AMPK; JNK; p38 MAPK
AMP-activated protein kinase (AMPK) [1]

二甲双胍抑制Bcl-2和Bcl-xl，促进BIM、BAD和PUMA的激活，上调BAX的活化，并诱导线粒体释放细胞色素c至胞质，直接诱导caspase-9介导的线粒体凋亡。[4]二甲双胍激活肝细胞中的AMPK；结果，乙酰辅酶A羧化酶（ACC）活性降低，脂肪酸氧化增强，脂肪生成酶的表达受到抑制。二甲双胍或腺苷类似物激活AMPK可抑制关键脂肪生成转录因子SREBP-1的表达。在二甲双胍治疗的大鼠中，肝脏中SREBP-1（以及其他脂肪生成相关酶）的mRNA和蛋白表达降低；AMPK靶酶ACC的活性也降低。利用一种新型AMPK抑制剂，我们发现AMPK的激活是二甲双胍抑制肝细胞葡萄糖生成的必要条件。在离体大鼠骨骼肌中，二甲双胍刺激葡萄糖摄取，同时伴有AMPK的激活。AMPK的激活为该药物的多效性有益作用提供了一个统一的解释；这些结果也提示，调节AMPK的其他方法可能有助于代谢性疾病的治疗。[1]二甲双胍广泛用于治疗2型糖尿病，其多效性作用是通过5'-AMP激活蛋白激酶（AMPK）实现的；然而，其对线粒体自噬的影响尚不明确。近期证据表明，外周血单核细胞（PBMC）表达胰岛素受体和人有机阳离子转运蛋白，因此被广泛用作检测2型糖尿病线粒体功能的替代指标。二甲双胍治疗可增加酸性囊泡和线粒体自噬体的形成，上调线粒体自噬标志物，并增强线粒体自噬通量，表现为LC3-II表达增加和p62蛋白水平降低。此外，用化合物C（一种AMPK抑制剂）预处理可显著降低二甲双胍处理细胞中线粒体自噬标志物的表达，表明二甲双胍通过AMPK通路诱导线粒体自噬。总之，二甲双胍诱导的线粒体自噬可能通过恢复正常的线粒体表型来改善细胞功能，包括β细胞功能，这可能对2型糖尿病和其他线粒体相关疾病患者有益。此外，PBMC 可作为一种新型诊断生物标志物用于识别线粒体疾病。[2]

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\n\n本研究首次揭示了二甲双胍治疗可增加人肺癌细胞系 A549 和 NCI-H1299 的细胞凋亡，并以剂量和时间依赖的方式显著抑制细胞增殖，裸鼠 A549 肿瘤异种移植模型的数据进一步证实了这一点。我们还发现，二甲双胍治疗可激活 AMP 活化蛋白激酶、JNK/p38 MAPK 信号通路和 caspase，并上调生长停滞和 DNA 损伤诱导基因 153 (GADD153) 的表达。阻断 JNK/p38 MAPK 通路或敲低 GADD153 基因均可消除二甲双胍的促凋亡作用。综合我们的数据表明，二甲双胍通过激活 JNK/p38 MAPK 通路和 GADD153 来抑制肺癌细胞的生长并诱导其凋亡。[3]

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\n\n本研究表明，二甲双胍通过诱导凋亡减少了活化的肝星状细胞 (HSC) 的数量，但对肝细胞的数量没有影响。二甲双胍上调了 BAX 的激活，并促进了 BIM、BAD 和 PUMA 的表达；下调了 Bcl-2 和 Bcl-xl 的表达，但对 Mcl-1 没有影响。此外，二甲双胍诱导细胞色素 c 从线粒体释放到细胞质中，直接触发 caspase-9 介导的线粒体凋亡。线粒体膜电位 (ΔΨm) 的下降和超氧化物在线粒体中的沉积加速了线粒体膜完整性的破坏。此外，我们在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝纤维化的小鼠模型中验证了二甲双胍的治疗效果，结果表明二甲双胍可改善肝功能、NASH病变和纤维化。总之，本研究表明二甲双胍可通过诱导肝星状细胞（HSC）凋亡，对NASH相关的肝纤维化具有显著的治疗价值，但不影响肝细胞的增殖[4]。

