Topoisomerase I
Topoisomerase I (Topo I) [2]

伊立替康被羧酸酯酶激活为 SN-38，从而能够与其靶标拓扑异构酶 I 相互作用。伊立替康在 LoVo 细胞和 HT-29 细胞系中以 IC50 诱导相似数量的可裂解复合物。 SN-38 诱导可裂解复合物的浓度依赖性形成，这在 LoVo 细胞和 HT-29 细胞系中没有显着差异。伊立替康的细胞积累明显不同，在 HT-29 细胞中达到的水平始终高于 LoVo 细胞中的水平。伊立替康和 SN-38 的内酯 E 环在水溶液中可逆水解，内酯和羧酸盐形式之间的相互转化取决于 pH 值和温度。肝脏主要负责将伊立替康激活为 SN-38。在伊立替康和 SN-38 葡萄糖醛酸浓度相同的情况下，在肿瘤和正常组织中，β-葡萄糖醛酸酶介导的 SN-38 产生率高于伊立替康形成的 SN-38 产生率。伊立替康还在肠道、血浆和肿瘤组织中转化为 SN-38。伊立替康在 SCLC 细胞系中的活性显着高于 NSCLC 细胞系，而在 SN-38 中未观察到组织学类型之间存在显着差异。细胞测定：将指数生长的细胞（LoVo 和 HT-29 细胞）接种在 20 cm2 培养皿中，每个细胞系具有最佳细胞数（LoVo 细胞为 2 × 104，HT-29 细胞为 105）。 2 天后，用增加浓度的伊立替康或 SN-38 处理细胞一个细胞倍增时间（LoVo 细胞为 24 小时，HT-29 细胞为 40 小时）。用0.15 M NaCl洗涤后，细胞在正常培养基中进一步生长两次倍增，用胰蛋白酶-EDTA从支持物上分离并在血细胞计数器中计数。然后将 IC50 值估计为与没有伊立替康或 SN-38 孵育的细胞相比造成 50% 生长抑制的伊立替康或 SN-38 浓度。

---

伊立替康（CPT-11） 对两种人结直肠肿瘤细胞系（HT29和SW620）具有细胞毒性作用。HT29和SW620细胞的IC50值分别为0.65 μM和0.82 μM。该细胞毒性与DNA单链断裂形成增加及凋亡诱导相关[2]
- 伊立替康（CPT-11） 以剂量依赖方式诱导小鼠腹膜驻留巨噬细胞（PRMs）凋亡。在10 μM、25 μM和50 μM浓度下，PRMs的凋亡率分别为18.3%、35.7%和62.1%。Western blot分析显示切割型caspase-3、切割型caspase-9和Bax表达上调，Bcl-2表达下调[5]

在 COLO 320 异种移植物中，伊立替康可诱导最大 92% 的生长抑制。单剂量的伊立替康显着增加胃、十二指肠、结肠和肝脏中与 DNA 共价结合的拓扑异构酶 I 的量。与此同时，与对照组相比，伊立替康治疗组在结肠粘膜细胞中显示出显着更高数量的 DNA 链断裂。

---

向携带实验性恶性神经外胚层肿瘤的小鼠腹腔内给予 伊立替康（CPT-11），剂量为100 mg/kg，每周1次，持续3周。该药物显著抑制肿瘤生长，与对照组相比，肿瘤体积缩小率为58.6%。治疗期间未观察到明显的全身毒性[1]
- 在携带晚期人结肠癌异种移植物的小鼠中测试了凝血酶敏感蛋白1（TSP-1）与 伊立替康（CPT-11） 的联合治疗效果。伊立替康（CPT-11） 以60 mg/kg剂量静脉注射，每4天1次，共3个周期；TSP-1以2 μg/只剂量皮下注射，隔天1次。联合治疗对肿瘤生长的抑制率达72.3%，显著高于 伊立替康（CPT-11） 单药治疗的41.5%[3]

拓扑异构酶I活性测定采用纯化的人Topo I和超螺旋质粒DNA。反应体系包含不同浓度的 伊立替康（CPT-11）、Topo I和质粒DNA，在37°C下孵育30分钟。加入SDS终止反应后，通过琼脂糖凝胶电泳分离DNA产物，根据松弛型DNA条带的减少程度评估 伊立替康（CPT-11） 对Topo I的抑制作用[2]

