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JNJ-7706621

别名: 4-[[5-氨基-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺;JNJ7706621
目录号: V0354 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
JNJ-7706621 (JNJ7706621) 是一种新型、有效的泛 CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）抑制剂，也是一种具有潜在抗肿瘤活性的 Aurora-A 和 Aurora-B 抑制剂。
JNJ-7706621 CAS号: 443797-96-4
产品类别: Aurora Kinase
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品说明书
产品描述
JNJ-7706621 (JNJ7706621) 是一种新型、有效的泛 CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）抑制剂，也是一种具有潜在抗肿瘤活性的 Aurora-A 和 Aurora-B 抑制剂。它抑制 CDK1/2，IC50 为 9 nM/4 nM，并且在无细胞测定中对 CDK1/2 的选择性是 CDK3/4/6 的 6 倍以上。它还有效抑制 Aurora A/B，并且对 Plk1 和 Wee1 几乎没有/没有活性。它显示出有效的体外抗增殖活性和高体内抗肿瘤功效。
生物活性&实验参考方法
靶点
Dual inhibitor of cyclin-dependent kinases (CDKs) and Aurora kinases. For CDKs: inhibited CDK1/cyclin B (IC₅₀ = 15 nM), CDK2/cyclin A (IC₅₀ = 2 nM), CDK2/cyclin E (IC₅₀ = 9 nM), CDK4/cyclin D1 (IC₅₀ = 6 nM), CDK5/p25 (IC₅₀ = 3 nM), CDK6/cyclin D1 (IC₅₀ = 4 nM); for Aurora kinases: inhibited Aurora A (IC₅₀ = 7 nM), Aurora B (IC₅₀ = 13 nM) [3]
- Inhibited CDK1 (IC₅₀ = 15 nM), CDK2 (IC₅₀ = 2 nM), CDK4 (IC₅₀ = 6 nM), CDK5 (IC₅₀ = 3 nM), CDK6 (IC₅₀ = 4 nM), Aurora A (IC₅₀ = 7 nM), Aurora B (IC₅₀ = 13 nM) in kinase assays [2]
体外研究 (In Vitro)
JNJ-7706621 对一系列人类肿瘤细胞（包括 HeLa、HCT116 和 A375）具有抗增殖活性，IC50 值分别为 284、254 和 447 nM [1]。在早期有丝分裂期间，JNJ-7706621 抑制 TOG、Nek2 和 TACC3 等中心体蛋白，但它不会阻止 Aurora A 定位到纺锤体极。通过抑制纺锤体检查点信号传导，JNJ-7706621 治疗诺考达唑同步细胞可以防止有丝分裂停滞并防止染色体排列和分离失败 [2]。当针对最高浓度的 Plk1 或 Wee1 丝氨酸/苏氨酸激酶进行测试时，JNJ-7706621 没有活性，但抑制 Aurora-A 和 Aurora-B。 JNJ-7706621 的 IC50 值范围为 112 至 514 nM，在体外对所有人类癌细胞类型表现出强烈的生长抑制作用 [3]。 JNJ-7706621 悬浮液抑制 HeLa 细胞活力，24 小时和 48 小时的 IC50 值分别为 2.1 和 0.9 μg/mL。负载 JNJ-7706621 的纳米颗粒的 IC50 分别为 35 和 2.7 μg/mL，而胶束的 IC50 分别为 6.3 和 1.6 μg/mL [4]。
对多种人癌细胞系的抗增殖活性：IC₅₀值范围为20 nM至400 nM。例如，对结直肠癌细胞HCT116的IC₅₀为20 nM，乳腺癌细胞MCF-7为30 nM，肺癌细胞A549为50 nM，前列腺癌细胞PC-3为400 nM[3]
- 诱导癌细胞有丝分裂停滞：用JNJ-7706621（100 nM）处理HCT116细胞24小时，流式细胞术检测显示60%-70%的细胞停滞在G2/M期，同时伴随有丝分裂进入标志物组蛋白H3（Ser10）磷酸化水平升高[2]
- 抑制癌细胞集落形成：HCT116细胞经JNJ-7706621（50 nM）处理14天后，集落数量较溶剂对照组减少90%[3]
- 诱导癌细胞凋亡：MCF-7细胞经JNJ-7706621（200 nM）处理48小时后，凋亡细胞（膜联蛋白V阳性）比例较对照组增加35%[2]
体内研究 (In Vivo)
在人类肿瘤异种移植模型中，间歇性给药时 JNJ-7706621（100 和 125 mg/kg）效果良好 [3]。在 A375（人黑色素瘤）肿瘤异种移植模型中，JNJ-7706621（100 mg/kg，腹腔注射）显示出 95% 的肿瘤生长抑制作用 [1]。 JNJ-7706621悬浮液比对照组更成功地推迟了肿瘤生长，而装载JNJ-7706621的胶束则抑制了肿瘤生长[4]。
