10 mg/kg，与溶剂对照组相比，能显著抑制肿瘤生长。 在 MiaPaCa 胰腺癌皮下模型中，每周单次腹腔注射 20 mg/kg 能显著抑制肿瘤生长，并使晚期肿瘤消退/稳定。 在 RS4;11 急性淋巴细胞白血病皮下模型中，每周单次腹腔注射 20 mg/kg 能抑制已形成肿瘤的生长，并使晚期肿瘤消退。 在 RS4;11 白血病移植（播散性）模型中，通过皮下植入渗透泵进行间歇性每周治疗（12.5 mg/kg，持续 24 小时），能将中位生存期从 43 天（溶剂组）显著延长至 72 天。 在 KMS11 多发性骨髓瘤异种移植模型中，每周一次口服给药（20 mg/kg）显示出强大的抗肿瘤活性。 它在体内能抑制 VEGF 介导的反应，表现为强效抑制雌二醇诱导的子宫水肿 (ED₅₀ ~0.2 mg/kg，静脉注射)。 用 ABT-348 治疗荷瘤小鼠会诱导血浆胎盘生长因子水平呈剂量比例升高，PLGF 是抗血管生成活性的生物标志物。 在原位大鼠神经胶质瘤模型中，ABT-348 治疗导致肿瘤血管通透性（Ktrans）急性且显著降低（通过 DCE-MRI 测量），效果与选择性 VEGFR/PDGFR 抑制剂 ABT-869 相似，而选择性 Aurora 抑制剂 AZD1152 无此效应。 它在体内证明了靶点结合：通过剂量和时间依赖性的方式抑制循环白血病细胞（RS4;11 移植模型）和实体瘤（HCC827ER 模型）中组蛋白 H3 的磷酸化，且抑制程度与血浆和肿瘤中的药物浓度相关。 |
| 酶活实验 |
使用活性激酶结构域测定法确定了 ABT-348 (Ilorasertib) 对各种激酶的抑制效力（IC₅₀ 值）。对于酪氨酸激酶和 Aurora 激酶，采用了均相时间分辨荧光测定形式。该测定使用生物素化的肽底物、1 mM ATP、铕穴状化合物标记的抗磷酸酪氨酸或抗磷酸肽抗体以及链霉亲和素-别藻蓝蛋白。通过测量荧光信号来确定抑制程度。
对于 Ser/Thr 激酶，测定使用 5 μM ATP、[γ-³³P]ATP 和生物素化的肽底物进行。通过链霉亲和素包被的闪烧板定量捕获的肽中 ³³P 的掺入量。 使用浓度-反应数据的非线性回归分析计算引起 50% 抑制的浓度 (IC₅₀) 和 95% 置信限。 通过定点诱变产生突变体 Aurora B (Y156H) 激酶，进行表达，并使用上述 HTRF 形式进行测定。 |
| 细胞实验 |
测试[2]
细胞类型： H1299、H460 细胞 测试浓度： 0、3、10、30 nM 孵育时间：24小时 实验结果：诱导多倍体细胞的程度和数量呈浓度依赖性增加，EC50S分别为5和10 nM 。靶向 H1299 和 H460 细胞。 细胞增殖检测[2] 细胞类型： MV-4-11、SEM、K562、HCT-15、SW620、H1299、H460 细胞 测试浓度： 1-1000 nM 孵育时间： 实验结果： 显示抗增殖活性，IC50 为 0.3、1。对于 MV-4-11、SEM、K562、HCT-15、SW620、H1299 和 H460 细胞分别为 103、6、6、2 和 2 nM。 使用 3 天增殖实验或 7-10 天集落形成实验评估细胞抗增殖活性。 对于 3 天增殖实验，将癌细胞（例如 2500 个细胞/孔）或白血病细胞（例如 50,000 个细胞/孔）在生长培养基中铺板过夜。然后加入化合物，孵育 72 小时。通过添加刃天青基试剂（alamarBlue）后进行荧光读数，或添加发光 ATP 检测试剂（CellTiter-Glo）来测量细胞活力/增殖。 对于集落形成实验，将 500 个细胞/孔接种到培养板中。24 小时后，加入化合物，培养 7 至 10 天。然后固定、染色并计数集落。 通过流式细胞术进行细胞周期分析来评估多倍体诱导。将癌细胞（例如 H1299, H460）在完全培养基中暴露于化合物 24 小时，然后用核染料染色进行 DNA 含量分析。 测量细胞中组蛋白 H3 (Ser10) 的磷酸化。用诺考达唑将 HCT-116 细胞阻滞过夜，用化合物处理 1 小时，然后裂解。使用针对磷酸化组蛋白 H3 的特异性夹心 ELISA 试剂盒或通过蛋白质印迹法分析裂解液。 对于循环肿瘤细胞的药效学研究，从移植了 RS4;11 白血病细胞的小鼠身上采集血液。裂解、固定、透化细胞，并用荧光标记的抗人 CD45 和抗磷酸化组蛋白 H3 (Ser10) 抗体染色。通过流式细胞术测定 CD45 阳性细胞中同时为磷酸化组蛋白 H3 阳性的细胞百分比。 在各种工程化细胞系中进行受体磷酸化（自磷酸化）测定。用适当的配体（例如 VEGF、PDGF）刺激细胞，或存在组成型磷酸化（例如 SEM 细胞中的 FLT-3）。与抑制剂孵育后，裂解细胞。使用预包被板的 ELISA 方法或使用磷酸化特异性抗体的蛋白质印迹分析来量化磷酸化水平。通过将磷酸化信号标准化为总受体水平来计算抑制率。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雌性 SCID/米色小鼠[2]