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二甲双胍以浓度和时间依赖的方式激活原代大鼠肝细胞中的AMPK。处理1小时后，500 μM二甲双胍可显著激活AMPK；处理7小时后，50 μM即可达到此效果；处理39小时后，10 μM和20 μM二甲双胍均可产生显著的激活作用（分别为1.3倍，P=0.0062；1.6倍，P=0.0007）。使用 2000 μM（1 小时）或 500 μM（7 小时）的二甲双胍可达到与 500 μM AICAR 相当的最大 AMPK 刺激作用。[1]
- 免疫沉淀-AMPK 检测显示，二甲双胍可激活 AMPKα1 和 AMPKα2 复合物。[1]
- 抗磷酸化 AMPK 抗体检测到二甲双胍可诱导 AMPK Thr172 位点的磷酸化。[1]
- 二甲双胍在体外（浓度范围为 4 μM 至 12 mM）不能直接激活部分纯化的鼠肝 AMPK。[1]
- 二甲双胍显著抑制肝细胞乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC) 的活性，与 AMPK 的激活作用平行。例如，500 μM 二甲双胍处理 7 小时可降低 ACC 活性。 [1]
- 二甲双胍可刺激分离的大鼠肝细胞中的脂肪酸氧化（500 μM，4 小时）。[1]
- 二甲双胍以浓度依赖的方式抑制大鼠原代肝细胞中葡萄糖诱导的脂肪生成基因 FAS 和 S14 的表达（在指定浓度下用二甲双胍处理 6 小时），而 HMG-CoA 还原酶 (HMGR) 的表达不受影响。[1]
- 在胰岛素存在的情况下，二甲双胍可抑制大鼠肝细胞中 SREBP-1 mRNA 的表达（500 μM 二甲双胍，与胰岛素相比，P=0.01）。[1]
- 在分离的大鼠肱骨内上肌中，用 2 mM 二甲双胍孵育 3 小时可增加 AMPK 活性（α1 和 α2 亚基），并显著增加葡萄糖摄取，这种作用与胰岛素刺激具有叠加效应（最后 30 分钟用 300 nM 胰岛素）。 [1]
- 使用一种新型 AMPK 抑制剂（化合物 C，40 μM）后，二甲双胍对肝细胞中胰高血糖素刺激的葡萄糖生成的抑制作用减弱，表明 AMPK 的激活是二甲双胍影响葡萄糖生成所必需的。[1]

二甲双胍在非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 相关肝纤维化的小鼠模型中显示出治疗作用，可改善肝功能、NASH 病变和纤维化。[4]\n

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\n二甲双胍体内效应的评估。[1]
\n为了评估上述二甲双胍的某些作用是否也发生在体内，我们对 SD 大鼠进行了研究（表 1）。大鼠连续 5 天口服二甲双胍或赋形剂（H2O）。在最后一次给药前，大鼠禁食 20 小时，然后恢复喂食 2 小时。最后一次给药 4 小时后，采集组织和血液样本进行分析（见方法）。禁食期间，脂质合成应该很少。恢复喂食后，肝脏脂质合成应该显著增加。我们在恢复喂食的条件下检测了二甲双胍的作用。除了血浆胰岛素和甘油三酯水平略有下降外，β-羟基丁酸水平也出现小幅但显著的升高，表明二甲双胍治疗的大鼠肝脏脂肪酸氧化被诱导。此外，二甲双胍治疗显著降低了肝脏中SREBP-1、FAS和S14 mRNA的表达，这与细胞实验中观察到的结果一致（表1）。使用抗SREBP1抗体检测了大鼠肝脏核提取物中的成熟SREBP-1蛋白（图5b）。正如预期的那样，在饥饿动物的肝脏核提取物中未检测到成熟SREBP-1蛋白。在恢复喂养的动物中，成熟的SREBP-1蛋白积累，这与该条件下脂质合成的增加相一致。二甲双胍治疗阻止了这种积累。使用经 AICAR（500 mg/kg/天）治疗后恢复喂养的大鼠的肝脏核提取物获得的额外结果也表明，SREBP-1 成熟蛋白的存在被消除。\n
\n由于已知短暂缺氧会导致该酶的显著激活，因此离体肝脏中 AMPK 激活的测定较为困难。因此，我们使用二甲双胍治疗大鼠的肝脏组织来确定 ACC 活性在几个测试的柠檬酸盐浓度下均显著降低（图 6）。ACC 活性降低最显著的是在柠檬酸盐浓度为 1 mM 时（从 54.6 ± 11.8 降至 35.6 ± 7.7 nmol/mg/min；P < 0.01）。这些结果与二甲双胍在体内激活AMPK和抑制ACC的机制相符。\n

