cytotoxicity in LoVo cells ( IC50 = 15.8 μM ); cytotoxicity in HT-29 cells ( IC50 = 5.17 μM ); Topo I
Topoisomerase I [2]

伊立替康和吉非替尼的研究表明，它们能显著降低MDA-MB-231细胞的迁移和增殖。[2]

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伊立替康盐酸盐的细胞毒性在LoVo和HT-29人结直肠癌细胞系中进行了评估。在暴露一个细胞倍增时间（LoVo为24小时，HT-29为40小时）后，LoVo细胞的IC50值为15.8 ± 5.1 μM，HT-29细胞的IC50值为5.17 ± 1.4 μM。在两种细胞系中，伊立替康盐酸盐的细胞毒性均比其代谢物SN-38低约1000倍。 [1]
在用盐酸伊立替康孵育活细胞后，或在以伊立替康为底物测定微粒体提取物中的羧酸酯酶活性时，均未检测到SN-38的生成，表明在生长抑制过程中观察到的细胞毒性可归因于伊立替康本身，而非SN-38。SN-38的检测限为0.2 ng。[1]
盐酸伊立替康在IC50浓度下，在两种细胞系中均诱导了相似量的可裂解复合物。在1×IC50浓度下，LoVo细胞中拓扑异构酶I-DNA复合物相对于未处理细胞的增加量为1.32 ± 0.45（未报道HT-29细胞在1×IC50浓度下伊立替康的数值）。 [1]
盐酸伊立替康的细胞内积累量与浓度呈线性关系，最高可达 100 μM。HT-29 细胞中的积累量始终是 LoVo 细胞的两倍，但摄取动力学显示 LoVo 细胞的初始摄取速度更快。在 1、5、10 和 25 μM 的外部浓度下孵育 4 小时后，HT-29 细胞内的药物浓度更高。[1]
盐酸伊立替康在乳腺癌细胞系中的 IC50 值分别为：MCF-7（管腔 A 型）为 34.76 μM（浓度范围 0.002–150 μM）；MDA-MB-231（三阴性乳腺癌）为 201.27 μM（0.1–300 μM）；在 SK-BR-3 (HER2+) 细胞中，经 MTT 法测定，处理 72 小时后，其浓度为 26.36 μM (0.00768–600 μM)。[2]
盐酸伊立替康与吉非替尼联合用药在 MCF-7 和 MDA-MB-231 细胞中显示出协同作用。对于MDA-MB-231细胞（吉非替尼与伊立替康的比例为1:4，基于IC50值），在总剂量分别为10.67 μM（Fa=0.50，CI=0.44974）、134.40 μM（Fa=0.86，CI=0.79456）、268.80 μM（Fa=0.91，CI=1.07757）和537.60 μM（Fa=0.91，CI=2.15539）时，联合指数（CI）值有所不同。在某些Fa值下观察到协同作用（CI<1）。[2]
当Fa值大于0.6时，盐酸伊立替康与舒尼替尼联合用药在所有三种乳腺癌细胞系中均显示出协同作用。对于 MDA-MB-231 细胞（伊立替康：舒尼替尼比例为 0.41:1.23），总剂量为 3.59 μM（Fa=0.40，CI=0.68404）、14.35 μM（Fa=0.45，CI=1.85993）、67.20 μM（Fa=0.56，CI=1.49972）， 134.40μM（Fa=0.86，CI=0.79456）、268.80μM（Fa=0.91，CI=1.07757）。 [2]
伤口愈合实验表明，与对照组相比，单独使用盐酸伊立替康（MCF-7 细胞浓度为 32 μM；MDA-MB-231 细胞浓度为 128 μM）在 24 小时时显著抑制了 MCF-7 和 MDA-MB-231 细胞系的迁移。在 MCF-7 细胞中，伊立替康组的迁移率显著低于对照组，但与联合用药组无显著差异。在 MDA-MB-231 细胞中，伊立替康组（128 μM）的迁移率显著低于对照组，而吉非替尼（32 μM）联合伊立替康（128 μM）的迁移率显著低于单独使用伊立替康。[2]

