| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Farnesoid X receptor (FXR) agonist (EC50 = 193 nM in cell-based cotransfection assay; relative EC50 = 121 nM in co-activator recruitment assay) [1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
在基于细胞的共转染测试中，LY2562175 (EC50 = 193 nM) 刺激人 FXR 的转录激活。与 GW4064 相比，LY2562175 在促进从共激活剂 SRC-1 的核受体相互作用结构域募集肽方面表现出 93.5% 的功效，相对 EC50 为 121 nM [1]。
在使用转染了人FXR表达质粒和荧光素酶报告质粒的HEK293细胞进行的基于细胞的共转染实验中，LY2562175以几何平均EC50为193 nM的效力促进FXR转录激活。它作为部分激动剂，相对于完全激动剂GW4064表现出约41.3%的效能。[1] 在使用纯化的重组FXR配体结合域蛋白和共激活因子SRC-1的核受体相互作用结构域，并通过AlphaScreen技术测量的生化实验中，LY2562175以相对EC50为121 nM和相对于GW4064 93.5%的效能促进共激活因子招募。[1] LY2562175对FXR表现出选择性，因为在浓度高达10,000 nM时，它不会激活其他核受体，包括糖皮质激素受体（GR）、雄激素受体（AR）、盐皮质激素受体（MR）和孕激素受体（PR）。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
当用 LY2562175 治疗时，血清甘油三酯和胆固醇以剂量依赖性方式降低。与用赋形剂治疗的动物相比，LY2562175 在 10 mg/kg 剂量下可将血清甘油三酯降低 76%，将胆固醇降低 80%。结果发现，血清甘油三酯的ED50为3.4mg/kg，血清胆固醇的ED50为2mg/kg。在禁食和非禁食状态下，雌性 ZDF 大鼠的 LY2562175 治疗导致血浆甘油三酯呈剂量依赖性降低。当LY2562175和BRL49653以固定剂量一起服用时，空腹和非空腹血浆甘油三酯的降低甚至更大。在该动物模型中，FPLC 脂蛋白分级分离显示 LY2562175 治疗导致 HDL-c 显着增加，vLDL-C 降低 [1]。
在喂食西方饮食（高脂/高胆固醇）的8周龄雄性低密度脂蛋白受体敲除（LDLR -/-）小鼠中，每日一次口服LY2562175，连续7天，可导致血清胆固醇和甘油三酯呈剂量依赖性下降。在10 mg/kg剂量下，与溶媒对照组相比，胆固醇降低80%，甘油三酯降低76%。降低血清胆固醇的ED50为2.0 mg/kg，降低甘油三酯的ED50为3.4 mg/kg。脂蛋白亚型分析显示VLDL和LDL胆固醇显著降低。[1] 在雌性Zucker糖尿病肥胖（ZDF）大鼠中，用LY2562175处理9天导致空腹和非空腹状态下的血浆甘油三酯呈剂量依赖性降低。FPLC分析显示VLDL-胆固醇降低和HDL-胆固醇大幅升高。在30 mg/kg剂量下，HDL水平相对于溶媒对照组几乎翻倍。与固定低剂量的罗格列酮（0.3 mg/kg）联用可进一步降低甘油三酯。[1] |
| 酶活实验 |
FXR共激活因子招募实验（AlphaScreen）： 该实验测量了LY2562175诱导FXR配体结合域（LBD）构象变化并招募转录共激活因子的能力。将纯化的重组人FXR LBD蛋白与共激活因子蛋白SRC-1的核受体相互作用结构域共同孵育。使用AlphaScreen技术定量蛋白质之间的相互作用，该相互作用指示激动剂诱导的招募。相对于完全激动剂GW4064，确定了LY2562175的效力（相对EC50）和效能。[1]
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| 细胞实验 |
FXR转录激活实验（基于细胞的共转染）： 将HEK293细胞与表达人FXR的质粒以及含有两个拷贝的FXR反应元件（IR-1）驱动荧光素酶表达的报告质粒共转染。转染后，用LY2562175处理细胞。通过测量荧光素酶活性来确定FXR激动剂活性，该活性反映了FXR介导的转录激活水平。从剂量反应曲线计算EC50和相对效能（与GW4064相比）。[1]
核受体选择性筛选： 使用一组核受体共转录激活实验评估LY2562175的选择性。在基于细胞的系统中测试该化合物激活糖皮质激素受体（GR）、雄激素受体（AR）、盐皮质激素受体（MR）和孕激素受体（PR）的能力。通过适当的报告基因实验测量激活情况，在高浓度下缺乏活性表明对FXR的选择性。[1] |
| 动物实验 |
LDLR -/- Mouse Efficacy Study: Eight-week-old male LDL receptor null mice were acclimated to a high fat/high cholesterol diet (TD88137, containing 0.15% cholesterol and 42% fat) for two weeks. Mice were then divided into groups (n=6) and dosed once daily by oral gavage for 7 days with either vehicle (5% Solutol, 5% ethanol, 1% carboxymethylcellulose) or LY2562175 (sodium salt formulation) at varying doses (1, 3, 10, 30 mg/kg) in a dose volume of 5 mL/kg. On day 7, blood was collected via cardiac puncture under anesthesia for serum lipid analysis. [1]
ZDF Rat Efficacy Study: Female Zucker Diabetic Fatty (ZDF) rats were treated with LY2562175 at varying doses, rosiglitazone (0.3 mg/kg), or a combination of both, for 9 days. The specific vehicle and dosing regimen (frequency, route) were not detailed in the provided text. Blood was collected for the analysis of plasma triglycerides and lipoprotein profiling by FPLC. [1] Preclinical Pharmacokinetic Studies: Pharmacokinetic studies were conducted in Sprague Dawley rats, Beagle dogs, and Cynomolgus monkeys. For intravenous (IV) administration, LY2562175 was formulated in 5% Solutol / 5% ethanol in saline and dosed at 1 mg/kg (rat and dog) or 0.91 mg/kg (monkey). For oral (PO) administration, it was formulated in 1.0% carboxymethylcellulose / 0.25% polysorbate 80 / 0.05% antifoam in purified water and dosed at 3 mg/kg. Blood samples were collected at various time points, processed to plasma, and analyzed by LC-MS/MS. [1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Preclinical PK: Following IV administration to preclinical species, the mean terminal elimination half-life (T1/2) of LY2562175 ranged from approximately 2 to 10 hours. Clearance was low to moderate (values below hepatic blood flow for each species). Oral exposures were higher in non-rodents compared to rodents. Time to maximum concentration (Tmax) after oral dosing ranged from 1 to 3 hours across species. Oral bioavailability was 21 ± 5% in rats, 82% in dogs, and 24 ± 3% in monkeys. [1]