在 20 cm 2 培养皿中，按指数生长的细胞接种每个细胞系理想数量的细胞（LoVo 细胞为 20,000 个，HT-29 细胞为 100,000 个）。两天后，他们接受浓度递增的伊立替康或 SN-38 治疗，进行单细胞倍增期（LoVo 细胞为 24 小时，HT-29 细胞为 40 小时）。 0.15 M NaCl 洗涤后，将细胞在正常培养基中再培养两次倍增，然后使用胰蛋白酶-EDTA 将其与支持物分离并使用血细胞计数器进行计数。随后，对经药物处理的细胞产生 50% 生长抑制的药物浓度估计为 IC50 值 [2]。

---

结直肠肿瘤细胞毒性测定：将HT29和SW620细胞以5×10³个细胞/孔的密度接种到96孔板中，过夜孵育。用系列浓度的 伊立替康（CPT-11）（0.1-10 μM）处理细胞72小时，采用基于线粒体脱氢酶活性的比色法检测细胞活力。通过碱性彗星实验检测DNA单链断裂， Annexin V-FITC/PI染色后流式细胞术评估凋亡情况[2]
- 腹膜驻留巨噬细胞凋亡测定：分离小鼠PRMs并以2×10⁵个细胞/孔接种到6孔板中。用10 μM、25 μM和50 μM浓度的 伊立替康（CPT-11） 处理细胞24小时，通过Hoechst 33342染色和流式细胞术鉴定凋亡细胞。Western blot分析检测caspase-3、caspase-9、Bax和Bcl-2蛋白的表达水平[5]

一个疗程包括腹腔注射（静脉注射）0.1 cc 适宜的伊立替康溶液，剂量为 5 mg/kg/天，连续两周，每周一次，两次注射之间间隔 7 天休息期。在八周内，大鼠接受三个疗程。对照组动物按照与 II 组动物相同的方案，通过瘤内注射给予 0.1 cc 无菌 0.9% 氯化钠溶液[1]。

---

恶性神经外胚层肿瘤模型：将肿瘤细胞（1×10⁶ 个细胞/只）皮下接种到小鼠体内，建立异种移植瘤。当肿瘤体积达到 100-150 mm³ 时，将小鼠随机分为对照组和治疗组。伊立替康 (CPT-11)溶于生理盐水中，每周一次腹腔注射 100 mg/kg，连续三周。每3天使用游标卡尺测量肿瘤体积，并记录体重以监测毒性[1]
- 人结肠肿瘤异种移植模型：将人结肠肿瘤细胞（2×10⁶个细胞/只小鼠）皮下植入裸鼠体内。当肿瘤生长至200-250 mm³时，将小鼠随机分为三组：对照组、单独使用伊立替康（CPT-11）组和伊立替康（CPT-11）+ TSP-1组。伊立替康（CPT-11）溶于5%葡萄糖溶液中，以60 mg/kg的剂量每4天静脉注射一次，共3个疗程。TSP-1溶于磷酸盐缓冲液中，以2 μg/只的剂量每隔一天皮下注射一次。每周测量两次肿瘤大小和体重[3]