在异种移植模型中治疗三阴性乳腺癌（TNBC）亚型细胞时，吉非替尼和伊立替康具有良好的协同作用。在以MDA-MB-231 TNBC细胞为模型，雌性BALB/c裸鼠体内的细胞来源异种移植（CDX）模型中，单独使用盐酸伊立替康（8 mg/kg，腹腔注射，分别于第1、3、5、7、9、11、13天给药）在前五天内显著抑制了肿瘤生长，并维持了良好的肿瘤生长抑制活性。第14天，伊立替康组的肿瘤体积显著小于空白对照组（p<0.001），肿瘤重量也显著低于空白对照组（p<0.001）。 [2]
盐酸伊立替康（8 mg/kg，腹腔注射，第1、3、5、7、9、11、13天）联合吉非替尼（30 mg/kg，灌胃，同天给药）的抑瘤效果比单用伊立替康更为显著。第14天，联合用药组的肿瘤体积显著低于单药伊立替康组（p=0.0465），肿瘤重量也略低于单药伊立替康组（p=0.0659）。联合用药组肿瘤组织的HE染色显示，大部分肿瘤细胞坏死，细胞核浓缩变形，表明细胞溶解和死亡。[2]

以盐酸伊立替康为底物，评估了LoVo和HT-29细胞微粒体提取物中的羧酸酯酶活性。将微粒体（1 mg/ml）与5 μM伊立替康内酯（溶于0.01 M柠檬酸）在0.1 M Tris-HCl缓冲液（pH 6.9）中于37°C孵育30分钟（最终体积40 μl）。反应结束后，加入50 μl乙腈和甲醇（1:1 v/v）混合液、10 μl 2.5 N HCl和50 ng内标物（喜树碱）。将样品以 10,000 g 离心 2 分钟沉淀蛋白质后，采用高效液相色谱法 (HPLC) 测定生成的 SN-38 的量。流动相为 0.1 M 钾缓冲液 (pH 6.8) 和乙腈 (2:1 v/v)，流速为 1 ml/min，荧光检测波长为激发波长 228 nm 和发射波长 540 nm。SN-38 的定量限为 0.005 μM（检测限为 0.2 ng）。两种细胞系的微粒体提取物均未检测到 SN-38 的生成，表明转化伊立替康的羧酸酯酶活性低于 20 fmol/min/mg 蛋白。相比之下，人肝微粒体以伊立替康为底物时，其活性约为 4 pmol/min/mg 蛋白。[1]

在 20 cm² 培养皿中，将处于指数生长期的细胞以各细胞系理想数量的细胞进行接种（LoVo 细胞 20,000 个，HT-29 细胞 100,000 个）。两天后，用浓度递增的伊立替康或 SN-38 处理细胞，处理时间为一个细胞倍增周期（LoVo 细胞 24 小时，HT-29 细胞 40 小时）。用 0.15 M NaCl 洗涤后，将细胞在正常培养基中培养两个细胞倍增周期，然后用胰蛋白酶-EDTA 消化将细胞从培养基上分离，并使用血细胞计数器进行计数。与未用药的对照组相比，导致细胞生长抑制50%的药物浓度即为IC50值。