剂量：25 mg/kg 给药途径：皮下微型泵；[2]。24 小时 实验结果：抑制组蛋白 H3 磷酸化，肿瘤药物浓度与组蛋白 H3 磷酸化抑制 50% 相关。 动物/疾病模型：22-26 g，雌性 NOD/SCID（严重联合免疫缺陷）小鼠（多发性骨髓瘤异种移植模型 (KMS11)）[2] 剂量：20 mg/kg 给药途径：口服；每周一次，持续 3 周。 实验结果：抑制小鼠肿瘤生长。 在大多数皮下异种移植研究中，将肿瘤细胞悬浮于 PBS 中，与基底膜基质混合，然后接种到免疫缺陷雌性小鼠的侧腹部。当平均肿瘤体积达到约 0.4-0.5 cm³ 时，将小鼠随机分组（通常 n=10），并开始治疗。 ABT-348 的配制方法是将乙醇、表面活性剂、聚乙二醇 400 和羟丙基甲基纤维素水溶液逐步添加和混合。给药体积为 10 ml/kg。 给药方案因模型而异：HT1080 肿瘤的给药方案为每周三次（周一、周三、周五）腹腔注射，剂量为 10 mg/kg/天；对于 MiaPaCa 和 RS4;11（侧腹）肿瘤，每周一次腹腔注射 20 mg/kg；对于 KMS11 肿瘤，每周一次口服 20 mg/kg。 定期使用游标卡尺测量肿瘤大小并计算体积。研究终点通常为载体组肿瘤达到预设大小。 对于白血病移植模型，将 RS4;11 细胞静脉注射到经照射的雌性小鼠体内。21 天后开始治疗。每周一次，通过皮下植入的渗透泵持续 24 小时给予 ABT-348（12.5 或 6.25 mg/kg）或载体。每日监测生存情况。 在实体瘤的药代动力学/药效学研究中，通过植入式渗透泵皮下注射ABT-348（25 mg/kg），持续24小时，给药对象为荷瘤小鼠。在不同时间点采集肿瘤样本，用于磷酸化组蛋白H3的Western blot分析和药物浓度测定。 在子宫水肿模型中，小鼠预先注射促性腺激素。随后将小鼠随机分组，称重，并静脉注射ABT-348或载体。30分钟后，小鼠腹腔注射雌二醇以诱导VEGF介导的水肿。对照组动物注射无菌水。小鼠在化合物给药3小时后处死，并测量子宫湿重以计算水肿抑制率。 在原位大鼠胶质瘤模型中进行DCE-MRI研究时，荷瘤大鼠分别接受ABT-348（6.25 mg/kg，腹腔注射，每日两次，每7天一次）、选择性Aurora抑制剂（AZD1152）或载体治疗。在基线和治疗周期后进行MRI扫描，以评估血管转运常数（Ktrans）的变化。 在指定时间点从治疗小鼠中采集血浆样本，用于PLGF测定或药物浓度测定。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
采用液相色谱-质谱联用（LC-MS）法测定血浆中ABT-348（伊洛拉塞替尼）的浓度。血浆样本中的蛋白质用酸化甲醇沉淀，并分析上清液。
该药物在小鼠血液中表现出较高的蛋白结合率（>99%），这与在血浆存在下进行的细胞试验中观察到的效力变化相一致。 在一项实体瘤（HCC827ER）药效学研究中，抑制组蛋白H3磷酸化50%所需的肿瘤药物浓度估计为1-2 μM。 在RS4;11白血病移植模型中，给药后4小时，循环肿瘤细胞中抑制组蛋白H3磷酸化50%所需的血浆药物浓度约为3.2 μM。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
通过监测体重变化和死亡率来评估体内耐受性。
在HT1080纤维肉瘤模型中，每周三次（周一、周三、周五）腹腔注射20 mg/kg剂量与死亡率增加相关，被认为不耐受。以相同方案腹腔注射10 mg/kg剂量会导致体重减轻，但与溶媒相比未增加死亡率，被认为耐受性较差（体重减轻<25%）。 相反，在MiaPaCa和RS4;11（侧腹）模型中，每周一次腹腔注射20 mg/kg剂量有效，且未增加体重减轻。 在细胞培养中，ABT-348对非增殖性原代人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的活力显示出极小的急性影响（<3天），表明其对非增殖细胞缺乏非特异性细胞毒性。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
ABT-348（伊洛拉塞替）是一种新型ATP竞争性多靶点激酶抑制剂，旨在同时靶向肿瘤细胞增殖（通过Aurora激酶）和肿瘤微环境/血管生成（通过VEGFR/PDGFR家族）。
