CYP3A4; CYP24A1; ergosterol synthesis

(+)-酮康唑((+)-R 41400)是一种咪唑类抗真菌药，在治疗慢性真菌感染的男性中，经常产生雄激素缺乏的特征，包括性欲下降、男性乳房发育、阳痿、少精症和睾酮水平下降。基于酮康唑对体内性腺功能的有效影响，以及先前的体外研究表明酮康唑对糖皮质激素和1,25(OH)2维生素D3受体蛋白以及性类固醇结合球蛋白(SSBG)的亲和力，酮康唑对体外人雄激素受体(AR)的结合也进行了研究。在22℃下，测定了酮康唑与[3H]甲基三烯诺酮(R1881)在分散的完整培养的人皮肤成纤维细胞中雄激素结合位点的竞争。6.4 +/- 1.8 (SE) × 10(-5) M酮康唑能使[3H]R1881与AR的结合置换50%。在增加[3H]R1881的情况下，酮康唑与AR的结合研究表明，用Scatchard方法分析数据时，酮康唑与AR的相互作用是竞争性的。然而，应该指出的是，酮康唑在体内至少在血浆中不太可能达到雄激素受体占据50%所需的剂量。最后，与其他咪唑(如克霉唑、咪康唑和氟康唑)进行的雄激素结合研究表明，在这类化合物中，只有酮康唑似乎与雄激素受体相互作用。酮康唑似乎是第一个非甾体化合物与SSBG和多种类固醇激素受体竞争性结合的例子，这表明这些蛋白质的配体结合位点有一些共同的特征。[1]

对血吸虫会对吡喹酮产生耐药性的担忧促使人们寻找治疗血吸虫病的替代方法。抗疟药奎宁(QN)和halofantrine (HF)具有中等抗血吸虫作用。QN和HF的主要代谢途径是通过细胞色素P450 (CYP) 3A4。因此，本研究通过评估寄生虫学、组织病理学和生化参数，研究了CYP3A4抑制剂酮康唑(KTZ)对这些喹啉类药物抗曼氏血吸虫感染的抗血吸虫潜能的影响。将小鼠分为未感染、未感染、未治疗(I)、未感染、口服PZQ (1000 mg/kg) (III)、QN (400 mg/kg) (IV)、KTZ (10 mg/kg)+QN (IV)组、HF (400 mg/kg)组、KTZ (V) +HF (VI)组(VII) 7组。KTZ +QN或HF对肝脏CYP450(85.7%)和CYT b5(75.5%和73.5%)活性的抑制作用分别高于QN或HF单独治疗组(P<0.05)。与此同时，雌虫(89.0%和79.3%)、虫总数(81.4%和70.3%)和卵量(肝;肠道83.8%，66.0%;分别为68%，64.5%)，并遇到肉芽肿反应的寄生虫虫卵困在肝脏。QN和HF单独使用或与KTZ联合使用均显著提高丙二醛水平(P<0.05)。同时，KTZ+ QN或HF使血清ALT、白蛋白水平恢复正常，并使肝谷胱甘肽(KTZ+HF)降至对照组水平。与单独用药相比，KTZ增强了QN和HF的抗血吸虫潜能。此外，KTZ+QN的作用比KTZ+HF更明显。[2]