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\n\n二甲双胍可减轻非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关纤维化小鼠模型的肝脏损伤[4]
\n我们建立了一个NASH相关纤维化小鼠模型（图7a），以探讨二甲双胍是否能在体内疾病状态下保护肝脏。分别每隔一周和每三周测量每只小鼠的体重和生化指标（ALT和AST）。结果显示，与MCS饮食组或AIN93组相比，HFMCD饮食组的体重没有显著增加（图S2a）。此外，在HFMCD饮食治疗组中，与MCS饮食组或AIN93组相比，二甲双胍降低了AST和ALT水平以及肝脏指数（图7b，图S2b）。综上所述，二甲双胍改善了NASH相关纤维化小鼠模型的肝功能。\n
\n从NASH纤维化模型中获取的石蜡包埋肝组织样本经苏木精-伊红染色，以观察二甲双胍对肝脏病变的影响。HFMCD组新鲜肝组织颜色偏深（图S2c）。结果显示，AIN93组或MCS组的肝脏未见明显病变，且不受二甲双胍的影响（图S2d）。然而，在HFMCD预防组和治疗组中，二甲双胍给药后，脂肪变性面积和炎症细胞数量均有所减少（图7c），表明NASH病变的严重程度有所降低。此外，通过VG染色观察了纤维化的程度。结果显示，HFMCD治疗组的胶原蛋白积累量远低于HFMCD生理盐水组（图7d）。Masson染色也观察到了相同的结果（图S2e）。此外，免疫组化染色结果显示，二甲双胍治疗组中HSC细胞中cleaved caspase-3的阳性率为38.7 ± 5.2%，高于生理盐水组（7.69 ± 0.61%）、空白对照组（0.58 ± 0.03%）和二甲双胍治疗组（1.82 ± 0.05%），表明二甲双胍诱导了HSC细胞的凋亡（图7e，表3）。因此，二甲双胍延缓了小鼠模型中的纤维化。

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雄性SD大鼠（300-350 g）口服二甲双胍（200 mg/kg，每日两次，连续5天，或每日一次，连续5天，具体剂量见说明）后，血浆胰岛素和甘油三酯水平略有下降； β-羟基丁酸水平出现小幅但显著的升高（从0.94±0.06 mg/dl升至1.5±0.15 mg/dl，P<0.05），提示肝脏脂肪酸氧化被诱导；再喂食大鼠肝脏中SREBP-1（降低至对照组的0.5±0.03倍）、FAS（降低至对照组的0.35±0.02倍）和S14（降低至对照组的0.43±0.03倍）的mRNA表达显著降低。[1]
- 二甲双胍治疗可阻止再喂食刺激下大鼠肝脏核提取物中成熟SREBP-1蛋白的积累（Western blot）。[1]
- 在多种柠檬酸盐浓度下，连续5天（200 mg/kg，每日两次）服用二甲双胍可显著降低喂食大鼠体内肝脏ACC活性；在 1 mM 柠檬酸盐浓度下，降低幅度最大（从 54.6±11.8 降至 35.6±7.7 nmol/mg/min，P<0.01）。[1]

本研究表明，二甲双胍通过诱导细胞凋亡减少了活化的肝星状细胞（HSC）的数量，但对肝细胞的数量没有影响。二甲双胍上调了BAX的活化，并促进了BIM、BAD和PUMA的表达；下调了Bcl-2和Bcl-xl的表达，但对Mcl-1没有影响。此外，二甲双胍诱导细胞色素c从线粒体释放到细胞质中，直接触发caspase-9介导的线粒体凋亡。线粒体膜电位（ΔΨm）的下降和超氧化物在线粒体中的沉积加速了线粒体膜完整性的破坏。此外，我们在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝纤维化的小鼠模型中验证了二甲双胍的治疗效果，该模型显示二甲双胍改善了肝功能、NASH病变和纤维化程度。总之，本研究表明，二甲双胍可通过诱导 HSC 细胞凋亡，对 NASH 引起的肝纤维化具有显著的治疗价值，但不影响肝细胞的增殖 [4]。

