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LGK974 (WNT974; LGK974)

别名: NVP-LGK974; NVPLGK974; 1243244-14-5; 2-(2',3-Dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)-N-(5-(pyrazin-2-yl)pyridin-2-yl)acetamide; CHEBI:78030; NVP LGK974; LGK974; LGK-974; LGK 974; WNT974; WNT 974; WNT-974 2',3-二甲基-N-[5-(2-吡嗪基)-2-吡啶基]-[2,4'-联吡啶]-5-乙酰胺;2-(2',3-二甲基-[2,4'-联吡啶]-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
目录号: V1353 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
LGK-974（以前称为 WNT-974；LGK-974 和 NVP-LGK974）是一种新型强效口服生物利用度特异性/选择性 PORCN（豪猪）抑制剂，具有潜在的抗癌活性。
LGK974 (WNT974; LGK974) CAS号: 1243244-14-5
产品类别: Wntbeta-catenin
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
2mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
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产品说明书
产品描述
LGK-974（以前称为 WNT-974、LGK-974 和 NVP-LGK974）是一种新型强效、口服生物可利用的特异性/选择性 PORCN（豪猪）抑制剂，具有潜在的抗癌活性。它在 TM3 细胞中抑制 Wnt 信号传导，IC50 为 0.4 nM。 LGK974 结合并抑制内质网 (ER) 中的 PORCN，从而阻断 Wnt 配体的翻译后酰化并抑制其分泌。这可以防止 Wnt 配体的激活，干扰 Wnt 介导的信号传导，并抑制 Wnt 驱动的肿瘤中的细胞生长。 LGK-974 正在研究以 Wnt 配体依赖性方式治疗由 Wnt 通路驱动的癌症。
生物活性&实验参考方法
靶点
Porcupine (PORCN, IC₅₀ = 0.1 nM), a membrane-bound O-acyltransferase essential for Wnt ligand palmitoylation and secretion [1]
体外研究 (In Vitro)
LGK974 在稳定表达Wnt响应荧光素酶报告基因（STF3A）的HEK293细胞中抑制Wnt信号通路，EC₅₀为0.4 nM。100 nM浓度处理可使Wnt3a诱导的荧光素酶活性降低>95%。 [1]

该化合物在体外阻断Wnt配体棕榈酰化，经10 nM LGK974处理24小时的PORCN过表达细胞中，Wnt3a蛋白的棕榈酸盐掺入完全消失。 [1]

在肺腺癌细胞系（如H2030-BrM3）中，LGK974（1 μM）通过抑制自分泌Wnt产生，72小时后使肿瘤细胞增殖减少>80%。Wnt通路活性通过Axin2 mRNA下调（qPCR）评估。 [2]
LGK974 在 PORCN 放射性配体结合测定中有效取代 [3H]-GNF-1331，IC50 为 1 nM。在 HN30 细胞中，LGK974 有效降低 Wnt 依赖性 AXIN2 mRNA 水平，IC50 为 0.3 nM[1]。
体内研究 (In Vivo)
在MMTV-Wnt1转基因小鼠（自发性乳腺肿瘤）中，口服LGK974（3 mg/kg/天）诱导5/10小鼠肿瘤完全消退，21天后肿瘤生长抑制率达98%（对比溶剂组）。肿瘤内Wnt靶基因（Axin2, Lgr5）表达下降>90%。 [1]

