CYP3A4; CYP24A1
Cytochrome P450 (CYP) enzyme system [1]
- Human Androgen Receptor (hAR) (Ki ≈ 100 nM, determined by competitive binding assay with [³H]-dihydrotestosterone ([³H]-DHT) as the radioactive ligand) [2]

当男性接受持续性真菌感染治疗时，酮康唑 (R-41400)（一种咪唑抗真菌药物）经常会导致雄激素缺乏的症状，例如性欲下降、男性乳房发育症、阳痿、少精症和睾酮水平降低[1]。此外，酮康唑 (R-41400) 抑制细胞色素 P450[2]。酮康唑 (R-41400)，通过寄生虫学、组织学和生化特征来评估这些喹啉类药物对曼氏血吸虫感染的抗血吸虫能力。将小鼠分为七组：未治疗组 (I)、未感染组 (II)、感染组 (III)、用 PZQ (1,000 mg/kg)、QN (400 mg/kg)、KTZ (10 mg/kg) 治疗组 (IV) )+QN作为IV组(V)，HF(400mg/kg)(VI)，和KTZ(作为V组)+HF(作为VI组)(VII)。与单独使用 QN 或 HF 治疗的患者相比，KTZ + QN 或 HF 对肝脏 CYP450（85.7% 和 83.8%）和 CYT b5（75.5% 和 73.5%）活性产生更大的抑制（P<0.05）。雌性数量（89.0% 和 79.3%）、蠕虫总数（81.4% 和 70.3%）和卵负载（肝脏；83.8%、66.0%，肠道；68%、64.5%）分别下降更多。还结合此进行了观察[3]。 CYP24A1 抑制剂会促进不依赖 caspase 的细胞凋亡途径的激活，增加全身骨化三醇的暴露，并增强抗增殖作用。此外，酮康唑是外泌体形成和/或分泌的强抑制剂[4]。

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1. 小鼠肝微粒体中CYP酶活性抑制：Ketoconazole可显著抑制小鼠肝微粒体中CYP酶的活性，尤其针对参与奎宁（quinine）和卤泛群（halofantrine）代谢的CYP亚型。当Ketoconazole浓度为1 μM时，对奎宁代谢相关CYP活性的抑制率约为65%，对卤泛群代谢相关CYP活性的抑制率约为70% [1]
2. 人类雄激素受体（hAR）结合活性：在含重组hAR的细胞提取物放射性配体竞争结合实验中，Ketoconazole可浓度依赖性竞争[³H]-DHT与hAR的结合。浓度为1 μM时，[³H]-DHT-hAR结合抑制率约为50%；浓度升至10 μM时，抑制率超过90%。此外，在hAR介导的报告基因实验（转染含雄激素响应元件（ARE）的荧光素酶报告质粒的细胞）中，Ketoconazole可浓度依赖性抑制DHT诱导的hAR转录活性，10 μM时抑制率约为80% [2]

酮康唑（25 mg/kg，腹腔注射）显着降低血浆皮质酮并减少低剂量可卡因自我给药，而不影响大鼠的食物强化反应。酮康唑将大鼠口服地高辛的 AUC 从 63 mg xh/L 提高至 411 mg xh/L。在大鼠中，酮康唑将静脉注射地高辛的 AUC 从 93 mg × h/L 提高至 486 mg × h/L。酮康唑将大鼠体内地高辛的生物利用度从 0.68 增加至 0.84，同时平均吸收时间从 1.1 小时缩短至 0.3 小时。

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1. 小鼠曼氏血吸虫感染治疗的增效作用：雌性ICR小鼠经皮肤感染50条曼氏血吸虫尾蚴，感染后42天将小鼠随机分为5组（每组6只）：（1）对照组：生理盐水；（2）奎宁单药组：200 mg/kg奎宁（经口灌胃，每日1次，连续3天）；（3）奎宁+Ketoconazole组：200 mg/kg奎宁（经口灌胃，每日1次，连续3天）+200 mg/kg Ketoconazole（经口灌胃，每日1次，连续7天，奎宁给药前2天开始）；（4）卤泛群单药组：50 mg/kg卤泛群（单次经口灌胃）；（5）卤泛群+Ketoconazole组：50 mg/kg卤泛群（单次经口灌胃）+200 mg/kg Ketoconazole（经口灌胃，每日1次，连续7天，卤泛群给药前2天开始）。感染后56天处死小鼠，结果显示：奎宁单药组虫负荷减少率约40%，联合组约75%；卤泛群单药组虫负荷减少率约50%，联合组约85%；肝脏虫卵数减少率趋势与虫负荷一致，联合组显著高于单药组（P<0.05）[1]