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免疫沉淀-AMPK 检测。[1]
取 10 μg 经 AICAR 或二甲双胍处理的大鼠肝细胞的 35% 硫酸铵沉淀物（含 AMPK），使用针对 AMPKα1 (NH2-DFYLATSPPDSFLDDHHLTR-OH) 或 AMPKα2 (NH2-MDDSAMHIPPGLKPH-OH) 的多克隆抗体进行免疫沉淀，然后进行 AMPK 检测。肌肉 AMPK 活性和葡萄糖摄取的测定。[1]
将分离的大鼠肱骨外上肌与二甲双胍 (2 mM) 或对照培养基孵育 3 小时，然后按所述方法测定 AMPKα1 或 AMPKα2 的活性。对于葡萄糖摄取，在指定条件下，于3小时孵育的最后30分钟加入胰岛素（300 nM）。然后，按照先前描述的方法，在有或无二甲双胍和/或胰岛素的情况下，进行10分钟孵育，测定3-O-甲基葡萄糖的摄取。半胱天冬酶活性测定[4]
使用半胱天冬酶活性测定试剂盒，按照制造商的说明测定半胱天冬酶1、3、8和9的酶活性。将2 × 10⁵个细胞在冰上裂解15分钟，然后依次加入底物。使用微孔板读数仪（λ = 405 nm）测定酶活性。

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肝细胞中AMPK活性测定：将细胞在含有磷酸酶抑制剂的含洋地黄皂苷的缓冲液中裂解，并用35%饱和度的硫酸铵沉淀。 AMPK活性通过测量合成肽底物（SAMS：HMR SAMSGLHLVKRR）的磷酸化水平来确定。[1]
- ACC活性测定：用洋地黄皂苷裂解肝细胞（每份4 μg）后，通过14CO2固定法在20 mM柠檬酸盐存在下测定ACC活性。[1]
- 大鼠肝脏AMPK的部分纯化：从雄性SD大鼠中部分纯化肝脏AMPK，直至蓝琼脂糖凝胶电泳步骤。体外激酶活性测定反应混合物（100 μl）包含 100 μM AMP、100 μM ATP（每反应 0.5 μCi 33P-ATP）、50 μM SAMS，溶于缓冲液（40 mM HEPES pH 7.0、80 mM NaCl、0.8 mM EDTA、5 mM MgCl2、0.025% BSA、0.8 mM DTT）。加入酶启动反应，30°C 孵育 30 分钟，用 1% H3PO4 终止反应，然后点样并洗涤。[1]
- 化合物 C 抑制测定：化合物 C 是一种可逆的 ATP 竞争性 AMPK 抑制剂，在没有 AMP 的情况下，其 Ki = 109±16 nM。抑制数据符合竞争性抑制方程。[1]

大鼠肝星状细胞T6、人肝细胞L02和大鼠肝细胞BRL-3A培养于添加10% (v/v)胎牛血清和1% (v/v)硫酸青霉素/链霉素的DMEM培养基中，置于37℃、5% CO₂的加湿培养箱中培养。人肝星状细胞LX-2培养于RPMI 1640培养基中。二甲双胍和AICAR溶液经0.22 μm孔径的微孔滤膜过滤。采用CCK8法检测不同浓度二甲双胍和AICAR对肝星状细胞生长的影响。经不同剂量二甲双胍和AICAR处理24小时后，采用Western blot法检测胶原蛋白和α-SMA蛋白的表达。将细胞用 10 mM 二甲双胍和 0.5 mM AICAR 处理 24 小时后，采用蛋白质印迹法检测胶原蛋白和 α-SMA 蛋白的表达。采用 RT-qPCR 检测 I 型胶原蛋白和 α-SMA 的 mRNA 水平。