其独特的激酶抑制谱，结合了强大的Aurora和VEGFR/PDGFR活性，使其区别于选择性更高的Aurora激酶抑制剂，并可能有助于克服分别靶向这些通路的局限性。 它对Aurora B Y156H催化位点突变仍保持活性，这可能降低与选择性更高的药物相比出现耐药性的概率。 它不是多药耐药蛋白1 (MDR1) 或乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 转运体的底物，这由其对具有MDR表型的细胞系（例如HCT-15）的持续活性以及在相关模型中缺乏交叉耐药性所证实。 生物标志物其靶向活性包括抑制组蛋白H3磷酸化（用于抑制Aurora）和诱导血浆PLGF（用于抗血管生成活性），这些活性均可进行临床评估。 临床前疗效和独特的靶点谱为ABT-348在癌症治疗中的临床评估提供了理论依据。 |
| 分子式 |
C25H22CLFN6O2S
|
|---|---|
| 分子量 |
524.997585773468
|
| 精确质量 |
524.119
|
| CAS号 |
1847485-91-9
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| 相关CAS号 |
Ilorasertib;1227939-82-3
|
| PubChem CID |
54759636
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| tPSA |
146
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
5
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
36
|
| 分子复杂度/Complexity |
713
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
Cl.S1C=C(C2C=CC(=CC=2)NC(NC2C=CC=C(C=2)F)=O)C2C(N)=NC=C(C3C=NN(CCO)C=3)C1=2
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| InChi Key |
SUKMSIXFLFTNHO-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C25H21FN6O2S.ClH/c26-17-2-1-3-19(10-17)31-25(34)30-18-6-4-15(5-7-18)21-14-35-23-20(12-28-24(27)22(21)23)16-11-29-32(13-16)8-9-33;/h1-7,10-14,33H,8-9H2,(H2,27,28)(H2,30,31,34);1H
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| 化学名 |
1-[4-[4-amino-7-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]thieno[3,2-c]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(3-fluorophenyl)urea;hydrochloride
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~41.67 mg/mL (~79.37 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.96 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.96 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9048 mL | 9.5238 mL | 19.0476 mL | |
| 5 mM | 0.3810 mL | 1.9048 mL | 3.8095 mL | |
| 10 mM | 0.1905 mL | 0.9524 mL | 1.9048 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
匹伐加宾
磷酸氢化可的松
BAY-784
Gly-PEG3-endo-BCN
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