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生长抑制实验：将处于指数生长期的LoVo和HT-29细胞接种于培养皿中（LoVo细胞20,000个/皿，HT-29细胞100,000个/皿）。两天后，用递增浓度的盐酸伊立替康处理细胞，处理时间为一个细胞倍增时间（LoVo细胞24小时，HT-29细胞40小时）。用0.15 M NaCl洗涤后，将细胞在正常培养基中继续培养两个细胞倍增时间，用胰蛋白酶-EDTA消化细胞并计数。IC50值定义为与未处理的对照组相比，导致细胞生长抑制50%的药物浓度。 [1]
细胞蓄积测定：采用高效液相色谱法(HPLC)评估细胞暴露于不同细胞外浓度(1、5、10、25 μM)的盐酸伊立替康后，细胞内的药物浓度。在与细胞孵育前16小时，将药物加入完全培养基中，以达到内酯-羧酸盐平衡。孵育4小时后，冲洗细胞层，刮取细胞并离心沉淀。用含1% HCl的甲醇/乙腈(50/50 v/v)提取细胞提取物。在C-18反相柱上进行分离，流动相为乙腈和含5 mM磷酸四丁基铵的0.075 M pH 6.0乙酸铵缓冲液，等度洗脱，流速为1.5 ml/min。荧光检测的激发波长为355 nm，发射波长为515 nm。 [1]
可裂解复合物的评估：将细胞与浓度为IC50值倍数（0.6倍、1倍）的盐酸伊立替康孵育30分钟后，评估DNA-拓扑异构酶I复合物。将细胞（1-10×10⁶）在37°C下孵育30分钟，然后用1 ml裂解缓冲液裂解。将裂解液上样至氯化铯梯度，并在20°C下以100,000 g离心16小时。从梯度顶部收集200 μl的组分。取各组分50 μl，用等体积的25 mM磷酸钠缓冲液稀释，并使用槽式印迹仪上样至硝酸纤维素膜。通过免疫印迹法检测拓扑异构酶I。 DNA 通道中的信号强度经过标准化处理，结果以处理组与未处理组细胞中拓扑异构酶 I-DNA 复合物的相对增加量表示。在 1×IC50 浓度下，伊立替康可使 LoVo 细胞中拓扑异构酶 I-DNA 复合物的增加倍数为 1.32±0.45 倍（HT-29 细胞在 1×IC50 浓度下伊立替康的数值未见报道）。[1]
拓扑异构酶 I 的蛋白质印迹分析：将 LoVo 和 HT-29 细胞的核提取物（100 μg 蛋白）上样至 8% 聚丙烯酰胺凝胶，在 4°C 下以 40 V 电压电泳 2.5 小时，然后转移至 Immobilon P 膜，与兔抗人拓扑异构酶 I 抗体（1:2000）孵育，再与 HRP 标记的二抗（1:4000）孵育，最后通过化学发光法检测。信号强度通过密度分析法进行分析。两种细胞系中拓扑异构酶 I 的水平相似（HT-29 细胞系中略高 20%，差异无统计学意义）。[1]
拓扑异构酶 I 催化活性：将核提取物（5-100 ng 蛋白）与 1 μg pBSKS+ 噬菌体在 20 μl 反应缓冲液中于 37°C 孵育 30 分钟。取 20 ng DNA 样品上样至含溴化乙锭（0.2 μl/ml）的 1% 琼脂糖凝胶，并在 80 V 电压下电泳 1 小时，以分离超螺旋和松弛的 DNA。通过密度扫描法定量斑点强度。LoVo 细胞系中每 ng 核蛋白可产生 12.7±0.3 ng 松弛 DNA，HT-29 细胞系中为 12.9±0.2 ng 松弛 DNA。 [1]
基因表达实时定量RT-PCR：从10×10^6个细胞中提取RNA，进行逆转录。使用TaqMan通用预混液、拓扑异构酶I、CES1、CES2、ABCG2的特异性引物和荧光探针，以GAPDH作为内参进行PCR反应。循环条件：95℃热启动10分钟，然后进行40个循环，每个循环包括95℃ 15秒和60℃ 1分钟。测定阈值循环数（Ct值），ΔCt = Ct(基因) – Ct(GAPDH)。HT-29细胞中拓扑异构酶I的表达量（ΔCt 4.48±0.93）比LoVo细胞（6.66±0.71）高30%，但差异无统计学意义。 HT-29 细胞中 CES1 的表达量 (9.4±0.8) 高于 LoVo 细胞 (16.8±1.5)。两组细胞中 CES2 的表达量相似，且均远高于 CES1 (LoVo 4.61±0.79, HT-29 5.53±2.81)。ABCG2 的表达量相似 (LoVo 11.0±0.9, HT-29 10.5±1.5)。[1]
伊立替康盐酸盐在乳腺癌细胞中的细胞活力检测 (MTT)：将 MCF-7、MDA-MB-231 和 SK-BR-3 细胞以 6×10^3 个细胞/孔的密度接种于 96 孔板中，过夜培养，然后单独或联合使用伊立替康处理 72 小时。然后向每个孔中加入20 μl浓度为5 mg/ml的MTT溶液，孵育4小时，移除培养基，加入150 μl DMSO，孵育10分钟，并在490 nm处测定吸光度。测定生长抑制率，并根据拟合的反应曲线计算IC50值。使用每种药物的IC50比值确定药物组合的比例。使用CompuSyn软件，根据中位效应原理计算组合指数（CI）和受影响分数（Fa）。[2]

