| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
JNK; Akt; FXR; Caspase;
Z/E-Guggulsterone targets multiple receptors and enzymes. It is an antagonist of the farnesoid X receptor (FXR) . It acts as a broad-spectrum steroid receptor ligand: mineralocorticoid receptor antagonist (Ki = 37 nM for Z-isomer), progesterone receptor antagonist (Ki = 224 nM), glucocorticoid receptor antagonist (Ki = 252 nM), and weak androgen receptor agonist (Ki = 315 nM) . It also inhibits the VEGF-VEGF-R2-Akt signaling axis . Regarding cytochrome P450 enzymes, Z/E-Guggulsterone is a substrate for CYP3A4, CYP2C19, and CYP2D6 isoforms, and inhibits CYP2C19 with an IC50 of 2.1 μM . |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
GugguLsterone（0.5 -20 μM；24 小时）抑制 TREM-1、TLR4 和 TNF-α 的产生以及 LPS 对 IκBα 和 NF-κB p65 的磷酸化 [2]。
Guggulsterone以剂量和激活依赖的方式抑制LX-2细胞生长。这种生长抑制是由于诱导HSC凋亡，这是通过激活c-Jun N端激酶和线粒体凋亡信号介导的。此外，guggulsterone调节Akt和腺苷一磷酸活化蛋白激酶的磷酸化，随后证明这是guggulseterone诱导的HSC生长抑制的原因。Guggulsterone抑制LX-2细胞中NF-κB的活化，NF-κB是HSC活化的主要介质之一。事实上，guggulsterone降低了这些细胞中胶原蛋白α1的合成和α-平滑肌肌动蛋白的表达。[3] Z/E-Guggulsterone抑制多种肿瘤细胞的生长，通过下调抗凋亡基因产物（IAP1、xIAP、Bfl-1/A1、Bcl-2、cFLIP和survivin）、调节细胞周期蛋白（cyclin D1和c-Myc）、激活caspases和JNK以及抑制Akt来诱导凋亡。它通过抑制VEGF-VEGF-R2-Akt信号来抑制血管生成：用10-20 μM (Z)-guggulsterone处理24-48小时可降低HUVEC细胞中VEGF-R2蛋白水平，并抑制毛细管样管腔形成和细胞迁移。Z/E-Guggulsterone还通过FXR介导的ACE2调节降低多种细胞类型中的ACE2表达和SARS-CoV-2感染。使用人肝微粒体的体外代谢研究已鉴定出十九种I相和II相代谢物，其中羟基化是主要代谢途径；两种异构体及其羟基化代谢物均与谷胱甘肽和N-乙酰半胱氨酸形成加合物，表明存在亲电活性代谢物的形成。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
GugguLsterone（小鼠；100 mg/kg，每天一次，持续 8 天）显着增加野生型小鼠中 TNBS 诱导的膀胱炎的发生率 [2]。
与对照组小鼠或用低剂量guggulsterone 治疗的小鼠相比，高剂量guggulsterone 显著降低了胶原沉积的程度和活化HSC凋亡的百分比。结论：这些结果表明，guggulsterone通过抑制NF-κB活化和诱导凋亡来抑制HSC活化和存活。因此，guggulsterone 可作为慢性肝病的抗纤维化药物。[3] 在DU145异种移植小鼠模型中，口服(Z)-Guggulsterone（1 mg，每周5次）显著降低肿瘤体积和湿肿瘤重量。该化合物抑制体内血管生成，表现为肿瘤负荷、微血管面积（因子VIII和CD31染色）和VEGF-R2蛋白表达的统计学显著降低。在各种临床前研究中，Guggulsterone已被证明对脂质紊乱、炎症、骨关节炎、癌症、心血管疾病和肥胖有效。 |