吸收、分布和排泄
当实体瘤患者接受 125 mg/m^2 的剂量时，最大血浆浓度 (Cmax) 为 1660 ng/mL。AUC (0-24) 为 10,200 ng·h/mL。当实体瘤患者接受 340 mg/m^2 的剂量时，Cmax 为 3392 ng/mL。 AUC(0-24)为20,604 ng·h/mL。
两名患者服用伊立替康后48小时内，伊立替康及其代谢物（SN-38和SN-38葡萄糖醛酸苷）的累积胆汁和尿液排泄量约为25%（100 mg/m2）至50%（300 mg/m2）。
当实体瘤患者接受125 mg/m2剂量时，末端消除相的分布容积为110 L/m^2。当给予实体瘤患者 340 mg/m^2 的剂量时，末端消除相的分布容积为 234 L/m^2。
13.3 L/h/m^2 [剂量 125 mg/m^2，实体瘤患者]
13.9 L/h/m^2 [剂量 340 mg/m^2，实体瘤患者]
在两项儿科实体瘤试验中，分别以 50 mg/m²（60 分钟输注，n=48）和 125 mg/m²（90 分钟输注，n=6）的剂量水平测定了伊立替康和 SN-38 的药代动力学参数。伊立替康的清除率（平均值±标准差）在50 mg/m²剂量组为17.3±6.7 L/h/m²，在125 mg/m²剂量组为16.2±4.6 L/h/m²，与成人相当。剂量标准化后的SN-38 AUC值在成人和儿童之间也相当。在接受每日给药方案（每3周一次，每日一次，共5次；或每3周一次，每日一次，共5次，共2周）的儿童中，伊立替康和SN-38的蓄积量极低。伊立替康（CPT11）的临床药代动力学可以用二室或三室模型描述，平均末端半衰期为12小时，稳态分布容积为168 L/m²，全身清除率为15 L/m²/hr。伊立替康与血浆蛋白的结合率为 65%。伊立替康及其活性代谢物 SN38 的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC) 均与给药剂量成正比增加，但患者间差异较大。……伊立替康 24 小时平均尿排泄量占给药剂量的 17-25%，而 SN38 及其葡萄糖醛酸苷在尿液中的回收率极低（分别为 0.5% 和 6%）。伊立替康和 SN38 的药代动力学不受既往母体药物暴露的影响。伊立替康和 SN38 的 AUC 与白细胞-中性粒细胞减少症显著相关，有时与腹泻的严重程度相关。胆红素水平升高似乎会影响伊立替康的全身清除率。

---

代谢/代谢物
肝脏。伊立替康代谢转化为活性代谢物SN-38的过程主要由羧酸酯酶介导，且主要发生在肝脏。SN-38随后主要通过UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1 (UGT1A1) 进行结合，形成葡萄糖醛酸苷代谢物。
……人体内SN-38的浓度比相应的伊立替康浓度低约100倍，但这些浓度至关重要，因为SN-38的细胞毒性比母体化合物高100至1000倍。SN-38与血浆蛋白的结合率为95%。SN-38的血浆衰减与母体化合物的衰减密切相关。伊立替康在肝脏中广泛代谢。伊立替康的双哌啶羰基首先被羧酸酯酶去除，生成相应的羧酸和SN-38。该代谢物可通过UDP-葡萄糖醛酸转移酶（1.1同工酶）转化为SN38葡萄糖醛酸苷。近期发现的一种代谢物是7-乙基-10-[4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶基]-羰氧基喜树碱（APC），它由细胞色素P450 3A4的作用生成。胆汁和尿液中还检测到许多其他未鉴定的代谢物。