一个疗程包括连续两周，每周腹腔注射（IV）0.1 cc 适宜溶液，剂量为 5 mg/kg 的伊米替康。给药后休息七天。八周内，大鼠接受三个疗程。对照组动物按照与 II 组动物相同的瘤内注射方案，注射 0.1 cc 无菌 0.9% 氯化钠溶液。

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细胞来源异种移植 (CDX) 模型：将 1×10^7 个 MDA-MB-231 细胞悬浮于 100 μl PBS 中，注射到 5 周龄雌性 BALB/c 裸鼠的背部脂肪垫。当肿瘤直径达到 2-3 cm 时，取出肿瘤，切成 1.5 mm×1.5 mm 的均匀块状，皮下移植到另外 50 只小鼠体内。当肿瘤体积达到 100-200 mm³ 时，将小鼠随机分为若干组（每组 10 只）。伊立替康盐酸盐 单独给药，剂量为 8 mg/kg，于第 1、3、5、7、9、11、13 天腹腔注射（隔日一次）。联合用药组以相同方案给予吉非替尼（30 mg/kg，灌胃）。空白对照组给予 5% 葡萄糖溶液（体积与联合用药组大致相同）。活性对照组给予紫杉醇（20 mg/kg，腹腔注射，第 1 和 8 天）联合吉西他滨（35 mg/kg，腹腔注射，第 1、2、3、14 天）。每隔一天用游标卡尺测量肿瘤大小，持续 14 天，肿瘤体积计算公式为 0.5 ×（最长测量值）×（最短测量值）²。同时每隔一天测量小鼠体重。第 14 天，处死小鼠，取出皮下肿瘤，称重，拍照，每组取 3 个标本进行 H&E 染色。[2]

吸收
当实体瘤患者接受 125 mg/m^2 的剂量时，最大血浆浓度 (Cmax) 为 1660 ng/mL。AUC (0-24) 为 10,200 ng·h/mL。当实体瘤患者接受 340 mg/m^2 的剂量时，Cmax 为 3392 ng/mL。 AUC(0-24)为20,604 ng·h/mL。
消除途径
在两名患者中，给药后48小时内伊立替康及其代谢物（SN-38和SN-38葡萄糖醛酸苷）的累积胆汁和尿液排泄量约为25%（100 mg/m²）至50%（300 mg/m²）。
分布容积
当实体瘤患者接受125 mg/m²剂量时，末端消除相的分布容积为110 L/m²。当实体瘤患者接受340 mg/m²剂量时，末端消除相的分布容积为234 L/m²。
清除率
13.3 L/h/m² [剂量 125 mg/m²，实体瘤患者]
13.9 L/h/m² [剂量 340 mg/m²，实体瘤患者]

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在两项儿科实体瘤试验中测定了伊立替康和 SN-38 的药代动力学参数。