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原代肝细胞中 AMPK、ACC 和脂肪酸氧化的测定。[1]
通过胶原酶消化法从雄性 Sprague Dawley (SD) 大鼠中分离肝细胞。对于 AMPK 测定，将细胞以 1.5 × 10⁶ 个细胞/孔的密度接种于六孔板中，培养基为含 100 U/ml 青霉素、100 μg/ml 链霉素、10% FBS、100 nM 胰岛素、100 nM 地塞米松和 5 μg/ml 转铁蛋白的 DMEM，培养 4 小时。将细胞在无血清DMEM培养基中培养16小时，然后分别用对照培养基、5-氨基咪唑甲酰胺核苷（AICAR）或指定浓度的二甲双胍处理1小时或7小时。对于39小时的处理，对照组和二甲双胍（10或20 μM）组的细胞均在含5%胎牛血清（FBS）和100 nM胰岛素的DMEM培养基中培养，每12小时更换一次新鲜的对照培养基和含二甲双胍的培养基（最后一次换液在收获前3小时）。处理后，将细胞直接裂解于含洋地黄皂苷和磷酸酶抑制剂的缓冲液A中，然后用35%饱和度的硫酸铵沉淀。通过测定合成肽底物SAMS（HMRSAMSGLHLVKRR）的磷酸化水平来确定AMPK活性。对于 ACC 活性测定，使用从洋地黄皂苷裂解的肝细胞（每份 4 μg）中得到的 35% 硫酸铵沉淀物，在 20 mM 柠檬酸盐存在下，通过 14CO2 固定法测定 ACC 活性，方法与之前相同。对于脂肪酸氧化，将 14C-油酸氧化为酸溶性产物，方法与之前相同，但使用不含白蛋白的 M199 培养基。

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原代肝细胞的分离和培养：通过胶原酶消化从雄性 Sprague Dawley 大鼠中分离肝细胞。将细胞以 1.5×10^6 个细胞/孔的密度接种于含青霉素、链霉素、10% FBS、100 nM 胰岛素、100 nM 地塞米松和 5 μg/ml 转铁蛋白的 DMEM 培养基中，培养 4 小时，然后在无血清 DMEM 培养基中培养 16 小时，最后用对照培养基、AICAR 或二甲双胍处理。细胞在含 5% FBS 和 100 nM 胰岛素的 DMEM 培养基中培养 39 小时，每 12 小时更换一次新鲜的对照培养基或含二甲双胍的培养基（最后一次更换在收获前 3 小时）。[1]
- AMPK 活性测定：处理后，用含磷酸酶抑制剂的洋地黄皂苷缓冲液裂解细胞，并用硫酸铵沉淀。使用 SAMS 肽测定 AMPK 活性。[1]
- ACC 活性测定：使用相同的裂解沉淀物，通过 20 mM 柠檬酸盐固定 14CO2 测定 ACC 活性。[1]
- 脂肪酸氧化测定：在不含白蛋白的 M199 培养基中，将 14C-油酸氧化为酸溶性产物。[1]
- 实时 RT-PCR (TaqMan) mRNA 定量：使用硫氰酸胍法提取总 RNA。使用针对 S14、FAS、SREBP-1 和 HMGR 的引物。[1]
- 肝细胞葡萄糖生成测定：将饥饿 24 小时的大鼠肝细胞以 2×10^6 个细胞/ml 的浓度接种于含 10 mM L-乳酸、1 mM 丙酮酸、0.3 μM 胰高血糖素的碳酸氢盐缓冲液中，并加入 O2/CO2 (19:1) 进行培养。使用葡萄糖氧化酶试剂盒测定葡萄糖。在 0 分钟时加入化合物 C (40 μM)，在 30 分钟时加入二甲双胍 (2 mM)。[1]
- 肌肉 AMPK 活性和葡萄糖摄取：将分离的大鼠肱骨内上髁肌与二甲双胍 (2 mM) 或对照孵育 3 小时，然后测定 AMPKα1 或 α2 的活性。对于葡萄糖摄取，在3小时孵育的最后30分钟加入胰岛素（300 nM），然后在10分钟内测量3-O-甲基葡萄糖的摄取量。[1]