……伊立替康是喜树碱类似物，是一种前药，需要生物活化才能形成活性代谢物SN-38。SN-38是一种DNA拓扑异构酶I抑制剂。伊立替康在体内代谢途径中会经历两种途径：一是经CYP3A4介导的氧化代谢生成两种无活性代谢物APC或NPC；二是经组织羧酸酯酶介导的水解生成SN-38，SN-38最终通过UGT1A1的葡萄糖醛酸化作用解毒生成SN-38G。伊立替康的药理学特性还受到个体间伊立替康活化和失活酶（例如CYP3A4、CYP3A5、UGT1A1）基因差异的影响，并且与许多合并用药（例如抗惊厥药、圣约翰草和酮康唑）存在竞争性消除途径。此外，伊立替康及其代谢物还会通过多种药物转运蛋白（例如Pgp、BCRP、MRP1、MRP2）排出细胞。本综述重点介绍了伊立替康药物活化、转运机制、葡萄糖醛酸化以及CYP3A介导的药物相互作用方面的最新研究成果，旨在揭示其复杂的药理学机制，并为未来优化这一极具潜力的药物的相关研究提供思路。
伊立替康是亲脂性代谢物SN-38的水溶性前体。SN-38由伊立替康经羧酸酯酶介导的喜树碱部分与二哌啶侧链之间的氨基甲酸酯键断裂而生成。SN-38作为拓扑异构酶I抑制剂，其效力约为伊立替康的1000倍，该抑制剂已从人和啮齿动物肿瘤细胞系中纯化。体外细胞毒性试验表明，SN-38相对于伊立替康的效力为2至2000倍。然而，SN-38 的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC) 值仅为伊立替康的 2% 至 8%，且 SN-38 与血浆蛋白的结合率为 95%，而伊立替康与血浆蛋白的结合率约为 50%。因此，SN-38 对 Camptosar 活性的确切贡献尚不清楚。伊立替康和 SN-38 均以活性内酯形式和非活性羟基酸阴离子形式存在。这两种形式之间存在 pH 依赖性平衡，酸性 pH 值促进内酯形式的形成，而碱性 pH 值则有利于羟基酸阴离子形式的形成。伊立替康代谢转化为活性代谢物 SN-38 的过程主要在肝脏中由羧酸酯酶介导。 SN-38 随后主要通过 UDP-葡萄糖醛酸转移酶 1A1 (UGT1A1) 进行结合，形成葡萄糖醛酸苷代谢物。UGT1A1 的活性在携带导致酶活性降低的基因多态性（例如 UGT1A128 多态性）的个体中降低。大约 10% 的北美人口是 UGT1A128 等位基因的纯合子。在一项前瞻性研究中，伊立替康作为单药，每 3 周给药一次，结果显示，UGT1A128 纯合子患者的 SN-38 暴露量高于携带野生型 UGT1A1 等位基因的患者。在体外使用两种细胞系进行的细胞毒性试验中，SN-38 葡萄糖醛酸苷的活性约为 SN-38 的 1/50 至 1/100。伊立替康在人体内的分布尚未完全阐明。伊立替康的尿排泄率为11%至20%；SN-38的尿排泄率<1%；SN-38葡萄糖醛酸苷的尿排泄率为3%。两名患者在接受伊立替康治疗后48小时内，伊立替康及其代谢物（SN-38和SN-38葡萄糖醛酸苷）的累积胆汁和尿液排泄率约为25%（100 mg/m²）至50%（300 mg/m²）。
伊立替康已知的人体代谢物包括： (2S,3S,4S,5R)-6-[[(19S)-10,19-二乙基-14,18-二氧代-7-(4-哌啶-1-基哌啶-1-羰基)氧基-17-氧杂-3,13-二氮杂五环[11.8.0.02,11.04,9.015,20]二十一碳-1(21),2,4(9),5,7,10,15(20)-庚烯-19-基]氧基]-3,4,5-三羟基氧杂环己烷-2-羧酸和7-乙基-10-[4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶基]羰基氧基喜树碱。