伊立替康的给药剂量分别为 50 mg/m²（60 分钟输注，n=48）和 125 mg/m²（90 分钟输注）。 （n=6）。伊立替康清除率（平均值±标准差）在50 mg/m²剂量组为17.3±6.7 L/h/m²，在125 mg/m²剂量组为16.2±4.6 L/h/m²，与成人相当。剂量标准化后的SN-38 AUC值在成人和儿童之间也具有可比性。接受每日给药方案（每日一次，连续5周，每3周一次；或每日一次，连续5周，每3周一次，连续2周）的儿童体内伊立替康和SN-38的蓄积量极低。伊立替康（CPT11）的临床药代动力学可以用二室或三室模型描述，平均末端半衰期为12小时，稳态分布容积为168 L/m²，系统清除率为15 L/m²/hr。伊立替康与血浆蛋白的结合率为65%。伊立替康及其活性代谢物SN38的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）均随给药剂量的增加而呈比例增加，但患者间差异显著。伊立替康24小时尿排泄量平均为给药剂量的17%～25%，而SN38及其葡萄糖醛酸苷在尿液中的回收率极低（分别为0.5%和6%）。伊立替康和SN38的药代动力学不受既往母体药物暴露的影响。伊立替康和SN38的AUC与白细胞减少症显著相关，有时也与腹泻的严重程度相关。胆红素水平升高似乎会影响伊立替康的全身清除率。 PMID：9932079 Bull Cancer (12): 11-20 (1998)

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代谢/代谢物
肝炎。伊立替康代谢为活性代谢物SN-38的过程主要由羧酸酯酶介导，且主要发生在肝脏。SN-38随后主要与UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1 (UGT1A1) 结合，形成葡萄糖醛酸苷代谢物。
人体内SN38的浓度约为相应伊立替康浓度的1/100，但这些浓度至关重要，因为SN38的细胞毒性比母体化合物高100至1000倍。SN38与血浆蛋白的结合率为95%。SN38的血浆衰减与母体化合物的衰减密切相关。伊立替康在肝脏中广泛代谢。伊立替康的双哌啶羰基首先被羧酸酯酶去除，生成相应的羧酸和SN38。该代谢物可被UDP-葡萄糖醛酸转移酶（1.1同工酶）转化为SN38葡萄糖醛酸苷。最近发现的一种代谢物是7-乙基-10-[4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶基]羰基氧基喜树碱（APC），它是由细胞色素P450 3A4的作用生成的。在胆汁和尿液中也检测到了许多其他未鉴定的代谢物。……PMID：9932079 Bull Cancer (12): 11-20 (1998)
伊立替康是喜树碱类似物，是一种前药，需要生物活化才能形成活性代谢物SN-38。SN-38是一种DNA拓扑异构酶I抑制剂。伊立替康在体内经历两条代谢途径：首先，经CYP3A4介导的氧化代谢生成两种无活性代谢物APC或NPC；其次，经组织羧酸酯酶介导的水解生成SN-38，SN-38最终经UGT1A1介导的葡萄糖醛酸化解毒生成SN-38G。伊立替康的药理特性还受个体间伊立替康活化和失活酶（例如CYP3A4、CYP3A5、UGT1A1）基因差异的影响，并且它会与许多合并用药（例如抗惊厥药、圣约翰草和酮康唑）竞争清除。此外，伊立替康及其代谢物通过多种药物转运蛋白（例如Pgp、BCRP、MRP1、MRP2）排出细胞。本综述重点介绍了伊立替康活化、转运机制、葡萄糖醛酸化以及CYP3A介导的药物相互作用的最新研究成果，旨在阐明其复杂的药理机制，并为未来优化这一前景广阔的药物提供思路。PMID：12570720Ma MK, McLeod HL; Curr Med Chem 10 (1): 41-9 (2003)