雄性C57BL/6N小鼠
10-200 mg/kg；65 mg/kg
腹腔注射

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采用灌胃法，向雄性SD大鼠（300-350 g，n = 7-8）灌胃1 ml二甲双胍（100 mg/ml）或仅灌胃水。大鼠每天给药一次（见表1和图5b）或两次（见图6），连续5天。在最后一次给药前，大鼠禁食20小时，然后恢复喂食2小时；最后一次给药4小时后，对动物进行麻醉，并通过冷冻钳夹迅速取出肝脏，随后采集血液。使用Ultraspec RNA分离试剂从冷冻钳夹的肝脏中提取RNA。从7只大鼠的肝脏中制备核提取物。使用标准葡萄糖氧化酶测定试剂盒测定葡萄糖水平；采用标准试剂盒测定NAD还原为NADH的量来测定β-羟基丁酸浓度。采用试剂盒测定游离脂肪酸（FFA）水平。采用试剂盒测定甘油三酯水平。采用酶联免疫吸附测定法测定胰岛素浓度。[1]

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雄性C57BL/6N小鼠（6-8周龄，体重16-20 g）随机分为三组（每组n=10）：（a）高脂蛋氨酸/胆碱缺乏（HFMCD）饮食组（NASH-纤维化模型组）；（b）蛋氨酸/胆碱充足（MCS）饮食组（模型对照组）；（c）AIN93饮食组（空白对照组）。每组再分为两个亚组（每组n=5）：一组腹腔注射二甲双胍，另一组腹腔注射生理盐水。小鼠饲养于温度、湿度和光照可控的环境中（温度 25 ± 2 °C，12/12 小时光暗循环，湿度 55 ∼ 60%）。所有小鼠均可自由摄取食物和水，食物和水每天下午固定时间更换。正常对照组和模型对照组小鼠与 HFMCD 组小鼠的饲喂时间相同。

根据二甲双胍和生理盐水的给药时间，所有小鼠分为预防组（从第一周开始腹腔注射）、治疗组（从第八周开始腹腔注射）和生理盐水组。小鼠接受的二甲双胍浓度梯度为 10 mg kg⁻¹ 至 200 mg kg⁻¹，以获得合适的浓度。二甲双胍溶于生理盐水中。小鼠分别在适应8天后（预防组）或高脂高胆固醇饮食（HFMCD）诱导肝损伤8周后（治疗组）隔日接受二甲双胍或生理盐水（65 mg kg−1，腹腔注射）治疗，持续11周或4周。

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雄性Sprague Dawley大鼠（300-350 g）经口灌胃给予1 ml二甲双胍（100 mg/ml）或水。大鼠每日给药一次（表1和图5b）或两次（图6），持续5天。大鼠禁食20小时后，再喂食2小时，然后进行最后一次给药。最后一次给药4小时后，对动物进行麻醉，快速冷冻钳取肝脏，随后采集血液。[1]