在肺腺癌患者来源异种移植（PDX）模型中，口服LGK974（20 mg/kg/天）治疗4周后肿瘤生长减少70%。此疗效与肿瘤基质中Wnt配体活性降低相关（通过Axin2原位杂交证实）。 [2]
药物 LGK974，针对 Wnt 特异性酰基转移酶 Porcupine。 LGK974 强烈抑制 Wnt 信号传导，耐受性良好，并且在啮齿动物肿瘤模型中非常有效。没有肿瘤的大鼠以3和20mg/kg的剂量用于毒理学试验。 LGK974 在每天 3 mg/kg 的有效剂量下持续 14 天具有良好的耐受性，并且在依赖 Wnt 的组织（例如胃、肠或皮肤）中没有观察到异常的组织病理学异常。连续 14 天给予非常高剂量（每天 20 mg/kg）的大鼠表现出肠上皮细胞的损失，这与 Wnt 对于肠组织稳态是必需的这一观点是一致的 [1]。
酶活实验
采用体外棕榈酰化实验检测PORCN酶活性。将重组PORCN与Wnt3a肽段底物、³H-棕榈酰辅酶A及LGK974（0.01–100 nM）共孵育，通过闪烁计数法定量放射性棕榈酸盐掺入以计算IC₅₀。 [1]
细胞实验
STF3A-HEK293细胞（Wnt报告基因）经LGK974（0.1–100 nM）处理24小时（±Wnt3a条件培养基），测定荧光素酶活性以计算EC₅₀。 [1]

增殖实验中，肺腺癌细胞（如H2030-BrM3）经LGK974（0.001–10 μM）处理72小时后，采用CellTiter-Glo检测细胞活性。通过Axin2和LEF1的qPCR验证Wnt通路抑制。 [2]
动物实验
溶于 0.10% (v/v) 柠檬酸缓冲液 (pH 2.8)/90% (v/v) 柠檬酸缓冲液 (pH 3.0) 或 0.5% 甲基纤维素/0.5% Tween 80；3 mg/kg；灌胃给药。
小鼠 MMTV-Wnt1 肿瘤模型和人头颈部鳞状细胞癌模型 (HN30)
MMTV-Wnt1 小鼠每日灌胃给予溶于 0.5% 甲基纤维素/0.5% Tween-80 的 LGK974（3 mg/kg 或 10 mg/kg）。用游标卡尺测量肿瘤体积。[1]

在 NSG 小鼠中建立了肺腺癌 PDX 模型。小鼠每日口服给予LGK974（20 mg/kg，溶于0.5%甲基纤维素/0.5%吐温-80溶液中），连续28天。用游标卡尺监测肿瘤生长情况。[2]
参考文献

[1]. Targeting Wnt-driven cancer through the inhibition of Porcupine by LGK974. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Dec 10;110(50):20224-9.