酮康唑是一种咪唑类抗真菌药物，在接受慢性真菌感染治疗的男性中，通常会产生雄激素缺乏的特征，包括性欲下降、男性乳房发育症、阳痿、少精症和睾酮水平降低。基于这些对体内性腺功能的强效作用以及之前的体外研究，证明酮康唑对糖皮质激素受体蛋白、1,25（OH）2维生素D3和性类固醇结合球蛋白（SSBG）的亲和力，还研究了酮康唑与人雄激素受体（AR）的体外结合。在22摄氏度下测定了酮康唑与[3H]甲基三烯酮（R1881）在分散、完整培养的人皮肤成纤维细胞中雄激素结合位点的竞争。6.4+/-1.8（SE）x 10（-5）M酮康唑实现了[3H]R1881与AR结合的50%置换。在[3H]R1881含量增加的情况下，对酮康唑进行的其他结合研究表明，当采用Scatchard方法分析数据时，酮康唑与AR的相互作用是竞争性的。然而，应该指出的是，至少在血浆中，体内不太可能达到雄激素受体50%占有率所需的酮康唑剂量。最后，对其他咪唑类药物（如克霉唑、咪康唑和氟康唑）进行的雄激素结合研究表明，在这类化合物中，似乎只有酮康唑与雄激素受体相互作用。酮康唑似乎是第一个与SSBG和多种类固醇激素受体竞争性结合的非甾体化合物，这表明这些蛋白质的配体结合位点具有一些共同特征[2]。

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1. 小鼠肝微粒体CYP酶活性抑制实验：（1）肝微粒体制备：取正常ICR小鼠肝脏，匀浆后于4°C、9000 × g离心20分钟获取上清液，再于4°C、100000 × g超速离心60分钟收集微粒体沉淀，用缓冲液重悬；（2）反应体系构建：向反应管中加入肝微粒体（蛋白浓度0.5 mg/mL）、NADPH再生系统（提供CYP酶活性所需辅酶）、底物（奎宁或卤泛群，10 μM）及不同浓度Ketoconazole（0、0.1、1、10 μM），37°C孵育30分钟；（3）反应终止与检测：加入等体积乙腈终止反应，4°C、12000 × g离心10分钟取上清液，通过高效液相色谱（HPLC）检测底物剩余浓度，计算Ketoconazole对CYP酶活性的抑制率 [1]
2. 人类雄激素受体（hAR）放射性配体竞争结合实验：（1）含hAR细胞提取物制备：将转染hAR cDNA的细胞培养48小时后收集，用含蛋白酶抑制剂的缓冲液裂解，离心获取上清液（可溶性hAR）；（2）反应体系构建：向96孔板中加入细胞提取物（含hAR）、0.5 nM [³H]-DHT（放射性配体）及不同浓度Ketoconazole（0、10、100、1000、10000 nM）（总体积200 μL），37°C孵育2小时；（3）结合与游离配体分离：加入100 μL葡聚糖包被的活性炭悬浮液，4°C孵育15分钟，4°C、1000 × g离心10分钟，收集上清液；（4）检测：将上清液与闪烁液混合，用液体闪烁计数器检测放射性强度，计算Ketoconazole对[³H]-DHT-hAR结合的抑制率，通过非线性回归分析确定Ki值 [2]