| 酶活实验 |
在炎症性肠病（IBD）患者的结肠中，表达髓样细胞1（TREM-1）的肠巨噬细胞上表达的触发受体显著增加。我们在这里重点研究了guggulsterone作为人类IBD潜在治疗分子对结肠炎巨噬细胞调节的影响，并探讨了其潜在机制。检测巨噬细胞中的基因表达，并使用HT-29细胞进行伤口愈合试验。通过向结肠中施用2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导野生型和IL-10-、Toll样受体4（TLR4）和髓系分化初级反应88（MyD88）缺陷小鼠的结肠炎。在体外和体内实验中，guggulsterone抑制了TREM-1刺激放大的肠道炎症，其中涉及抑制NF-κB、激活蛋白-1和蛋白酶体途径。在TNBS诱导的结肠炎模型中，guggulsterone降低了疾病活动指数评分和TREM-1表达，刺激了IL-10的产生，并提高了野生型小鼠的存活率。在IL-10-、TLR4-和MyD88缺陷小鼠中没有观察到这些作用。Guggulsterone还抑制了M1极化，但在IBD患者和小鼠的巨噬细胞中诱导了M2表型。这些发现表明，guggulsterone通过TREM-1抑制阻断巨噬细胞的过度活化，并通过TLR4信号通路介导的IL-10诱导M2极化。此外，本研究为guggulsterone治疗IBD的治疗潜力提供了新的理论基础。新的和值得注意的是，我们发现guggulsterone减弱了髓系细胞1（TREM-1）上表达的触发受体介导的巨噬细胞过度活化，并使巨噬细胞向M2表型极化。这是由IL-10和部分Toll样受体4信号通路介导的。总体而言，这些数据支持guggulsterone作为一种天然植物甾醇调节结肠炎中的巨噬细胞表型，这可能在炎症性肠病治疗中具有新的治疗重要性[2]。
文献中描述了以下实验方案：CYP抑制实验 – Z/E-Guggulsterone抑制CYP2C19，IC50值为2.1 μM。血浆蛋白结合实验 – 采用平衡透析法测定；两种异构体在人、猴、兔和大鼠血浆中均高度结合（>96%结合率），与人血清白蛋白结合约72%，与α-酸性糖蛋白结合约25%。体外代谢稳定性实验 – 使用肝微粒体（大鼠或人）测定固有清除率：大鼠肝微粒体中E-异构体的CLint = 33.34 ± 0.51 μL/min/mg蛋白，Z-异构体CLint = 39.23 ± 8.12 μL/min/mg蛋白；人肝微粒体中未结合固有清除率E-异构体为0.029 ± 0.0009 mL/min/mg蛋白，Z-异构体为0.027 ± 0.008 mL/min/mg蛋白。活性代谢物捕获实验 – 在谷胱甘肽和N-乙酰半胱氨酸存在下与人肝微粒体共孵育，使用UHPLC-Orbitrap质谱分析样品以检测加合物形成。 |
| 细胞实验 |
蛋白质印迹分析[1]
细胞类型： RAW 264.7 鼠巨噬细胞 测试浓度： 0.5、5、10、20 μM 孵育时间：24 hrs（小时） 实验结果：LPS 抑制 TREM-1、TLR4 和 TNF-α 表达以及 IκBα 和 NF-κB 磷酸化第 65 页。 描述了以下基于细胞的实验方案：HUVEC血管生成实验 – 人脐静脉内皮细胞用(Z)-guggulsterone（10-20 μM处理24-48小时）处理，通过Western blot评估VEGF-R2蛋白水平，评估毛细管样管腔形成和细胞迁移。前列腺癌细胞迁移实验 – DU145细胞用guggulsterone处理评估迁移抑制；VEGF-R2蛋白水平的敲低增强抑制效果，而组成型活性Akt的异位表达则提供保护。Western blot分析 – 裂解细胞，通过电泳分离蛋白，转移至膜上，使用针对VEGF-R2、Akt等靶标的一抗进行检测。ACE2表达实验 – 原代气道和肠道类器官用(Z)-guggulsterone（10 μM处理24小时）处理，评估ACE2水平和SARS-CoV-2感染。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： TNBS诱导的野生型小鼠结肠炎[2]