[2]. A Wnt-producing niche drives proliferative potential and progression in lung adenocarcinoma. Nature. 2017 May 18;545(7654):355-359.
其他信息
LGK974 是一种首创的 PORCN 抑制剂，它能阻断 Wnt 配体的分泌，从而抑制 Wnt 依赖性癌症中的 Wnt/β-catenin 信号通路。[1] 在肺腺癌中，肿瘤进展是由产生 Wnt 的基质微环境驱动的。LGK974 能阻断这种旁分泌信号，展现出治疗基质依赖性恶性肿瘤的潜力。[2] LGK974 是一种羧酰胺类化合物，其结构为乙酰胺，碳原子上被 2',3-二甲基-2,4'-联吡啶-5-基取代，氮原子上被 5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基取代。它是一种高效、选择性强且口服生物利用度高的 Porcupine 抑制剂（一种 Wnt 信号通路抑制剂）。它发挥着 Wnt 信号通路抑制剂的作用。它属于联吡啶类、吡嗪类、吡啶类和仲羧酰胺类化合物。其功能与乙酰胺类似。
WNT974 已用于转移性结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌的治疗试验。
豪猪蛋白抑制剂 WNT974 是一种口服的豪猪蛋白 (PORCN) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，WNT974 与内质网 (ER) 中的 PORCN 结合并抑制其活性，从而阻断 Wnt 配体的翻译后酰化并抑制其分泌。这可阻止 Wnt 配体的激活，干扰 Wnt 介导的信号传导，并抑制 Wnt 驱动肿瘤的细胞生长。豪猪蛋白（Porcupine）是一种膜结合的O-酰基转移酶（MBOAT），是Wnt配体棕榈酰化所必需的，并在Wnt配体的分泌和活性中发挥关键作用。Wnt信号通路在多种癌症中均存在异常调控。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C23H20N6O
分子量
396.4445
精确质量
396.169
元素分析
C, 69.68; H, 5.08; N, 21.20; O, 4.04
CAS号
1243244-14-5
相关CAS号
2375595-49-4 (2HCl);1243244-14-5;
PubChem CID
46926973
外观&性状
White to light brown solid powder
密度
1.3±0.1 g/cm3
沸点
650.9±55.0 °C at 760 mmHg
闪点
347.5±31.5 °C
蒸汽压
0.0±1.9 mmHg at 25°C
折射率
1.652
LogP
2
tPSA
97.04
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
6
可旋转键数目(RBC)
5
重原子数目
30
分子复杂度/Complexity
560
定义原子立体中心数目
0
SMILES
O=C(C([H])([H])C1=C([H])N=C(C2C([H])=C([H])N=C(C([H])([H])[H])C=2[H])C(C([H])([H])[H])=C1[H])N([H])C1C([H])=C([H])C(C2C([H])=NC([H])=C([H])N=2)=C([H])N=1
InChi Key
XXYGTCZJJLTAGH-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C23H20N6O/c1-15-9-17(12-28-23(15)18-5-6-25-16(2)10-18)11-22(30)29-21-4-3-19(13-27-21)20-14-24-7-8-26-20/h3-10,12-14H,11H2,1-2H3,(H,27,29,30)
化学名
2-(2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)-N-(5-(pyrazin-2-yl)pyridin-2-yl)acetamide
别名
NVP-LGK974; NVPLGK974; 1243244-14-5; 2-(2',3-Dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)-N-(5-(pyrazin-2-yl)pyridin-2-yl)acetamide; CHEBI:78030; NVP LGK974; LGK974; LGK-974; LGK 974; WNT974; WNT 974; WNT-974
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 79 mg/mL (199.3 mM)
Water:<1 mg/mL
Ethanol:<1 mg/mL
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (6.31 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液； 超声和加热处理
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.31 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。
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配方 3 中的溶解度: 2% DMSO+corn oil:5 mg/mL

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.5224 mL 12.6122 mL 25.2245 mL
5 mM 0.5045 mL 2.5224 mL 5.0449 mL
10 mM 0.2522 mL 1.2612 mL 2.5224 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
A Study of LGK974 in Patients With Malignancies Dependent on Wnt Ligands
CTID: NCT01351103
Phase: Phase 1
Status: Completed
Date: 2025-06-13
Study of WNT974 in Combination With LGX818 and Cetuximab in Patients With BRAF-mutant Metastatic Colorectal Cancer (mCRC) and Wnt Pathway Mutations
CTID: NCT02278133
Phase: Phase 1/Phase 2
Status: Completed
Date: 2017-10-09
A Phase II Trial Evaluating WNT974 in Patients With Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma
CTID: NCT02649530
Phase: Phase 2
Status: Withdrawn
Date: 2016-09-30
A phase Ib/II multi-center, open label, dose escalation study of WNT974, LGX818 and cetuximab in patients with BRAFV600-mutant metastatic colorectal cancer harboring Wnt pathway mutations
EudraCT: 2014-002826-11
Phase: Phase 1, Phase 2
Status: Completed
Date: 2014-12-18
生物数据图片
  • LGK-974


    LGK974 inhibits tumor growth ofRNF43-mutant pancreatic tumors in vivo.2013Jul 30;110(31):12649-54.

  • LGK-974


    LGK974 specifically inhibits the growth of pancreatic cancer cell lines harboringRNF43mutation.2013Jul 30;110(31):12649-54.

  • LGK-974


    Characterization ofRNF43mutations in pancreatic cancer.2013Jul 30;110(31):12649-54.

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    ¥2200.00
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