高全身暴露于骨化三醇是获得最佳抗肿瘤效果所必需的。人癌症PC3细胞对骨化三醇治疗不敏感。因此，我们研究了酮康唑（KTZ）或RC2204对主要骨化三醇失活酶24-羟化酶（CYP24A1）的抑制是否调节骨化三醇的血清药代动力学和生物学效应。添加地塞米松（Dex）以尽量减少骨化三醇诱导的高钙血症，并作为KTZ抑制类固醇生物合成细胞色素P450酶的类固醇替代品。KTZ能有效抑制PC3细胞和C3H/HeJ小鼠肾组织中时间依赖性骨化三醇诱导的CYP24A1蛋白表达和酶活性。与单独使用骨化三醇相比，用骨化三醇和KTZ联合治疗的小鼠的全身骨化三醇暴露面积曲线下更高。KTZ和Dex协同增强骨化三醇介导的PC3细胞体外抗增殖作用；这种作用与细胞凋亡增强有关。用骨化三醇和KTZ/Dex治疗后，尽管胱天蛋白酶-9和胱天蛋白酶-3没有被激活，线粒体也没有释放细胞色素c，但胱天蛋白酶-8被激活，截短的Bid蛋白水平升高。观察到凋亡诱导因子向细胞核的易位，表明凋亡诱导因子介导的非胱天蛋白酶依赖性凋亡途径的作用。在PC3人前列腺癌症异种移植物小鼠模型中，钙三醇和KTZ/Dex组合抑制了克隆发生存活，并增强了单独使用钙三醇观察到的生长抑制。我们的结果表明，骨化三醇与CYP24A1抑制剂联合使用可增强抗增殖作用，增加全身骨化三醇暴露量，并促进胱天蛋白酶非依赖性凋亡途径的激活[3]。

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1. hAR介导的报告基因实验：（1）细胞接种与转染：将HeLa细胞以5×10⁴个/孔的密度接种于24孔板，培养24小时后，用转染试剂将ARE-荧光素酶报告质粒与Renilla荧光素酶内参质粒共转染至细胞；（2）药物处理：转染24小时后更换培养基，加入不同浓度Ketoconazole（0、1、5、10、20 μM）及10 nM DHT（hAR激动剂），继续培养24小时；（3）荧光检测：收集细胞，使用双荧光素酶检测试剂盒检测萤火虫荧光素酶（报告基因）和Renilla荧光素酶（内参）活性，计算相对荧光活性（报告基因荧光活性/内参荧光活性），评估Ketoconazole对hAR转录活性的影响 [2]

溶于生理盐水；25 mg/kg；腹腔注射
雄性Wistar大鼠 由于担心血吸虫会对吡喹酮（PZQ）产生耐药性，因此人们一直在寻找治疗血吸虫病的替代药物。抗疟药奎宁（QN）和卤泛群（HF）具有一定的抗血吸虫活性。QN和HF的主要代谢途径是通过细胞色素P450（CYP）3A4。因此，本研究通过评估寄生虫学、组织病理学和生化指标，探讨CYP3A4抑制剂酮康唑（KTZ）对这些喹诺酮类药物抗曼氏血吸虫活性的影响。小鼠被分为7组：未感染未治疗组（I）、感染未治疗组（II）、感染后口服吡喹酮（PZQ，1000 mg/kg）治疗组（III）、喹诺酮（QN，400 mg/kg）治疗组（IV）、酮康唑（KTZ，10 mg/kg）+喹诺酮（V）治疗组（IV）、氢氟酸（HF，400 mg/kg）治疗组（VI）以及酮康唑（KTZ，V）+氢氟酸（HF，VI）治疗组（VII）。与单独使用喹诺酮或氢氟酸治疗组相比，酮康唑联合喹诺酮或氢氟酸治疗组对肝脏CYP450（抑制率分别为85.7%和83.8%）和CYPβ5（抑制率分别为75.5%和73.5%）活性的抑制作用更强（P<0.05）。与此同时，雌虫数量（分别减少89.0%和79.3%）、总虫数（分别减少81.4%和70.3%）以及虫卵数量（肝脏：分别减少83.8%和66.0%，肠道：分别减少68%和64.5%）均显著减少，并且肝脏中滞留的虫卵也出现了肉芽肿反应。QN和HF单独使用或与KTZ联用时，均显著（P<0.05）提高了丙二醛水平。此外，KTZ联合QN或HF可使血清ALT、白蛋白水平以及肝脏还原型谷胱甘肽（KTZ+HF）恢复至对照水平。KTZ增强了QN和HF的抗血吸虫治疗效果，优于单独使用任何一种药物。此外，KTZ+QN 的效果比 KTZ+HF 更明显。[1]