剂量： 100 mg/kg 给药途径： 灌胃（po），每日一次；持续8天 实验结果： TNBS诱导的野生型小鼠结肠炎存活率提高。 实验使用了35只6周龄的雄性白鼠，体重在20-30克之间。动物饲养于通风良好的塑料笼中，饲养条件为温度、湿度相对可控，并保持12小时光照/12小时黑暗循环。可自由摄取从当地市场购买的标准商业饲料和自来水。动物被随机分为五组，每组7只，具体如下：第一组：本组小鼠饲喂标准商业饲料，作为对照组。第二组：本组小鼠饲喂特制高脂饲料（HFD）12周，以诱导非酒精性脂肪肝。第三组：本组小鼠饲喂含500 ppm古古甾酮的高脂饲料12周。第四组：本组小鼠饲喂含1000 ppm古古甾酮的高脂饲料12周。第五组：本组小鼠饲喂含2000 ppm古古甾酮的高脂饲料12周。所有组别的动物每周常规测量一次体重，并在实验开始时（即实验开始前）进行测量。实验结束时，各组动物禁食过夜后，用乙醚麻醉，通过心脏穿刺采集心脏血，然后处死动物，取出肝脏并称重，计算肝脏指数（肝脏重量以毫克计，除以最后体重）。[4] 非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 已成为全球最常见的慢性肝病之一，其特征是脂肪变性、炎症和纤维化。本研究旨在评估古古甾酮预防高脂饮食诱导的小鼠脂肪性肝炎的能力。选取五组雄性小鼠，分别进行以下处理：I组小鼠自由摄取标准商业饲料，作为对照组；II组小鼠喂食特制高脂饲料12周以诱导NAFLD；III、IV和V组小鼠喂食含古古甾酮的高脂饲料。分别以 500、1000 和 2000 ppm 的浓度处理小鼠 12 周。仅喂食高脂饮食的小鼠仅诱发了与非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 相关的代谢和组织学改变。而古古甾酮治疗则显著改善了所评估的指标。这些结果表明，古古甾酮可能有助于预防脂肪性肝炎的发生。[4] 描述了以下动物实验方案：DU145异种移植模型 – 雄性裸鼠（5-6周龄）皮下植入含DU145人前列腺癌细胞的Matrigel栓。(Z)-Guggulsterone以每只小鼠1 mg的剂量口服给药，每周5次。测量肿瘤体积和湿肿瘤重量以评估疗效。体内血管生成评估 – 进行Matrigel栓实验；取出栓，切片，用血管生成标志物（因子VIII和CD31）染色评估微血管面积，并评估VEGF-R2蛋白表达。大鼠药代动力学研究 – 雄性Sprague Dawley大鼠口服guggulsterone；在不同时间点采集血浆样品进行LC-MS/MS分析。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Z/E-Guggulsterone口服有效。两种异构体与大鼠血浆蛋白高度结合（>95%结合率）。在人、猴、兔和大鼠血浆中，蛋白结合率超过96%。与人血清白蛋白的结合约70-72%，与α-酸性糖蛋白的结合约25%。大鼠口服给药后，血浆浓度迅速下降；E-异构体的终末半衰期为0.63 ± 0.25小时，Z-异构体为0.74 ± 0.35小时。清除率E-异构体为2.79 ± 0.73 L/h/kg，Z-异构体为3.01 ± 0.61 L/h/kg。大鼠肝微粒体中体外固有清除率：E-异构体为33.34 ± 0.51 μL/min/mg蛋白，Z-异构体为39.23 ± 8.12 μL/min/mg蛋白。人肝微粒体中未结合固有清除率较低：E-异构体为0.029 ± 0.0009 mL/min/mg蛋白，Z-异构体为0.027 ± 0.008 mL/min/mg蛋白。首过代谢似乎是生物利用度低的原因。Z/E-Guggulsterone是CYP3A4、CYP2C19和CYP2D6的底物。ADME预测显示无Lipinski和Veber规则违反。该化合物可能抑制CYP2C19和CYP2C9，但不能抑制CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
含Z/E-Guggulsterone的guggulipid报告的副作用包括：广泛性麻疹样红斑性丘疹和局限于手臂的斑疹；面部肿胀和红斑伴烧灼感；瘙痒；以及小腿大疱性病变，伴有头痛、肌痛和瘙痒。在雄性小鼠中，guggulipid给药曾报道引起肝脏组织学异常、丙氨酸氨基转移酶水平升高、肝清道夫受体B类I型含量降低、高胆固醇血症、内皮功能障碍、动脉粥样硬化加重以及严重缺血性心脏病动物死亡加速。该毒性被认为是由guggulsterone异构体形成亲电活性代谢物并与细胞蛋白形成加合物所引起的。计算机模拟预测显示guggulsterone无肝毒性、细胞毒性或致突变性效应。
|
| 参考文献 |
[1]. Shishodia S, et al. Guggulsterone for Chemoprevention of Cancer. Curr Pharm Des. 2016;22(3):294-306.