吸收、分布和排泄
酮康唑需要在酸性环境下才能溶于水。当pH值高于3时，其溶解度逐渐降低，1小时内仅有约10%的药物溶解。当pH值低于3时，5分钟内溶解度可达85%，30分钟内完全溶解。单次口服200毫克酮康唑，其血药峰浓度（Cmax）为2.5-3微克/毫升，达峰时间（Tmax）为1-4小时。与食物同服酮康唑通常会增加Cmax并延迟Tmax，但关于其对AUC的影响，文献报道尚不一致，AUC可能会略有下降。据报道，酮康唑的生物利用度为76%。
仅有2-4%的酮康唑以原形经尿液排出。超过95%的酮康唑经肝脏代谢清除。
酮康唑的估计分布容积为25.41升或0.36升/公斤。它广泛分布于各种组织中，在皮肤、肌腱、泪液和唾液中可达到有效浓度。在阴道组织中的分布浓度比血浆浓度低2.4倍。酮康唑在中枢神经系统、骨骼和精液中的渗透性极低。动物研究发现酮康唑可进入乳汁并穿过胎盘。
酮康唑的估计清除率为8.66升/小时。
酮康唑可从胃肠道迅速吸收。口服后，酮康唑溶解于胃液中，并在被胃吸收前转化为盐酸盐。
食物对酮康唑胃肠道吸收速率和程度的影响尚未明确。一些临床医生报告称，空腹服用酮康唑会导致血浆药物浓度高于与食物同服。然而，生产商指出，与食物同服可提高酮康唑的吸收率，并使血浆药物浓度更加稳定。生产商认为，食物通过增加酮康唑的溶解速率和/或溶解程度（例如，通过增加胆汁分泌）或延缓胃排空来提高其吸收率。酮康唑是一种弱二元碱性药物，因此需要酸性环境才能溶解和吸收。口服酮康唑的生物利用度取决于胃内容物的pH值；pH值升高会导致药物吸收减少。据报道，获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者的酮康唑生物利用度降低，这可能是由于该疾病相关的胃酸缺乏所致。同时服用稀盐酸溶液可使这些患者的药物吸收恢复正常。¹⁹⁸ 同时饮用酸性饮料可能增加某些胃酸缺乏症患者口服酮康唑的生物利用度。
有关酮康唑（共 19 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
酮康唑的主要代谢物似乎是 M2，它是咪唑部分氧化的最终产物。已知 CYP3A4 是该反应的主要参与者，CYP2D6 也有一定的贡献。其他由 CYP3A4 介导的咪唑部分氧化产生的代谢物包括 M3、M4 和 M5。酮康唑还可能发生 N-脱乙酰化生成 M14，烷基氧化生成 M7，N-氧化生成 M13，芳香羟基化生成 M8，或羟基化生成 M9。M9 可进一步发生羟基氧化生成 M12，N-脱烷基化生成 M10，随后发生 N-脱烷基化生成 M15，或形成亚胺离子。目前尚无已知的活性代谢物，但M14的氧化代谢物与细胞毒性有关。
酮康唑在肝脏中部分代谢为多种无活性代谢物，其代谢途径包括咪唑环和哌嗪环的氧化和降解、氧化脱烷基化以及芳香族羟基化。

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生物半衰期
酮康唑的消除呈双相性，第一相半衰期为2小时，终末半衰期为8小时。
酮康唑的血浆浓度呈双相性下降，初始相半衰期约为2小时，终末相半衰期约为8小时。
血浆消除呈双相性，前10小时半衰期为2小时，之后为8小时。