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1. 曼氏血吸虫感染小鼠模型及药物干预：(1) 实验动物：雌性 ICR 小鼠（6-8 周龄，20-25 g），使用前适应环境 1 周；(2) 血吸虫感染：将曼氏血吸虫尾蚴（来自感染的钉螺）经腹部皮肤接种至小鼠体内，每只小鼠接种 50 个尾蚴；(3) 分组及给药：感染后第 42 天，将小鼠随机分为 5 组（每组 n=6）：(a) 对照组：灌胃 0.2 mL 生理盐水（每日一次，连续 7 天）；(b) 奎宁单药组：200 mg/kg 奎宁（溶于生理盐水，灌胃，感染后第 42-44 天每日一次）； （c）奎宁+酮康唑组：200 mg/kg 酮康唑（溶于含 0.5% 羧甲基纤维素钠的生理盐水中，灌胃给药，感染后第 40-46 天，每日一次）+ 200 mg/kg 奎宁（灌胃给药，感染后第 42-44 天，每日一次）；（d）单独使用卤泛曲林组：50 mg/kg 卤泛曲林（溶于生理盐水中，感染后第 42 天单次灌胃给药）；（e）卤泛曲林+酮康唑组：200 mg/kg 酮康唑（灌胃给药，感染后第 40-46 天，每日一次）+ 50 mg/kg 卤泛曲林（感染后第 42 天单次灌胃给药）。 （4）样本采集与检测：感染后第56天，采用颈椎脱臼法处死小鼠。解剖门静脉和肠系膜静脉，计数活虫（计算虫体负荷减少率）；匀浆肝组织，计数虫卵（计算虫卵计数减少率）；将肝肾组织用4%多聚甲醛固定，石蜡包埋，切片，HE染色，观察病理变化[1]

吸收、分布和排泄
酮康唑需要在酸性环境下才能溶于水。当pH值高于3时，其溶解度逐渐降低，1小时内仅有约10%的药物溶解。当pH值低于3时，5分钟内溶解度可达85%，30分钟内完全溶解。单次口服200毫克酮康唑，其血药峰浓度（Cmax）为2.5-3微克/毫升，达峰时间（Tmax）为1-4小时。与食物同服酮康唑通常会增加Cmax并延迟Tmax，但关于其对AUC的影响，文献报道尚不一致，AUC可能会略有下降。据报道，酮康唑的生物利用度为76%。
仅有2-4%的酮康唑以原形经尿液排出。超过95%的酮康唑经肝脏代谢清除。
酮康唑的估计分布容积为25.41升或0.36升/公斤。它广泛分布于各种组织中，在皮肤、肌腱、泪液和唾液中可达到有效浓度。在阴道组织中的分布浓度比血浆浓度低2.4倍。酮康唑在中枢神经系统、骨骼和精液中的渗透性极低。动物研究发现酮康唑可进入乳汁并穿过胎盘。
酮康唑的估计清除率为8.66升/小时。
酮康唑可从胃肠道迅速吸收。口服后，酮康唑溶解于胃液中，并在被胃吸收前转化为盐酸盐。
食物对酮康唑胃肠道吸收速率和程度的影响尚未明确。一些临床医生报告称，空腹服用酮康唑会导致血浆药物浓度高于与食物同服。然而，生产商指出，与食物同服可提高酮康唑的吸收率，并使血浆药物浓度更加稳定。生产商认为，食物通过增加酮康唑的溶解速率和/或溶解程度（例如，通过增加胆汁分泌）或延缓胃排空来提高其吸收率。酮康唑是一种弱二元碱性药物，因此需要酸性环境才能溶解和吸收。口服酮康唑的生物利用度取决于胃内容物的pH值；pH值升高会导致药物吸收减少。据报道，获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者的酮康唑生物利用度降低，这可能是由于该疾病相关的胃酸缺乏所致。同时服用稀盐酸溶液可使这些患者的药物吸收恢复正常。¹⁹⁸ 同时饮用酸性饮料可能增加某些胃酸缺乏症患者口服酮康唑的生物利用度。
有关酮康唑（共 19 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
酮康唑的主要代谢物似乎是 M2，它是咪唑部分氧化的最终产物。已知 CYP3A4 是该反应的主要参与者，CYP2D6 也有一定的贡献。其他由 CYP3A4 介导的咪唑部分氧化产生的代谢物包括 M3、M4 和 M5。酮康唑还可能发生 N-脱乙酰化生成 M14，烷基氧化生成 M7，N-氧化生成 M13，芳香羟基化生成 M8，或羟基化生成 M9。M9 可进一步发生羟基氧化生成 M12，N-脱烷基化生成 M10，随后发生 N-脱烷基化生成 M15，或形成亚胺离子。目前尚无已知的活性代谢物，但M14的氧化代谢物与细胞毒性有关。
酮康唑在肝脏中部分代谢为多种无活性代谢物，其代谢途径包括咪唑环和哌嗪环的氧化和降解、氧化脱烷基化以及芳香族羟基化。