吸收、分布和排泄
普通片剂的吸收：空腹服用500毫克二甲双胍片剂的绝对生物利用度约为50%–60%。单剂量临床研究表明，口服500–1500毫克和850–2550毫克二甲双胍后，其吸收率与剂量之间无比例关系；这归因于吸收减少而非排泄改变。在常用的临床剂量和给药方案下，二甲双胍的稳态血浆浓度通常在24–48小时内达到，一般低于1微克/毫升。缓释片剂的吸收：单次口服缓释二甲双胍后，血浆峰浓度（Cmax）的中位数为7小时，范围为4至8小时。与相同剂量的普通二甲双胍相比，缓释二甲双胍的血浆峰浓度降低约20%，但两种制剂的吸收程度（以曲线下面积AUC衡量）相似。食物的影响：食物会降低二甲双胍的吸收，具体表现如下：与空腹服用相同剂量的二甲双胍相比，空腹服用850毫克二甲双胍片会导致平均血浆峰浓度（Cmax）降低约40%，血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）降低约25%，达峰时间（Tmax）延长35分钟。虽然与食物同服时缓释二甲双胍片的吸收（以AUC衡量）增加约50%，但食物对二甲双胍的Cmax和Tmax没有影响。高脂和低脂膳食对缓释二甲双胍的药代动力学影响相似。该药物主要经肾脏排泄。二甲双胍的肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，表明肾小管分泌是二甲双胍的主要清除途径。口服后，约90%的吸收药物在24小时内经肾脏排泄。单次口服850 mg二甲双胍后，二甲双胍的平均表观分布容积（V/F）为654 ± 358 L。二甲双胍的肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，表明肾小管分泌是二甲双胍的主要清除途径。口服后，约90%的吸收药物在24小时内经肾脏排泄。二甲双胍主要在小肠缓慢且不完全地被吸收，吸收过程在6小时内完成。据报道，空腹状态下口服0.5～1.5 g盐酸二甲双胍的生物利用度约为50～60%；药物与肠壁的结合可能是某些研究中药物吸收（通过尿液和粪便中原形药物的排泄量来衡量）与生物利用度差异的原因。在单剂量研究中，使用0.5～1.5 g或0.85～2.55 g标准盐酸二甲双胍片剂，血浆二甲双胍浓度并未随剂量呈比例增加，提示其吸收为主动饱和吸收。同样，在单剂量研究中，使用0.5～2.5 g缓释片（格华止）时，血浆二甲双胍浓度也未随剂量呈比例增加。在服用盐酸二甲双胍缓释片（格华止XR）达到稳态后，在0.5-2 g剂量范围内，AUC和血浆峰浓度均与剂量无关。然而，有限的动物和人肠道细胞培养研究数据表明，二甲双胍在肠道中的跨上皮转运可能通过被动、非饱和机制进行，可能涉及细胞旁途径。在几项使用另一种盐酸二甲双胍缓释制剂（甲酰胺）的研究中，剂量为1-2.5 g，二甲双胍的暴露量呈剂量依赖性。在健康个体或2型糖尿病患者中，口服标准盐酸二甲双胍片（0.5-1.5 g）后，血浆浓度呈三阶段下降。在少数2型糖尿病患者中，重复服用盐酸二甲双胍片（500 mg，每日两次，持续7-14天）后，血浆峰浓度保持不变，但谷浓度高于单次给药后，提示药物在周围组织隔室中蓄积。重复口服缓释片似乎不会导致二甲双胍蓄积。二甲双胍的平均主要血浆消除半衰期约为6.2小时。肾功能正常的患者，90%的药物在24小时内被清除。口服给药后血浆二甲双胍浓度的下降速度慢于静脉给药后，表明其消除受吸收速率的限制。尿液排泄和全血数据表明，其末端消除半衰期相对较长，为8-20小时（例如，17.6小时），提示红细胞可能是其分布隔室之一。二甲双胍在动物和人体内能迅速分布至外周组织和体液，尤其是在胃肠道；该药物似乎也能缓慢分布至红细胞和更深的组织隔室（可能是胃肠道组织）。二甲双胍在胃肠道（例如食管、胃、十二指肠、空肠、回肠）的组织浓度最高（至少比血浆浓度高10倍），而在肾脏、肝脏和唾液腺的浓度较低（约为血浆浓度的两倍）。该药物分布于唾液腺，半衰期约为9小时。唾液中二甲双胍的浓度比血浆低十倍，这或许可以解释一些服用该药物的患者出现的金属味。二甲双胍对胃肠道葡萄糖吸收的任何局部影响可能与其在胃肠道中相对较高的药物浓度有关，而其在其他组织中的浓度也相对较高。目前尚不清楚二甲双胍是否能穿过血脑屏障或胎盘，也不清楚其是否会分布到人乳中；然而，在哺乳期大鼠中，二甲双胍在乳汁中的分布水平与血浆中的分布水平相当。肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，表明肾小管分泌是二甲双胍清除的主要途径。单次口服850 mg盐酸二甲双胍后，非糖尿病成人、糖尿病成人和健康老年人的平均肾清除率分别为552、491和412 mL/min。肾功能损害会导致二甲双胍的血浆峰浓度升高、达峰时间延长和分布容积减少。肾功能不全患者（肌酐清除率降低）和老年人的肾清除率降低，这显然是由于年龄相关的肾功能下降所致。老年人肾脏和血浆中二甲双胍的清除率降低也导致血浆浓度升高。分布容积不受影响。
有关二甲双胍的吸收、分布和排泄的更完整数据（共12项），请访问HSDB记录页面。
代谢/代谢物质