伊立替康是其亲脂性代谢物SN-38的水溶性前体。SN-38是由伊立替康中喜树碱部分与二哌啶侧链之间的氨基甲酸酯键在羧酸酯酶介导下断裂而形成的。SN-38是一种拓扑异构酶I抑制剂，其效力约为伊立替康的1000倍，该抑制剂已从人和啮齿动物肿瘤细胞系中纯化得到。体外细胞毒性试验表明，SN-38 的效力是伊立替康的 2 至 2000 倍。然而，SN-38 的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC) 仅为伊立替康的 2% 至 8%，且 SN-38 与血浆蛋白的结合率为 95%，而伊立替康与血浆蛋白的结合率约为 50%。因此，SN-38 对 Camptosar 活性的确切贡献尚不明确。伊立替康和 SN-38 均以活性内酯和非活性羟基酸阴离子的形式存在。这两种形式之间存在 pH 依赖性平衡，酸性 pH 值促进内酯形式的形成，而碱性 pH 值则有利于羟基酸阴离子形式的形成。 （Thomson Health Care Inc.；《医师案头参考手册》第62版，新泽西州蒙特维尔，2008年，第2594页）
伊立替康代谢为活性代谢物SN-38主要由羧酸酯酶介导，且主要发生在肝脏。SN-38随后主要通过UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1 (UGT1A1) 结合形成葡萄糖醛酸苷代谢物。携带导致酶活性降低的基因多态性（例如UGT1A128多态性）的个体中，UGT1A1活性降低。大约10%的北美人口为UGT1A128等位基因纯合子。在一项前瞻性研究中，每3周单药给予伊立替康治疗，结果显示，UGT1A128纯合子患者的SN-38暴露量高于携带野生型UGT1A1等位基因的患者。在两种细胞系的体外细胞毒性试验中，SN-38葡萄糖醛酸苷的活性为SN-38的1/50至1/100。伊立替康在人体内的分布尚未完全阐明。伊立替康的尿排泄率为11%至20%；SN-38的尿排泄率低于1%；SN-38葡萄糖醛酸苷的尿排泄率为3%。伊立替康治疗48小时内，两名患者胆汁和尿液中伊立替康及其代谢物（SN-38和SN-38葡萄糖醛酸苷）的累积排泄量约为25%（100 mg/m²）至50%（300 mg/m²）。Thomson Health Care Inc.；《医师案头参考手册》，第62版，新泽西州蒙特维尔，2008年，第101页。 119. 2594
伊立替康已知的人体代谢产物包括7-乙基-10-[4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶基]羰基氧基喜树碱和(2S,3S,4S,5R)-6-[[(19S)-10,19-二乙基-14,18-二氧代-7-(4-哌啶-1-基哌啶-1-羰基)氧基-17-氧杂-3,13-二氮杂五环[11.8.0.02,11.04,9.015,20]二十碳-1(21),2,4(9),5,7,10,15(20)-庚烯-19-基]氧基]-3,4,5-三羟基氧杂环己烷-2-羧酸。S73 | METXBIODB |来自 BioTransformer 的代谢物反应数据库 | DOI:10.5281/zenodo.4056560