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生物半衰期
酮康唑的消除呈双相性，第一相半衰期为2小时，终末半衰期为8小时。
酮康唑的血浆浓度呈双相性下降，初始相半衰期约为2小时，终末相半衰期约为8小时。
血浆消除呈双相性，前10小时半衰期为2小时，之后为8小时。

毒性概述
识别和用途：酮康唑是一种抗真菌药物。人体暴露和毒性：酮康唑治疗期间可能出现血清AST、ALT和碱性磷酸酶浓度短暂升高。接受口服酮康唑治疗的患者曾出现严重的肝毒性，包括死亡病例或需要肝移植的病例。肝毒性可表现为肝细胞性（大多数病例）、胆汁淤积性或混合型损伤。虽然酮康唑引起的肝毒性通常在停药后可逆，但恢复可能需要数月时间，极少数情况下会导致死亡。症状性肝毒性通常在酮康唑治疗的最初几个月内出现，但有时也可能在治疗的第一周内出现。一些酮康唑引起的肝毒性患者没有明显的肝病危险因素。据报道，短期服用高剂量口服酮康唑的患者以及长期服用低剂量口服酮康唑的患者均出现严重的肝毒性。许多已报告的肝毒性病例发生在接受该药物治疗甲癣（灰指甲）或治疗慢性难治性皮肤真菌病的患者中。一些儿童曾报告酮康唑诱发肝炎。据报道，常用剂量（即每日 200-400 毫克）的酮康唑可短暂（持续 2-12 小时）抑制睾丸睾酮合成。血清促黄体生成素 (LH) 浓度可能出现代偿性升高。据报道，每日 800-1200 毫克的剂量对睾酮合成的影响更为持久；在一项针对接受这些高剂量的男性的研究中，约 30% 的每日 800 毫克组患者和所有每日 1200 毫克组患者的血清睾酮浓度在一天中均维持在低于正常水平（即低于 300 ng/dL）。少精症，精子数量减少这些男性常出现性欲减退和阳痿，而无精子症则很少见。该药物显然在体外和体内均能直接抑制肾上腺类固醇和睾酮的合成。酮康唑抑制类固醇合成的主要机制似乎是通过阻断多种P-450酶系统（例如，11β-羟化酶、C-17,20-裂解酶、胆固醇侧链裂解酶）。总体而言，结果表明许多常用的唑类杀菌剂在体内具有内分泌干扰作用，尽管其体内作用机制有所不同。已知酮康唑对人类具有多种内分泌干扰作用。动物研究：口服给药后，小鼠、大鼠和豚鼠出现镇静、僵直、共济失调、震颤、抽搐以及剂量>320 mg/kg时出现致死前翻正反射丧失等毒性反应。在犬类中，也观察到了毒性反应。剂量超过 80 mg/kg 时，可出现腹泻和呕吐。酮康唑已通过口服（灌胃）和静脉注射途径用于小鼠、大鼠、豚鼠和犬。静脉注射后，大鼠、小鼠和豚鼠的毒性表现为痉挛、抽搐和呼吸困难；小鼠、豚鼠和犬在致死前出现翻正反射丧失。犬的毒性还表现为舔舐和抽搐。在大鼠中，除高剂量组雌性大鼠的总体肿瘤发生率降低外，治疗组和对照组的肿瘤总体发生率和类型无显著差异。在大鼠发育研究中，40 mg/kg 剂量组的死胎发生率从对照组的 0.5% 增加到 32.7%，并且在两窝幼崽中观察到同类相食现象。在小鼠中，精子数量显著下降。观察到附睾尾部的运动性和密度。酮康唑处理的小鼠生育力急剧下降（50%为阴性）。睾丸、附睾、精囊和腹侧前列腺的总蛋白和唾液酸含量显著降低。睾丸胆固醇含量升高，而精囊果糖含量显著降低。酮康唑处理改变了生殖道的生化环境。在兔中，高剂量（40 mg/kg/天）的酮康唑表现出母体毒性、胚胎毒性和致畸性。使用显性致死突变试验或Ames沙门氏菌微粒体激活试验评估时，酮康唑未显示任何致突变性。生态毒性研究：酮康唑诱导虹鳟鱼CYP1A和CYP3A的表达。然而，酮康唑最显著的影响是虹鳟和鳉鱼体内CYP3A催化活性降低60%至90%。
酮康唑与14-α去甲基酶相互作用，该酶是一种细胞色素P-450酶，是羊毛甾醇转化为麦角甾醇所必需的。这导致麦角甾醇合成受到抑制，真菌细胞通透性增加。其他机制可能包括抑制内源性呼吸、与膜磷脂相互作用、抑制酵母向菌丝体转化、抑制嘌呤吸收以及损害甘油三酯和/或磷脂的生物合成。酮康唑还可以抑制血栓素和甾醇（如醛固酮、皮质醇和睾酮）的合成。(A1990, A1991, A1992, A1993)