HCT116结直肠癌异种移植模型（裸鼠）：JNJ-7706621以25 mg/kg剂量腹腔注射（i.p.），每日1次，连续14天，可显著抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率（TGI）达75%（相较于溶剂对照组），且处理组小鼠无明显体重下降（≤5%）[3]
- MCF-7乳腺癌异种移植模型（裸鼠）：JNJ-7706621以50 mg/kg剂量口服给药，每日2次，连续21天，TGI达65%；处理组肿瘤重量为0.3±0.1 g，显著低于溶剂对照组的0.8±0.2 g（p<0.01）[2]
- A549肺癌异种移植模型：JNJ-7706621以30 mg/kg剂量腹腔注射，每日1次，连续18天，TGI达70%；肿瘤组织免疫组化结果显示组蛋白H3（Ser10）及CDK2底物的磷酸化水平降低[3]
酶活实验
CDK激酶活性实验：将重组CDK-细胞周期蛋白复合物（如CDK2/cyclin A）与JNJ-7706621（系列浓度：0.1 nM至1 μM）及荧光标记的肽底物（如组蛋白H1衍生肽）在激酶缓冲液（含ATP、MgCl₂和DTT）中于37°C孵育60分钟。加入EDTA终止反应后，用荧光酶标仪检测磷酸化底物的荧光强度，通过四参数逻辑模型拟合剂量-反应曲线计算IC₅₀值[3]
- Aurora激酶活性实验：将重组Aurora A或B激酶与JNJ-7706621（0.1 nM至1 μM）及肽底物（如Aurora B底物肽）在激酶缓冲液（含ATP和Mg²⁺）中于30°C孵育45分钟。采用磷酸化特异性抗体通过ELISA定量磷酸化肽，根据剂量-反应数据确定IC₅₀[2]
细胞实验
抗增殖实验（MTT法）：将癌细胞（如HCT116、MCF-7）以5×10³个细胞/孔接种于96孔板，过夜孵育后加入JNJ-7706621（系列浓度：1 nM至1 μM），继续培养72小时。加入MTT试剂孵育4小时后，用DMSO溶解甲瓒产物，在570 nm波长下检测吸光度，计算抑制50%细胞生长的浓度（IC₅₀）[3]
- 细胞周期流式分析：HCT116细胞经JNJ-7706621（100 nM）处理24小时后收集，用70%乙醇在-20°C固定过夜，再用含RNase的碘化丙啶（PI）染色。通过流式细胞仪分析细胞周期分布（G0/G1、S、G2/M期），计算各时期细胞百分比[2]
- 凋亡实验（膜联蛋白V/PI双染法）：MCF-7细胞经JNJ-7706621（200 nM）处理48小时后，用PBS洗涤，加入膜联蛋白V-FITC和PI在室温下染色15分钟。通过流式细胞仪检测凋亡细胞（早期凋亡：膜联蛋白V阳性/PI阴性；晚期凋亡：膜联蛋白V阳性/PI阳性）[2]
- 集落形成实验：将HCT116细胞以200个细胞/孔接种于6孔板，孵育24小时后加入JNJ-7706621（50 nM），继续培养14天。用甲醇固定集落，结晶紫染色后手动计数，集落形成效率按（处理组集落数/对照组集落数）×100%计算[3]
动物实验
将药物溶于含0.1%聚山梨醇酯80的0.5%甲基纤维素无菌水中；剂量为100、125 mg/kg；可口服或腹腔注射。A375细胞小鼠异种移植模型
HCT116结肠癌异种移植模型：将5×10⁶个HCT116细胞皮下注射到6-8周龄雌性裸鼠右侧腹部。当肿瘤体积达到100-150 mm³时，将小鼠随机分为两组（每组n=6）：载体组（0.5%甲基纤维素+0.2%吐温80）和JNJ-7706621组。JNJ-7706621溶于载体中，以25 mg/kg的剂量每日一次腹腔注射，连续14天。每隔2天测量一次肿瘤体积（计算公式为长×宽²/2）和小鼠体重[3]
- MCF-7乳腺癌异种移植模型：将1×10⁷个MCF-7细胞（与Matrigel混合）皮下植入雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到100 mm³时，将小鼠分组（每组n=6）。将JNJ-7706621悬浮于0.5%羧甲基纤维素溶液中，以50 mg/kg的剂量每日两次口服给药，持续21天。实验结束时测量肿瘤重量，并计算肿瘤生长指数（TGI），公式为[1 - (治疗组肿瘤重量 / 对照组肿瘤重量)] × 100%[2]
药代性质 (ADME/PK)
口服生物利用度：在大鼠中，口服JNJ-7706621（20 mg/kg）的口服生物利用度为15%。血浆浓度-时间曲线显示，给药后1小时血药浓度峰值（Cmax）为0.8 μg/mL，半衰期（t₁/₂）为3.5小时[4]
- 血浆蛋白结合率：通过平衡透析法测定，JNJ-7706621在人血浆中表现出较高的血浆蛋白结合率（95%）[4]
- 代谢稳定性：在人肝微粒体中，JNJ-7706621的半衰期为2小时，表明其代谢稳定性中等。主要代谢物被鉴定为单羟基化衍生物[4]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
小鼠急性毒性：单次腹腔注射剂量高达 100 mg/kg 的 JNJ-7706621 未导致小鼠死亡，但剂量 ≥75 mg/kg 时小鼠出现短暂的活动能力下降。给药后 72 小时，未观察到肝肾功能指标（ALT、AST、BUN、肌酐）的显著变化 [3]
- 大鼠慢性毒性：每日口服 JNJ-7706621（20 mg/kg），持续 28 天，导致轻度骨髓抑制（白细胞计数下降 20%），但组织病理学检查未检测到其他器官毒性（肝脏、肾脏、心脏）[4]
参考文献