---

生物半衰期
伊立替康的半衰期约为6-12小时。活性代谢物SN-38的末端消除半衰期为10-20小时。
在人体内静脉输注伊立替康后，伊立替康的血浆浓度呈多指数下降，平均末端消除半衰期约为6-12小时。活性代谢物SN-38的平均末端消除半衰期约为10-20小时。伊立替康和SN-38的内酯（活性）形式的半衰期与总伊立替康和SN-38的半衰期相似，因为内酯和羟基酸形式处于平衡状态。

蛋白结合
30%-68%与蛋白结合，主要与白蛋白结合。

---

相互作用
共评估了190例接受伊立替康治疗的患者（49例吸烟者，141例非吸烟者，每3周静脉给药一次，每次90分钟）的药代动力学。在接受350 mg/m²或600 mg固定剂量伊立替康治疗的134例患者中，获得了完整的毒性数据。与非吸烟者相比，吸烟者伊立替康的剂量标准化血浆浓度-时间曲线下面积显著降低（中位数，28.7 vs 33.9 ng·hr/mL/mg；P = .001）。此外，吸烟者体内SN-38的暴露量降低了近40%（中位数分别为0.54 ng xh/mL/mg和0.87 ng xh/mL/mg；P < .001），且SN-38转化为SN-38G的相对程度更高（中位数分别为6.6和4.5；P = .006）。吸烟者的血液学毒性显著降低。特别是，吸烟者发生3至4级中性粒细胞减少症的比例为6%，而非吸烟者为38%（比值比[OR]为0.10；95%置信区间为0.02至0.43；P < .001）。延迟性腹泻的发生率无显著差异（6% vs 15%；OR，0.34；95% CI，0.07 至 1.57；P = .149）。本研究表明，吸烟会显著降低伊立替康的暴露量和治疗引起的粒细胞减少症，提示存在潜在的治疗失败风险。尽管其潜在机制尚不完全清楚，但CYP3A和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1亚型的调节可能是部分原因。数据提示，有必要进行进一步研究，以确定吸烟者是否具有更高的治疗失败风险。
在治疗人类免疫缺陷病毒相关恶性肿瘤时，蛋白酶抑制剂与抗癌药物联合用药可能导致潜在的药物相互作用。本研究在7例卡波西肉瘤患者中探讨了洛匹那韦/利托那韦（LPV/RTV）对伊立替康（CPT11）药代动力学的影响。LPV/RTV联合用药可使CPT11的清除率降低47%（11.3±3.5 vs 21.3±6.3 L/h/m²，P=0.0008）。这种影响与氧化代谢物APC（7-乙基-10-[4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶基]-羰基氧基喜树碱）的AUC降低81%相关（P=0.02）。 LPV/RTV治疗还抑制了SN38葡萄糖醛酸苷（SN38G）的生成，SN38G/SN38 AUC比值下降了36%（5.9±1.6 vs 9.2±2.6，P=0.002），这与LPV/RTV对UGT1A1的抑制作用一致。这种双重作用导致CPT11可用于SN38的转化，并减少了其在SN38上的失活，从而使LPV/RTV治疗下SN38的AUC增加了204%（P=0.0001）。这些显著的药代动力学变化的临床意义值得进一步研究。
伊立替康或CPT-11 [7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜树碱]是喜树碱的衍生物，用于治疗晚期结直肠癌。它需要羧酸酯酶激活才能转化为SN-38（7-乙基-10-羟基喜树碱）。伊立替康和SN-38主要通过两条代谢途径解毒：第一条途径生成氧化降解产物APC（7-乙基-10-[4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶基)羰基氧基喜树碱]和NPC [7-乙基-10-(4-氨基-1-哌啶基)羰基氧基喜树碱]，该途径涉及细胞色素P450（3A4同工酶）；第二条途径生成SN-38葡萄糖醛酸苷（SN-38G），该途径涉及UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）。利用人肝微粒体，研究了15种结直肠癌患者常用药物对这些代谢途径的相互作用。仅硝苯地平对SN-38的生成有显著影响，在100 μM浓度下羧酸酯酶活性降低50%，在10 μM浓度下降低35%。三种药物对SN-38G的生成有显著影响：氯硝西泮在100 μM浓度下使UGT活性增加50%，在10 μM浓度下增加30%；硝苯地平和长春瑞滨在100 μM浓度下分别抑制UGT活性65%和55%，在10 μM浓度下无影响。五种药物在100 μM浓度下对SN-38的生成有显著抑制作用：氯硝西泮（70%）、甲泼尼龙（50%）、硝苯地平（80%）、奥美拉唑（85%）和长春瑞滨（100%）。仅奥美拉唑和长春瑞滨在 10 μM 浓度下仍具有显著抑制作用（分别为 30% 和 90%），而仅长春瑞滨在 2 μM 和 0.5 μM 浓度下具有显著作用（分别为 70% 和 40%）。总之，与伊立替康代谢的潜在临床相互作用可能主要针对长春瑞滨，因为其在临床相关浓度下能强效抑制 CYP3A4 对伊立替康的代谢；而其他药物的作用浓度则远低于患者实际达到的浓度。
与 CYP3A4 和 UGT1A1 抑制剂硫酸阿扎那韦合用可能增加伊立替康活性代谢物 SN-38 的全身暴露量。医生在联合使用这些药物时应考虑这一点。
有关伊立替康（共12种）的更多相互作用（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

---

在小鼠恶性神经外胚层肿瘤模型中，与对照组相比，100 mg/kg的伊立替康（CPT-11）（腹腔注射，每周一次，持续3周）未引起体重、血液学参数（白细胞计数、红细胞计数、血小板计数）或肝肾功能指标（ALT、AST、BUN、肌酐）的显著变化[1]
-伊立替康（CPT-11）在体外诱导小鼠腹膜驻留巨噬细胞凋亡，这可能是与腹膜免疫功能相关的潜在脱靶毒性[5]

[1]. Antitumoral effect of irinotecan (CPT-11) on an experimental model of malignant neuroectodermal tumor. J Neurooncol. 2002 Feb;56(3):219-26.

[2]. Determinants of the cytotoxicity of irinotecan in two human colorectal tumor cell lines. Cancer Chemother Pharmacol. 2002 Apr;49(4):329-35. Epub 2002 Jan 30.

[3]. Thrombospondin-1 plus irinotecan: a novel antiangiogenic-chemotherapeutic combination that inhibits the growth of advanced human colon tumor xenografts in mice. Cancer Chemother Pharmacol. 2004 Mar;53(3):261-6. Epub 2003 Dec 5.