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肝毒性
肝酶轻度短暂升高口服酮康唑的患者中，4%至20%会出现肝功能异常。这些异常通常是短暂的、无症状的，极少需要调整剂量或停药。文献中已详细描述了酮康唑引起的临床肝毒性，估计发生率为1/2,000至1/15,000。肝损伤通常在开始治疗后1至6个月出现急性肝炎样表现。虽然大多数病例表现为肝细胞损伤，但也曾有胆汁淤积型肝损伤的报道。皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多症以及自身抗体形成均较为罕见。停药后的恢复可能延迟，通常需要1至3个月。曾有报道出现急性肝衰竭、死亡或需要紧急肝移植的严重病例。
可能性评分：A（已确定的临床肝损伤病因）。

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妊娠和哺乳期用药
◉ 使用概述哺乳期
由于关于酮康唑或左酮康唑在哺乳期的应用经验较少，且其可能抑制肝酶并导致肝毒性，因此建议优先选择其他药物。生产商建议服用酮康唑或左酮康唑的母亲在治疗期间以及末次服药后1天内避免哺乳。
母亲使用酮康唑洗发水或外用药物对母乳喂养的婴儿几乎没有风险。但是，哺乳期母亲应避免在乳房或乳头上涂抹药物，因为婴儿可能误食，而且目前有更安全的替代药物。应仅使用水溶性乳膏或凝胶产品涂抹于乳房，因为软膏可能通过舔舐使婴儿接触到高浓度的矿物油。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一位母亲口服酮康唑200毫克，持续10天，未发现其1个月大的母乳喂养婴儿出现任何不良反应。婴儿。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
酮康唑约84%与血浆白蛋白结合，另有15%与血细胞结合，血浆总结合率为99%。

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毒性数据
肝毒性，LD₅₀=86 mg/kg（大鼠口服）
LD₅₀：44 mg/kg（小鼠静脉注射）（T66）
LD₅₀：702 mg/kg（小鼠口服）（T66）

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相互作用
由于胃酸对于酮康唑的溶解和吸收是必需的，因此应避免同时使用降低胃酸分泌或升高胃pH值的药物（例如，抗酸剂、抗胆碱能药、组胺H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、硫糖铝等药物可能会降低酮康唑的吸收，导致抗真菌药物的血浆浓度降低。不建议在服用酮康唑的患者同时使用抗酸剂、抗胆碱能药、组胺H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂（例如奥美拉唑、拉诺拉唑）或硫糖铝。
据报道，服用酮康唑的患者会出现地高辛血浆浓度升高。虽然尚不清楚酮康唑的联合使用是否导致了这些浓度升高，但应密切监测服用该抗真菌药物的患者的地高辛浓度。
与其他咪唑衍生物一样，酮康唑可能会增强香豆素类抗凝剂的抗凝作用。当酮康唑与这些药物联合使用时，应密切监测抗凝作用并调整剂量。抗凝剂剂量相应调整。
在健康成人中，甲氟喹（单次 500 mg 剂量）与酮康唑（每日一次，每次 400 mg，连续服用 10 天）合用，甲氟喹的平均血浆峰浓度和 AUC 分别增加 64% 和 79%，平均消除半衰期从 322 小时延长至 448 小时。由于存在可能导致 QT 间期（QTc）延长并危及生命的风险，甲氟喹生产商声明，酮康唑不应与甲氟喹合用，也不应在最后一次服用甲氟喹后 15 周内使用。
有关酮康唑的更多相互作用（完整）数据（共 51 项），请访问 HSDB 记录页面。