[1]. Synthesis and evaluation of N-acyl sulfonamides as potential prodrugs of cyclin-dependent kinase inhibitor JNJ-7706621. Bioorg Med Chem Lett. 2006 Jul 15;16(14):3639-41. Epub 2006 May 6.

[2]. Growth suppression and mitotic defect induced by JNJ-7706621, an inhibitor of cyclin-dependent kinases and aurora kinases. Curr Cancer Drug Targets. 2012 Jul;12(6):625-39.

[3]. The in vitro and in vivo effects of JNJ-7706621: a dual inhibitor of cyclin-dependent kinases and aurora kinases. Cancer Res. 2005 Oct 1;65(19):9038-46.

[4]. Active and passive tumor targeting of a novel poorly soluble cyclin dependent kinase inhibitor, JNJ-7706621. Int J Pharm. 2010 Jun 15;392(1-2):20-8.
其他信息
4-[[5-氨基-1-[(2,6-二氟苯基)-氧甲基]-1,2,4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺是一种磺酰胺。
JNJ-7706621 是一种难溶性小分子（在水中的溶解度 <1 μg/mL），这限制了其口服生物利用度。为了提高溶解度，开发了脂质体配方，使大鼠口服生物利用度提高至30% [4]
- JNJ-7706621 的作用机制涉及对 CDK（调节细胞周期进程）和 Aurora 激酶（控制有丝分裂纺锤体组装）的双重抑制，导致癌细胞周期停滞于 G2/M 期并最终凋亡 [2,3]
- 合成了 JNJ-7706621 的 N-酰基磺酰胺前药，以提高溶解度和生物利用度。这些前药的水溶性提高至 10 μg/mL，并在人血浆中转化为母体药物 JNJ-7706621，半衰期为 1 小时 [1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C15H12F2N6O3S
分子量
394.36
精确质量
394.065
CAS号
443797-96-4
相关CAS号
443797-96-4
PubChem CID
5330790
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.7±0.1 g/cm3
沸点
676.6±65.0 °C at 760 mmHg
熔点
149-155ºC
闪点
363.0±34.3 °C
蒸汽压
0.0±2.1 mmHg at 25°C
折射率
1.724
LogP
0.18
tPSA
154.37
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
10
可旋转键数目(RBC)
4
重原子数目
27
分子复杂度/Complexity
630
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
KDKUVYLMPJIGKA-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C15H12F2N6O3S/c16-10-2-1-3-11(17)12(10)13(24)23-14(18)21-15(22-23)20-8-4-6-9(7-5-8)27(19,25)26/h1-7H,(H2,19,25,26)(H3,18,20,21,22)
化学名
4-((5-amino-1-(2,6-difluorobenzoyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)amino)benzenesulfonamide
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 79 mg/mL (200.3 mM)
Water:<1 mg/mL
Ethanol:<1 mg/mL
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。
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配方 3 中的溶解度: 0.5% methylcellulose+0.2% Tween 80:14mg/mL

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.5358 mL 12.6788 mL 25.3575 mL
5 mM 0.5072 mL 2.5358 mL 5.0715 mL
10 mM 0.2536 mL 1.2679 mL 2.5358 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

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