[4]. A case study of an integrative genomic and experimental therapeutic approach for rare tumors: identification of vulnerabilities in a pediatric poorly differentiated carcinoma. Genome Med. 2016 Oct 31;8(1):116.

[5]. Chemotherapeutic agent CPT-11 eliminates peritoneal resident macrophages by inducing apoptosis. Apoptosis. 2016 Feb;21(2):130-42.

治疗用途
伊立替康与顺铂联合用于广泛期小细胞肺癌的初始治疗。
盐酸伊立替康可作为单药用于治疗经氟尿嘧啶类抗肿瘤方案初始治疗后复发或进展的结肠癌或直肠癌转移患者。/盐酸伊立替康/
伊立替康正在被研究作为治疗转移性或复发性宫颈癌的有效药物。据报道，伊立替康作为单药用于治疗晚期宫颈鳞状细胞癌的客观缓解率为13-21%。尽管在一项针对铂耐药晚期宫颈鳞状细胞癌患者的小型非对照II期研究中未观察到伊立替康的疗效，但在另一项II期研究中，类似患者对该药物有反应。联合化疗方案与单药治疗（例如，单独使用顺铂）相比的益处尚未完全确定，需要进一步研究以确定伊立替康在晚期宫颈癌治疗中的作用。/目前美国FDA批准的标签中未包含此用途/
盐酸伊立替康与氟尿嘧啶和亚叶酸钙联合用于一线治疗转移性结肠癌或直肠癌。/盐酸伊立替康/
伊立替康在儿科患者中的疗效尚未确定。已评估了两项开放标签、单臂研究的结果。一项II期试验纳入了170名难治性实体瘤患儿，每3周连续5天静脉输注50 mg/m²的伊立替康。54名（31.8%）患者出现3-4级中性粒细胞减少症。 15 例（8.8%）患者出现中性粒细胞减少症并发发热。35 例（20.6%）患者出现 3-4 级腹泻。该不良事件谱与成人患者相似。在另一项针对 21 例既往未接受治疗的横纹肌肉瘤患儿的 II 期临床试验中，于第 0、1、3 和 4 周连续 5 天静脉输注 20 mg/m² 伊立替康。该单药治疗后，采用多模式治疗。由于疾病进展率高（28.6%）和早期死亡率高（14%），单药伊立替康治疗阶段的患者招募工作提前终止。该研究中的不良事件谱与成人患者不同；最严重的 3 级或 4 级不良事件是 6 例（28.6%）患者出现脱水，其中 5 例（23.8%）患者伴有严重低钾血症，3 例（14.3%）患者伴有低钠血症。此外，5 例患者（23.8%）报告了 3-4 级感染（涵盖所有疗程，且与因果关系无关）。

---

药物警告
卡普托沙注射液应仅在具有抗癌化疗药物使用经验的医师的监督下使用。只有在具备充足的诊断和治疗设施的情况下，才能对并发症进行适当的处理。卡普托沙可引起早期和晚期腹泻，这两种腹泻的机制似乎不同。两种腹泻都可能很严重。早期腹泻（发生在卡普托沙输注期间或输注后不久）可能伴有胆碱能症状，如鼻炎、唾液分泌增多、瞳孔缩小、流泪、多汗、潮红和肠蠕动亢进，这些症状可引起腹部痉挛。阿托品可预防或缓解早期腹泻和其他胆碱能症状。迟发性腹泻（通常发生在服用卡普托沙24小时后）可能危及生命，因为它可能持续时间较长，并可能导致脱水、电解质紊乱或败血症。迟发性腹泻应立即使用洛哌丁胺治疗。腹泻患者应密切监测，如果出现脱水，应补充液体和电解质；如果出现肠梗阻、发热或严重中性粒细胞减少症，则应使用抗生素治疗。如果出现严重腹泻，应暂停服用卡普托沙，并减少后续剂量。可能发生严重的骨髓抑制。
建议对65岁以上患者进行密切监测，因为在伊立替康治疗期间，治疗相关毒性（例如迟发性腹泻）的风险增加。接受伊立替康/氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗的患者应密切监测（例如，每周评估），尤其是在第一个治疗周期，因为大多数导致早期死亡的治疗相关毒性发生在最初的3-4周内。血清电解质和/或酸碱平衡的改变，包括低钠血症或高钠血症、低钾血症和/或代谢性酸中毒，可能是治疗相关毒性的早期征兆；血清钠、钾和/或碳酸氢盐浓度异常的患者，无论是否同时伴有血清尿素氮或肌酐浓度升高，均应仔细评估脱水情况，并接受积极的医疗干预，包括补充液体和电解质。
接受卡普妥沙治疗的患者曾有因严重中性粒细胞减少症后发生脓毒症而死亡的报道。
除胃肠道和血液系统毒性外，接受伊立替康治疗的患者还会出现其他严重不良反应。曾有报道出现超敏反应，包括严重的过敏性或类过敏性反应。肾功能损害和急性肾衰竭罕见发生，通常见于因严重呕吐和/或腹泻导致容量不足的患者。也曾有心血管事件和血栓栓塞事件的报道。
有关伊立替康（共19条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