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非人类毒性值
大鼠口服 LD50 166 mg/kg
LD50 大鼠静脉注射 86 mg/kg
LD50 小鼠口服 618 mg/kg
LD50 小鼠静脉注射 41,500 ug/kg
LD50 犬口服 178 mg/kg

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1. 小鼠体内毒性：在为期 56 天的实验中，酮康唑组（200 mg/kg，灌胃给药 7 天）小鼠的体重与对照组相比无显著差异（P>0.05）。实验结束时，HE 染色显示酮康唑组小鼠肝肾组织未见明显的病理损伤（如肝细胞坏死、肾小管损伤）。血清肝功能指标（ALT、AST）和肾功能指标（Cr、BUN）水平与对照组相比无显著差异（P>0.05）[1]
2. 体外细胞毒性：在 hAR 细胞中采用报告基因检测和MTT法检测酮康唑对HeLa细胞的细胞毒性。当浓度高达20 μM时，细胞存活率仍保持在90%以上，表明在此浓度范围内酮康唑对HeLa细胞无显著细胞毒性[2]

[1]. Effect of ketoconazole, a cytochrome P450 inhibitor, on the efficacy of quinine and halofantrine against Schistosoma mansoni in mice. Korean J Parasitol. 2013 Apr;51(2):165-75.

[2]. Eil C. Ketoconazole binds to the human androgen receptor. Horm Metab Res. 1992 Aug;24(8):367-70.

[3]. CYP24A1 inhibition enhances the antitumor activity of calcitriol. Endocrinology. 2010 Sep;151(9):4301-12.

[4]. High-throughput screening identified selective inhibitors of exosome biogenesis and secretion: A drug repurposing strategy for advanced cancer. Sci Rep. 2018 May 25;8(1):8161.

治疗用途
抗真菌药物
仅当其他有效的抗真菌疗法无效或患者无法耐受，且潜在获益大于潜在风险时，才应使用酮康唑片。酮康唑片（Nizoral）适用于治疗以下全身性真菌感染，尤其适用于对其他疗法无效或不耐受的患者：芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、着色真菌病和副球孢子菌病。酮康唑片不应用于真菌性脑膜炎，因为它难以渗透到脑脊液中。 /美国产品标签包含/
口服酮康唑曾用于库欣综合征（高皮质醇血症）的姑息治疗，包括与肾上腺或垂体腺瘤或异位促肾上腺皮质激素分泌肿瘤相关的肾上腺皮质功能亢进。基于酮康唑的内分泌作用，该药曾用于治疗晚期前列腺癌。酮康唑用于这两种适应症的安全性和有效性尚未确定。口服酮康唑还曾用于治疗结节病患者的高钙血症，以及结核病相关性高钙血症和特发性婴儿高钙血症和高钙尿症。/美国产品标签不包含/
酮康唑曾用于治疗由申克氏孢子丝菌引起的孢子丝菌病；然而，由于该药疗效较差且不良反应较其他一些唑类药物更多，因此不推荐使用。口服伊曲康唑被认为是治疗皮肤型、淋巴皮肤型或轻度肺部或骨关节型孢子丝菌病的首选药物，也可用于静脉注射两性霉素B治疗有效后对更严重感染的后续治疗。/美国产品标签中未包含/
有关酮康唑（共18种）的更多治疗用途（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
/黑框警告/ 警告：仅当其他有效的抗真菌疗法不可用或无法耐受，且潜在获益大于潜在风险时，才应使用酮康唑片。肝毒性：口服酮康唑曾发生过严重的肝毒性，包括导致死亡或需要肝移植的病例。部分患者并无明显的肝病风险因素。接受此药治疗的患者应由医生告知相关风险，并接受密切监测。QT间期延长及导致QT间期延长的药物相互作用：酮康唑与以下药物合用为禁忌：多非利特、奎尼丁、匹莫齐特、西沙必利、美沙酮、丙吡胺、决奈达隆、雷诺嗪。酮康唑可导致这些药物的血浆浓度升高，并可能延长QT间期，有时甚至会导致危及生命的心室性心律失常，例如尖端扭转型室性心动过速。
酮康唑治疗期间，血清AST、ALT和碱性磷酸酶浓度可能出现短暂升高。接受口服酮康唑治疗的患者曾出现严重的肝毒性，包括死亡病例或需要肝移植的病例。肝毒性可表现为肝细胞性（大多数病例）、胆汁淤积性或混合型损伤。虽然酮康唑引起的肝毒性通常在停药后可逆，但恢复可能需要数月时间，极少数情况下会导致死亡。症状性肝毒性通常在酮康唑治疗的最初几个月内出现，但有时也可能在治疗的第一周内出现。一些酮康唑引起的肝毒性患者没有明显的肝病危险因素。据报道，短期服用高剂量口服酮康唑以及长期服用低剂量口服酮康唑的患者均出现过严重的肝毒性。许多已报告的肝毒性病例发生在接受该药物治疗甲癣（灰癣）或治疗慢性难治性皮肤真菌病的患者中。一些儿童曾报告酮康唑诱发肝炎。
酮康唑片禁用与多种CYP3A4底物（如多非利特、奎尼丁、西沙必利和匹莫齐特）合用。与酮康唑合用可导致这些药物的血浆浓度升高，并可能增加或延长治疗作用和不良反应，以至于发生潜在的严重不良反应。例如，某些此类药物的血浆浓度升高可导致QT间期延长，有时会导致危及生命的心室性心律失常，包括尖端扭转型室性心动过速（一种潜在的致命性心律失常）。此外，以下药物也禁用与酮康唑片合用：美沙酮、丙吡胺、决奈达隆、麦角生物碱（如二氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲基麦角新碱）、伊立替康、鲁拉西酮、口服咪达唑仑、阿普唑仑、三唑仑、非洛地平、尼索地平、雷诺嗪、托伐普坦、依普利酮、洛伐他汀、辛伐他汀和秋水仙碱。
患有急性或慢性肝病的患者禁用酮康唑片。
有关酮康唑（共46条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
酮康唑与其他唑类抗真菌药类似，是一种抑菌剂，可抑制真菌细胞生长，从而阻止真菌在体内的生长和扩散。