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生物半衰期
伊立替康的半衰期约为 6–12 小时。活性代谢物 SN-38 的末端消除半衰期为 10–20 小时。
在人体内静脉输注伊立替康后，伊立替康的血浆浓度呈指数级下降，平均末端消除半衰期约为 6–12 小时。活性代谢物 SN-38 的平均末端消除半衰期约为 10–20 小时。伊立替康和SN-38的内酯（活性）形式的半衰期与总伊立替康和SN-38的半衰期相似，因为内酯形式和羟基酸形式处于平衡状态。

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在LoVo和HT-29细胞中，盐酸伊立替康的细胞内积累量与剂量呈线性关系，最高可达100 μM。HT-29细胞中的积累量始终是LoVo细胞的两倍。在50 μM浓度下孵育4小时后，细胞内积累量随时间的变化显示，LoVo细胞的初始摄取速度更快。[1]
在细胞培养物或微粒体提取物中未检测到伊立替康生成SN-38，表明在这些细胞系中伊立替康转化为活性代谢物的量可以忽略不计。在两种细胞系中，将伊立替康转化为SN-38的羧酸酯酶活性均低于20 fmol/min/mg蛋白。 [1]

蛋白结合率：30%-68% 与蛋白结合，主要与白蛋白结合。

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相互作用
共评估了 190 例接受伊立替康治疗的患者（49 例吸烟者，141 例非吸烟者，每 90 分钟静脉给药一次，持续 3 周）的药代动力学。在 134 例接受固定剂量伊立替康（350 mg/m² 或 600 mg）治疗的患者中获得了完整的毒性数据。与非吸烟者相比，吸烟者伊立替康剂量标准化血浆浓度-时间曲线下面积显著降低（中位数，28.7 vs 33.9 ng·hr/mL/mg；P = .001）。此外，吸烟者的SN-38暴露量降低了近40%（中位数0.54 ng xh/mL/mg vs. 0.87 ng xh/mL/mg；P < .001），且SN-38向SN-38G的相对转化率更高（中位数6.6 vs. 4.5；P = .006）。吸烟者的血液学毒性显著降低。特别是，吸烟者3-4级中性粒细胞减少症的发生率为6%，而非吸烟者为38%（比值比[OR] 0.10；95%置信区间0.02至0.43；P < .001）。延迟性腹泻的发生率无显著差异（6% vs. 15%；OR，0.34；95% CI，0.07 至 1.57；P = .149）。本研究提示吸烟会显著降低伊立替康的暴露量和治疗引起的粒细胞减少症，提示存在潜在的治疗失败风险。尽管其潜在机制尚未完全阐明，但CYP3A和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶同工酶1A1的调控可能部分参与其中。数据表明，需要进一步研究以确定吸烟者是否具有更高的治疗失败风险。PMID：17563393 van der Bol JM等；J Clin Oncol 25 (19): 2719-26 (2007)
在治疗人类免疫缺陷病毒相关恶性肿瘤时，蛋白酶抑制剂与抗癌药物的联合使用可能导致潜在的药物相互作用。本研究探讨了洛匹那韦/利托那韦（LPV/RTV）对7例卡波西肉瘤患者体内伊立替康（CPT11）药代动力学的影响。结果显示，LPV/RTV联合用药使CPT11的清除率降低了47%（11.3±3.5 vs 21.3±6.3 L/h/m²，P=0.0008）。这种影响与氧化代谢产物APC（7-乙基-10-[4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶基]-羰基氧基喜树碱）的AUC降低81%相关（P=0.02）。 LPV/RTV治疗还抑制了SN38葡萄糖醛酸苷（SN38G）的生成，SN38G/SN38 AUC比值降低了36%（5.9±1.6 vs 9.2±2.6，P=0.002），这与LPV/RTV对UGT1A1的抑制作用一致。这种双重作用导致CPT11用于SN38的转化，并减少了其对SN38的失活，从而在LPV/RTV存在的情况下使SN38的AUC增加了204%（P=0.0001）。这些显著的药代动力学变化的临床意义应进行研究。PMID：17713471

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在CDX小鼠模型中，单独使用盐酸伊立替康（8 mg/kg，腹腔注射，隔日一次，共7次）耐受性良好。在为期14天的治疗期间，伊立替康组小鼠的体重保持稳定，且未观察到死亡病例。相比之下，活性对照组（紫杉醇联合吉西他滨）小鼠的体重急剧下降，到第5天已有4只小鼠死亡，因此在第6天停止了吉西他滨的给药。[2]

[1]. Cancer Chemother Pharmacol . 2002 Apr;49(4):329-35.

[2]. Cancers (Basel) . 2021 Jul 17;13(14):3586.

盐酸伊立替康水合物是盐酸伊立替康的三水合物形式。Onivyde 与氟尿嘧啶和亚叶酸钙联合使用，适用于治疗吉西他滨治疗后病情进展的转移性胰腺腺癌患者。它通过氨基甲酸酯键水解转化为活性代谢物 SN-38，后者活性约为前药的 1000 倍。它具有多种作用，包括作为 EC 5.99.1.2（DNA 拓扑异构酶）抑制剂、抗肿瘤药物、细胞凋亡诱导剂和前药。它含有无水盐酸伊立替康。盐酸伊立替康是喜树碱半合成衍生物的盐酸盐，喜树碱是一种从亚洲树木喜树（Camptotheca acuminata）中提取的细胞毒性喹啉生物碱。伊立替康是一种前药，经羧酸酯酶转化为具有生物活性的代谢物7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）。SN-38的效力是其母体化合物伊立替康的1000倍。它通过稳定拓扑异构酶I与DNA之间的可裂解复合物来抑制拓扑异构酶I的活性，从而导致DNA断裂、抑制DNA复制并诱导细胞凋亡。由于持续的DNA合成对于伊立替康发挥其细胞毒性作用至关重要，因此它被归类为S期特异性药物。SN-38是一种半合成的喜树碱衍生物，它抑制DNA拓扑异构酶I，从而阻止S期核酸的合成。它被用作抗肿瘤药物，用于治疗结直肠癌和胰腺癌。药物适应症：与 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 和亚叶酸钙 (LV) 联合使用，用于治疗吉西他滨治疗后病情进展的成人转移性胰腺腺癌患者。