毒性概述
识别和用途：酮康唑是一种抗真菌药物。人体暴露和毒性：酮康唑治疗期间可能出现血清AST、ALT和碱性磷酸酶浓度短暂升高。接受口服酮康唑治疗的患者曾出现严重的肝毒性，包括死亡病例或需要肝移植的病例。肝毒性可表现为肝细胞性（大多数病例）、胆汁淤积性或混合型损伤。虽然酮康唑引起的肝毒性通常在停药后可逆，但恢复可能需要数月时间，极少数情况下会导致死亡。症状性肝毒性通常在酮康唑治疗的最初几个月内出现，但有时也可能在治疗的第一周内出现。一些酮康唑引起的肝毒性患者没有明显的肝病危险因素。据报道，短期服用高剂量口服酮康唑的患者以及长期服用低剂量口服酮康唑的患者均出现严重的肝毒性。许多已报告的肝毒性病例发生在接受该药物治疗甲癣（灰指甲）或治疗慢性难治性皮肤真菌病的患者中。一些儿童曾报告酮康唑诱发肝炎。据报道，常用剂量（即每日 200-400 毫克）的酮康唑可短暂（持续 2-12 小时）抑制睾丸睾酮合成。血清促黄体生成素 (LH) 浓度可能出现代偿性升高。据报道，每日 800-1200 毫克的剂量对睾酮合成的影响更为持久；在一项针对接受这些高剂量的男性的研究中，约 30% 的每日 800 毫克组患者和所有每日 1200 毫克组患者的血清睾酮浓度在一天中均维持在低于正常水平（即低于 300 ng/dL）。少精症，精子数量减少这些男性常出现性欲减退和阳痿，而无精子症则很少见。该药物显然在体外和体内均能直接抑制肾上腺类固醇和睾酮的合成。酮康唑抑制类固醇合成的主要机制似乎是通过阻断多种P-450酶系统（例如，11β-羟化酶、C-17,20-裂解酶、胆固醇侧链裂解酶）。总体而言，结果表明许多常用的唑类杀菌剂在体内具有内分泌干扰作用，尽管其体内作用机制有所不同。已知酮康唑对人类具有多种内分泌干扰作用。动物研究：口服给药后，小鼠、大鼠和豚鼠出现镇静、僵直、共济失调、震颤、抽搐以及剂量>320 mg/kg时出现致死前翻正反射丧失等毒性反应。在犬类中，也观察到了毒性反应。剂量超过 80 mg/kg 时，可出现腹泻和呕吐。酮康唑已通过口服（灌胃）和静脉注射途径用于小鼠、大鼠、豚鼠和犬。静脉注射后，大鼠、小鼠和豚鼠的毒性表现为痉挛、抽搐和呼吸困难；小鼠、豚鼠和犬在致死前出现翻正反射丧失。犬的毒性还表现为舔舐和抽搐。在大鼠中，除高剂量组雌性大鼠的总体肿瘤发生率降低外，治疗组和对照组的肿瘤总体发生率和类型无显著差异。在大鼠发育研究中，40 mg/kg 剂量组的死胎发生率从对照组的 0.5% 增加到 32.7%，并且在两窝幼崽中观察到同类相食现象。在小鼠中，精子数量显著下降。观察到附睾尾部的运动性和密度。酮康唑处理的小鼠生育力急剧下降（50%为阴性）。睾丸、附睾、精囊和腹侧前列腺的总蛋白和唾液酸含量显著降低。睾丸胆固醇含量升高，而精囊果糖含量显著降低。酮康唑处理改变了生殖道的生化环境。在兔中，高剂量（40 mg/kg/天）的酮康唑表现出母体毒性、胚胎毒性和致畸性。使用显性致死突变试验或Ames沙门氏菌微粒体激活试验评估时，酮康唑未显示任何致突变性。生态毒性研究：酮康唑诱导虹鳟鱼CYP1A和CYP3A的表达。然而，酮康唑最显著的影响是虹鳟和鳉鱼的CYP3A催化活性降低60%至90%。

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肝毒性
口服酮康唑的患者中，4%至20%会出现轻度且短暂的肝酶升高。这些异常通常是短暂的且无症状的，很少需要调整剂量或停药。文献中对酮康唑引起的临床肝毒性已有详细描述，估计发生率为1/2000至1/15000。肝损伤通常在开始治疗后1至6个月出现急性肝炎样表现。虽然大多数病例表现为肝细胞损伤，但也报道过胆汁淤积型。皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多症以及自身抗体形成均罕见。停药后的恢复可能延迟，通常需要1至3个月。严重病例可出现急性肝衰竭、死亡或需要紧急肝移植。已有相关描述。
可能性评分：A（已确立的临床明显肝损伤病因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
由于关于酮康唑或左酮康唑在哺乳期使用的经验较少，且其可能抑制肝酶并导致肝毒性，因此建议优先选择其他药物。生产商建议服用酮康唑或左酮康唑的母亲在治疗期间以及末次给药后1天内避免哺乳。
母亲使用酮康唑洗发水或局部涂抹于皮肤对哺乳婴儿的风险很小或没有风险。但是，哺乳期母亲应避免在乳房或乳头上局部涂抹，因为婴儿可能经口摄入，而且有更安全的替代品。应仅使用水溶性乳膏或凝胶产品涂抹于乳房，因为软膏可能通过乳头使婴儿接触到高浓度的矿物油。舔舐。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一位母亲口服酮康唑 200 mg，持续 10 天，未发现其 1 个月大的母乳喂养婴儿出现任何不良反应。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
酮康唑约 84% 与血浆白蛋白结合，另有 15% 与血细胞结合，血浆总结合率为 99%。