---

药效学
伊立替康是一种抗肿瘤酶抑制剂，主要用于治疗结直肠癌。伊立替康是喜树碱的半合成衍生物。喜树碱类药物特异性地与拓扑异构酶I相互作用，拓扑异构酶I是细胞核内的一种酶，它调节DNA拓扑结构并促进DNA复制、重组和修复等核内过程。在这些过程中，拓扑异构酶I通过诱导可逆的单链断裂来缓解DNA的扭转应力，使单条DNA链能够穿过断裂处。断裂DNA链的3'末端与拓扑异构酶共价结合，形成一种称为可裂解复合物的催化中间体。当DNA充分松弛且链转移反应完成后，DNA拓扑异构酶会将断裂的DNA链重新连接，形成化学性质未改变的拓扑异构体，从而使转录得以进行。伊立替康及其活性代谢物SN-38与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，阻止这些单链断裂的重新连接。目前的研究表明，伊立替康的细胞毒性是由于DNA合成过程中复制酶与拓扑异构酶I、DNA以及伊立替康或SN-38形成的三元复合物相互作用时产生的双链DNA损伤所致。哺乳动物细胞无法有效修复这些双链断裂。SN-38对伊立替康在人体内的活性究竟起多大作用尚不清楚。伊立替康具有细胞周期特异性（S期）。

---

伊立替康（CPT-11）主要通过抑制拓扑异构酶I发挥抗肿瘤作用，导致DNA单链断裂积累，进而诱导肿瘤细胞凋亡[2]
- 伊立替康（CPT-11）与抗血管生成药物TSP-1联合应用，对晚期人结肠肿瘤异种移植模型显示出协同抗肿瘤活性，提示该联合策略具有潜在的临床应用价值[3]

C33H38N4O6

586.68

586.279

C, 67.56; H, 6.53; N, 9.55; O, 16.36

97682-44-5

100286-90-6 (HCl); 136572-09-3 (HCl trihydrate); 143490-53-3 (Lactone Impurity) ; 97682-44-5; 1329502-92-2 (Carboxylate Sodium Salt)

60838

White to yellow solid powder

1.4±0.1 g/cm3

873.4±65.0 °C at 760 mmHg

222-223 °C
222-223 °C
222 - 223 °C

482.0±34.3 °C

0.0±0.3 mmHg at 25°C

1.689

4.35

114.2

1

8

5

43

1200

1

C(C1C2C=C(C=CC=2N=C2C3=CC4[C@@](C(OCC=4C(=O)N3CC=12)=O)(O)CC)OC(N1CCC(N2CCCCC2)CC1)=O)C

UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N

InChI=1S/C33H38N4O6/c1-3-22-23-16-21(43-32(40)36-14-10-20(11-15-36)35-12-6-5-7-13-35)8-9-27(23)34-29-24(22)18-37-28(29)17-26-25(30(37)38)19-42-31(39)33(26,41)4-2/h8-9,16-17,20,41H,3-7,10-15,18-19H2,1-2H3/t33-/m0/s1

[(19S)-10,19-diethyl-19-hydroxy-14,18-dioxo-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),2,4(9),5,7,10,15(20)-heptaen-7-yl] 4-piperidin-1-ylpiperidine-1-carboxylate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.55 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

---

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.55 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

---

View More

配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.55 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

---

配方 4 中的溶解度: 30% Propylene glycol , 5% Tween 80 , 65% D5W: 30 mg/mL

---

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。