Plasma Protein Binding: The unbound fraction (fu) of LY2562175 in rat plasma was 0.020 and in human plasma was 0.032. [1] Human PK (Single Ascending Dose): In a single-dose escalation study in healthy subjects (doses from 5 to 600 mg), LY2562175 was well-tolerated. Maximum plasma concentrations were reached on average 2 to 3 hours post-dose. Increases in exposure (AUC and Cmax) were less than dose-proportional. The mean elimination half-life ranged from 16.9 to 24.2 hours across the 75 to 600 mg dose range. The Cmax at the rodent lipid modulation ED50 dose was 4.62 ng/mL. [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
In the human single ascending dose study, LY2562175 was reported to be well tolerated at doses ranging from 5 to 600 mg. [1]
The fraction of LY2562175 unbound in plasma (protein binding data) is provided in the ADME section. [1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
TERN-101 is under investigation in clinical trial NCT04328077 (LIFT Study: A Safety, Tolerability, Efficacy, and Pharmacokinetics Study of TERN-101 in Subjects With Non-cirrhotic Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH)).
LY2562175 (chemical name: 6-(4-{[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazol-4-yl]methoxy}piperidin-1-yl)-1-methyl-1H-indole-3-carboxylic acid) is a novel, potent, and selective FXR agonist discovered for the treatment of dyslipidemia and atherosclerosis. [1] It is described as a partial agonist of FXR in cellular assays. [1] The compound robustly lowers LDL and VLDL cholesterol while raising HDL cholesterol in preclinical animal models of dyslipidemia. [1] |
| 分子式 |
C28H27CL2N3O4
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|---|---|
| 分子量 |
540.437685251236
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| 精确质量 |
539.137
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| CAS号 |
1103500-20-4
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| 相关CAS号 |
1103500-20-4 (free acid);LY2502175 sodium;
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| PubChem CID |
25204767
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
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| LogP |
5.5
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| tPSA |
80.7
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
37
|
| 分子复杂度/Complexity |
800
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
ClC1C=CC=C(C=1C1C(COC2CCN(C3=CC=C4C(C(=O)O)=CN(C)C4=C3)CC2)=C(C2CC2)ON=1)Cl
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| InChi Key |
RPVDFHPBGBMWID-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C28H27Cl2N3O4/c1-32-14-20(28(34)35)19-8-7-17(13-24(19)32)33-11-9-18(10-12-33)36-15-21-26(31-37-27(21)16-5-6-16)25-22(29)3-2-4-23(25)30/h2-4,7-8,13-14,16,18H,5-6,9-12,15H2,1H3,(H,34,35)
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| 化学名 |
6-(4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazol-4-yl)methoxy)piperidin-1-yl)-1-methyl-1H-indole-3-carboxylic acid
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| 别名 |
LY 2562175; LY2562175; LY-2562175.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~62.5 mg/mL (~115.65 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8503 mL | 9.2517 mL | 18.5034 mL | |
| 5 mM | 0.3701 mL | 1.8503 mL | 3.7007 mL | |
| 10 mM | 0.1850 mL | 0.9252 mL | 1.8503 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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COA
粤公网安备 44011102003439号
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