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相互作用
由于胃酸对于酮康唑的溶解和吸收至关重要，因此同时使用会降低胃酸分泌或升高胃 pH 值的药物（例如，抗酸剂、抗胆碱能药、组胺 H2 受体拮抗剂、质子泵抑制剂、硫糖铝）可能会降低酮康唑的吸收，导致血浆浓度降低。抗真菌药物的浓度。不建议在接受酮康唑治疗的患者同时使用抗酸剂、抗胆碱能药、组胺H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂（例如奥美拉唑、拉诺拉唑）或硫糖铝。
据报道，接受酮康唑治疗的患者血浆中地高辛浓度升高。虽然尚不清楚同时使用酮康唑是否导致这些浓度升高，但应密切监测接受该抗真菌药物治疗的患者的地高辛浓度。
与其他咪唑衍生物一样，酮康唑可能增强香豆素类抗凝剂的抗凝作用。当酮康唑与这些药物同时使用时，应仔细监测抗凝作用，并相应地调整抗凝剂的剂量。
甲氟喹（单次500毫克剂量）和酮康唑（400毫克）同时使用在健康成人中，每日一次（连续10天）服用酮康唑可使甲氟喹的平均血浆峰浓度和AUC分别增加64%和79%，并使甲氟喹的平均消除半衰期从322小时延长至448小时。由于存在可能导致QTc间期延长（可能致命）的风险，甲氟喹生产商声明，酮康唑不应与甲氟喹同时使用，也不应在最后一次服用甲氟喹后15周内使用。
有关酮康唑的更多相互作用（完整）数据（共51项），请访问HSDB记录页面。

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非人类毒性值
大鼠口服LD50：166 mg/kg
大鼠静脉注射LD50：86 mg/kg
小鼠口服LD50：618 mg/kg
小鼠静脉注射LD50： 41,500 ug/kg
LD50 狗口服 178 mg/kg

[1]. Eil C. Ketoconazole binds to the human androgen receptor. Horm Metab Res. 1992 Aug;24(8):367-70.

[2]. Effect of ketoconazole, a cytochrome P450 inhibitor, on the efficacy of quinine and halofantrine against Schistosoma mansoni in mice. Korean J Parasitol. 2013 Apr;51(2):165-75.