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盐酸伊立替康是一种前药，需要羧酸酯酶（特别是 hCE2）激活才能转化为其活性代谢物 SN-38，SN-38 是真核生物 DNA 拓扑异构酶 I 的特异性抑制剂。喜树碱类药物可稳定 DNA-拓扑异构酶 I 可裂解复合物，从而导致 DNA 损伤和细胞死亡。肿瘤中拓扑异构酶 I 的水平被认为是决定对喜树碱类药物敏感性的一个因素。然而，在所研究的两种结直肠癌细胞系中，伊立替康的细胞毒性很可能是由药物本身而非SN-38引起的，并且伊立替康的摄取比拓扑异构酶I的可用性更能预测细胞毒性。[1]
盐酸伊立替康已与吉非替尼联合用于治疗晚期氟尿嘧啶耐药性结直肠癌（I/II期研究）。在乳腺癌研究中，预测并经实验验证，伊立替康与吉非替尼联合用于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）是一种有效的药物，在体外和体内均显示出对肿瘤生长和迁移的协同抑制作用，且毒性低于紫杉醇-吉西他滨联合用药。[2]

C₃₃H₃₉CLN₄O₆

623.14

622.255

C, 63.61; H, 6.31; Cl, 5.69; N, 8.99; O, 15.40

100286-90-6

136572-09-3 (HCl trihydrate); 1329502-92-2 (Carboxylate Sodium Salt); 143490-53-3 (Lactone Impurity); 100286-90-6 (HCl); 97682-44-5 (Free base)

60837

White to yellow solid powder

257 °C

250-256°C (dec.)

482ºC

1.31E-32mmHg at 25°C

67.7 ° (C=1, H2O)

4.768

114.2

5

11

5

47

1200

1

Cl[H].O(C1C([H])=C([H])C2=C(C=1[H])C(C([H])([H])C([H])([H])[H])=C1C(C3=C([H])C4=C(C([H])([H])OC([C@@]4(C([H])([H])C([H])([H])[H])O[H])=O)C(N3C1([H])[H])=O)=N2)C(N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C1([H])[H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H])=O

GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N

InChI=1S/C33H38N4O6.ClH/c1-3-22-23-16-21(43-32(40)36-14-10-20(11-15-36)35-12-6-5-7-13-35)8-9-27(23)34-29-24(22)18-37-28(29)17-26-25(30(37)38)19-42-31(39)33(26,41)4-2;/h8-9,16-17,20,41H,3-7,10-15,18-19H2,1-2H3;1H/t33-;/m0./s1

[(19S)-10,19-diethyl-19-hydroxy-14,18-dioxo-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),2,4(9),5,7,10,15(20)-heptaen-7-yl] 4-piperidin-1-ylpiperidine-1-carboxylate;hydrochloride

CPT-11 hydrochloride; Irinotecan hydrochloride; 100286-90-6; Irinotecan Hcl; Topotecin; Campto; Camptothecin 11; CPT-11; Camptothecin 11 hydrochloride

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: 100~125 mg/mL (160.5~200.6 mM)
H2O: ~3.3 mg/mL (~5.3 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.34 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.34 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.34 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 5%DMSO+ 40%PEG300+ 5%Tween 80+ 50%ddH2O: 5.0mg/ml (8.02mM)

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配方 5 中的溶解度: 10 mg/mL (16.05 mM) in 50% PEG300 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 6 中的溶解度: 10 mg/mL (16.05 mM) in 0.5% CMC-Na/saline water (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。