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1. 作用机制和药物相互作用酮康唑：作为一种CYP酶抑制剂，酮康唑通过抑制奎宁和卤泛曲林在小鼠体内的代谢，提高其在血液和组织中的浓度，从而增强其抗血吸虫疗效。实验表明，酮康唑与奎宁或卤泛曲林联合用药时，毒性并未显著增加，提示该联合用药方案在抗血吸虫治疗中具有潜在的应用价值[1]
2. 酮康唑的抗雄激素作用机制：酮康唑直接与人雄激素受体（hAR）结合，竞争性抑制内源性雄激素（例如二氢睾酮，DHT）与hAR的结合，从而抑制hAR的转录活性，降低雄激素靶基因的表达。该机制为酮康唑在雄激素依赖性疾病（例如前列腺癌、痤疮）中的应用提供了实验证据，尤其是在无法通过手术或其他方法降低雄激素水平时，酮康唑可作为一种替代的抗雄激素疗法[2]

C26H28CL2N4O4

531.4309

530.148

C, 58.76; H, 5.31; Cl, 13.34; N, 10.54; O, 12.04

65277-42-1

(+)-Ketoconazole;142128-59-4;(-)-Ketoconazole;142128-57-2;Ketoconazole-d8;1217706-96-1;Ketoconazole-d4;1398065-75-2

456201

White to off-white solid powder

1.4±0.1 g/cm3

753.4±60.0 °C at 760 mmHg

146°C

409.4±32.9 °C

0.0±2.5 mmHg at 25°C

1.642

3.55

69.06

0

6

7

36

735

2

CC(=O)N1CCN(CC1)C2=CC=C(C=C2)OC[C@H]3CO[C@](O3)(CN4C=CN=C4)C5=C(C=C(C=C5)Cl)Cl

XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N

InChI=1S/C26H28Cl2N4O4/c1-19(33)31-10-12-32(13-11-31)21-3-5-22(6-4-21)34-15-23-16-35-26(36-23,17-30-9-8-29-18-30)24-7-2-20(27)14-25(24)28/h2-9,14,18,23H,10-13,15-17H2,1H3/t23-,26-/m0/s1

1-[4-[4-[[(2R,4S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]ethanone

Ketoconazole; Nizoral, Kuric, (+)-Ketoconazole; 65277-42-1; 142128-59-4; (2R,4S)-ketoconazole; Kuric; MFCD00058579; Fungoral, Ketoderm; Xolegel, Extina

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (4.70 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W: 30mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。