[2]. Che X, et al. Protective effects of guggulsterone against colitis are associated with the suppression of TREM-1 and modulation of macrophages. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2018 Jul 1;315(1):G128-G139. [3]. Guggulsterone attenuates activation and survival of hepatic stellate cell by inhibiting nuclear factor kappa B activation and inducing apoptosis. J Gastroenterol Hepatol. 2013 Dec;28(12):1859-68. [4]. Possible Amelioration of the Severity of Nutritional Steatohepatitis by Guggulsterone in Mice. Iraqi J Pharm Sci, Vol.28(1) 2019. DOI: https://doi.org/10.31351/vol28iss1pp17-23; https://bijps.uobaghdad.edu.iq/index.php/bijps/article/view/801; https://pdfs.semanticscholar.org/fed5/b2b899b009d9a009406450b1d111bb67f233.pdf |
| 其他信息 |
古古甾酮是一种3-羟基类固醇，具有雄激素活性。
已有报道称，没药树（Commiphora mukul）和白花没药树（Commiphora wightii）中含有古古甾酮，并有相关数据可供参考。 Z/E-Guggulsterone（CAS: 95975-55-6）分子式为C21H28O2，分子量为312.45。它是(E)-和(Z)-guggulsterone的外消旋混合物，这两种异构体由guggulsterone环十七位碳的不对称性产生。含guggulsterone的Guggulipid于1986年在印度被批准作为降血脂药物，但2003年美国的一项临床研究发现它在西方人群中无效。根据安全数据表，Z/E-Guggulsterone被归类为"仅供研究使用，不适用于人类或兽医用途"，且不被视为危险物质。该化合物在-20°C粉末形式下储存可稳定长达3年。Guggulsterone已被研究用于癌症的化学预防，并在多种癌细胞系（包括头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌和结肠癌）中显示出活性。 |
| 分子式 |
C21H28O2
|
|---|---|
| 分子量 |
312.4458
|
| 精确质量 |
312.208
|
| 元素分析 |
C, 80.73; H, 9.03; O, 10.24
|
| CAS号 |
95975-55-6
|
| 相关CAS号 |
39025-23-5 (Z-Guggulsterone); 39025-24-6 (E-Guggulsterone)
|
| PubChem CID |
6450278
|
| 外观&性状 |
Typically exists as White to off-white solids at room temperature
|
| 密度 |
1.1±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
463.3±45.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
172.3±25.7 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.1 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.557
|
| 来源 |
Commiphora wightii
|
| LogP |
3.65
|
| tPSA |
34.14
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
2
|
| 可旋转键数目(RBC) |
0
|
| 重原子数目 |
23
|
| 分子复杂度/Complexity |
640
|
| 定义原子立体中心数目 |
5
|
| SMILES |
C[C@@]12C(=CC)C(=O)C[C@H]1[C@@H]1CCC3=CC(CC[C@]3(C)[C@H]1CC2)=O
|
| InChi Key |
WDXRGPWQVHZTQJ-BVEOMGIMSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C21H28O2/c1-4-16-19(23)12-18-15-6-5-13-11-14(22)7-9-20(13,2)17(15)8-10-21(16,18)3/h4,11,15,17-18H,5-10,12H2,1-3H3/t15?,17?,18?,20-,21+/m0/s1
|
| 化学名 |
(10R,13S)-17-ethylidene-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,16-dione
|
| 别名 |
Z/E-Guggulsterone; Guggulsterone; 95975-55-6; (10R,13S)-17-ethylidene-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,16-dione
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~20.83 mg/mL (~66.67 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 1.25 mg/mL (4.00 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 12.5mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (4.00 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 12.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 View More
配方 3 中的溶解度: 10 mg/mL (32.01 mM) in 50% PEG300 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.2005 mL | 16.0026 mL | 32.0051 mL | |
| 5 mM | 0.6401 mL | 3.2005 mL | 6.4010 mL | |
| 10 mM | 0.3201 mL | 1.6003 mL | 3.2005 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01492998 | Terminated | Other: guggulsterone, a natural FXR antagonist. | Chronic Hepatitis C | Hospices Civils de Lyon | 2010-01 | Not Applicable |
BAR-502
尼杜费克索尔
Vonafexor
Turofexorate异丙基酯
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