治疗用途
抗真菌药物
仅当其他有效的抗真菌疗法无效或患者无法耐受，且潜在获益大于潜在风险时，才应使用酮康唑片。酮康唑片（Nizoral）适用于治疗以下全身性真菌感染，尤其适用于对其他疗法无效或不耐受的患者：芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、着色真菌病和副球孢子菌病。酮康唑片不应用于真菌性脑膜炎，因为它难以渗透到脑脊液中。 /美国产品标签包含/
口服酮康唑曾用于库欣综合征（高皮质醇血症）的姑息治疗，包括与肾上腺或垂体腺瘤或异位促肾上腺皮质激素分泌肿瘤相关的肾上腺皮质功能亢进。基于酮康唑的内分泌作用，该药曾用于治疗晚期前列腺癌。酮康唑用于这两种适应症的安全性和有效性尚未确定。口服酮康唑还曾用于治疗结节病患者的高钙血症，以及结核病相关性高钙血症和特发性婴儿高钙血症和高钙尿症。/美国产品标签不包含/
酮康唑曾用于治疗由申克氏孢子丝菌引起的孢子丝菌病；然而，由于该药疗效较差且不良反应较其他一些唑类药物更多，因此不推荐使用。口服伊曲康唑被认为是治疗皮肤型、淋巴皮肤型或轻度肺部或骨关节型孢子丝菌病的首选药物，也可用于静脉注射两性霉素B治疗有效后对更严重感染的后续治疗。/美国产品标签中未包含/
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药物警告
/黑框警告/ 警告：仅当其他有效的抗真菌疗法不可用或无法耐受，且潜在获益大于潜在风险时，才应使用酮康唑片。肝毒性：口服酮康唑曾发生过严重的肝毒性，包括导致死亡或需要肝移植的病例。部分患者并无明显的肝病风险因素。接受此药治疗的患者应由医生告知相关风险，并接受密切监测。QT间期延长及导致QT间期延长的药物相互作用：酮康唑与以下药物合用为禁忌：多非利特、奎尼丁、匹莫齐特、西沙必利、美沙酮、丙吡胺、决奈达隆、雷诺嗪。酮康唑可导致这些药物的血浆浓度升高，并可能延长QT间期，有时甚至会导致危及生命的心室性心律失常，例如尖端扭转型室性心动过速。
酮康唑治疗期间，血清AST、ALT和碱性磷酸酶浓度可能出现短暂升高。接受口服酮康唑治疗的患者曾出现严重的肝毒性，包括死亡病例或需要肝移植的病例。肝毒性可表现为肝细胞性（大多数病例）、胆汁淤积性或混合型损伤。虽然酮康唑引起的肝毒性通常在停药后可逆，但恢复可能需要数月时间，极少数情况下会导致死亡。症状性肝毒性通常在酮康唑治疗的最初几个月内出现，但有时也可能在治疗的第一周内出现。一些酮康唑引起的肝毒性患者没有明显的肝病危险因素。据报道，短期服用高剂量口服酮康唑以及长期服用低剂量口服酮康唑的患者均出现过严重的肝毒性。许多已报告的肝毒性病例发生在接受该药物治疗甲癣（灰癣）或治疗慢性难治性皮肤真菌病的患者中。一些儿童曾报告酮康唑诱发肝炎。
酮康唑片禁用与多种CYP3A4底物（如多非利特、奎尼丁、西沙必利和匹莫齐特）合用。与酮康唑合用可导致这些药物的血浆浓度升高，并可能增加或延长治疗作用和不良反应，以至于发生潜在的严重不良反应。例如，某些此类药物的血浆浓度升高可导致QT间期延长，有时会导致危及生命的心室性心律失常，包括尖端扭转型室性心动过速（一种潜在的致命性心律失常）。此外，以下药物也禁用与酮康唑片合用：美沙酮、丙吡胺、决奈达隆、麦角生物碱（如二氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲基麦角新碱）、伊立替康、鲁拉西酮、口服咪达唑仑、阿普唑仑、三唑仑、非洛地平、尼索地平、雷诺嗪、托伐普坦、依普利酮、洛伐他汀、辛伐他汀和秋水仙碱。
患有急性或慢性肝病的患者禁用酮康唑片。
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药效学
酮康唑与其他唑类抗真菌药类似，是一种抑菌剂，可抑制真菌细胞生长，从而阻止真菌在体内生长和扩散。

C26H28N4O4CL2

531.43092

530.148

142128-59-4

Ketoconazole;65277-42-1;(-)-Ketoconazole;142128-57-2

456201

White to off-white solid powder

4.3

69.1

0

6

7

36

735

2

ClC(C=C1)=CC(Cl)=C1[C@@]2(CN3C=CN=C3)OC[C@H](COC4=CC=C(N5CCN(C(C)=O)CC5)C=C4)O2

XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N

InChI=1S/C26H28Cl2N4O4/c1-19(33)31-10-12-32(13-11-31)21-3-5-22(6-4-21)34-15-23-16-35-26(36-23,17-30-9-8-29-18-30)24-7-2-20(27)14-25(24)28/h2-9,14,18,23H,10-13,15-17H2,1H3/t23-,26-/m0/s1

1-[4-[4-[[(2R,4S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]ethanone

ketoconazole; (+)-Ketoconazole; 65277-42-1; 142128-59-4; Xolegel; (2R,4S)-ketoconazole; Kuric; MFCD00058579;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~33.33 mg/mL (~62.72 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。