一项在正常受试者中进行的单剂量静脉注射二甲双胍研究表明，二甲双胍以原形经尿液排出，不经肝脏代谢（在人体内未发现代谢物），或经胆汁排出。二甲双胍不在肝脏或胃肠道代谢，也不经胆汁排出；在人体内未发现该药物的代谢物。二甲双胍不代谢。消除途径：对正常受试者进行的单剂量静脉注射研究表明，二甲双胍以原形经尿液排出，不经肝脏代谢（人体内未发现代谢物）或胆汁排泄。肾功能正常者，约90%的药物在24小时内清除。二甲双胍的肾清除率约为肌酐的3.5倍，表明肾小管分泌是二甲双胍的主要清除途径。半衰期：6.2小时。作用持续时间为8-12小时。二甲双胍在血浆中的消除半衰期为6.2小时。在血液中的消除半衰期约为17.6小时，提示红细胞可能是其分布隔室之一。二甲双胍的平均血浆消除半衰期约为6.2小时……该药物分布于唾液腺，半衰期约为9小时。

毒性概述
识别和用途：二甲双胍是一种抗高血糖药物，而非降血糖药物。它不会刺激胰腺释放胰岛素，即使高剂量也不会引起低血糖。人体暴露和毒性：二甲双胍的作用机制被认为是抑制肝脏葡萄糖生成并增强外周组织对胰岛素的敏感性。它不刺激胰岛素分泌，因此不会引起低血糖。二甲双胍还有助于降低血脂水平和促进体重减轻。虽然罕见，但肾功能不全患者可能会出现二甲双胍蓄积，并可能导致乳酸性酸中毒，这是一种严重且可能致命的代谢紊乱。乳酸性酸中毒是一种需要立即住院治疗的医疗急症；其特征是血乳酸水平升高、血pH值降低、电解质紊乱（阴离子间隙增大）以及乳酸/丙酮酸比值升高。乳酸性酸中毒也可能与多种病理生理状况相关，包括糖尿病，以及存在显著组织灌注不足和低氧血症的情况。据报道，约50%的二甲双胍相关乳酸性酸中毒病例为致命性。体外试验（包括人淋巴细胞试验）未观察到致突变性或染色体损伤的证据。动物研究：在一项为期104周的研究中，每日给予雄性和雌性大鼠高达900 mg/kg盐酸二甲双胍，未显示致癌性；在一项为期91周的研究中，每日给予雄性和雌性小鼠高达1500 mg/kg盐酸二甲双胍，也未显示致癌性。二甲双胍（MF）的抗癌作用已在小鼠、大鼠和仓鼠中进行了研究。在大多数情况下，二甲双胍治疗可抑制致癌作用。每日给予大鼠600 mg/kg盐酸二甲双胍，未观察到生育力受损的迹象。对大鼠和兔进行的生殖研究也显示，每日给予600 mg/kg盐酸二甲双胍未观察到致畸性。在小鼠微核试验或体外试验（包括微生物试验（Ames试验）和哺乳动物试验（小鼠淋巴瘤试验））中，均未观察到致突变性或染色体损伤的迹象。用二甲双胍预处理大鼠小脑颗粒神经元可显著增强其抵抗谷氨酸诱导的神经毒性的细胞活力。在喂食高脂饮食并补充二甲双胍6个月的老年雄性小鼠中，二甲双胍可降低体脂含量并减轻高脂饮食引起的运动功能下降。在Morris水迷宫海马记忆功能测试中，二甲双胍可预防高脂饮食相关的空间参考记忆障碍。生态毒性研究：将成年斑点叉尾鮰（Pimephales promelas）长期暴露于浓度为40 μg/L的二甲双胍中，持续4周。二甲双胍处理显著上调了雄性鱼体内编码卵黄蛋白原的信使核糖核酸（mRNA）的表达，表明其具有内分泌干扰作用。二甲双胍的作用机制与其他口服降血糖药物不同。二甲双胍通过减少肝脏葡萄糖生成、降低肠道葡萄糖吸收以及通过增加外周组织葡萄糖的摄取和利用来提高胰岛素敏感性，从而降低血糖水平。这些作用是通过二甲双胍激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）介导的。AMPK是一种肝脏酶，在胰岛素信号传导、全身能量稳态以及葡萄糖和脂质代谢中发挥着关键作用。AMPK的激活是二甲双胍抑制肝脏葡萄糖生成的必要条件。外周组织葡萄糖利用率的提高可能是由于胰岛素与胰岛素受体的结合增强所致。二甲双胍给药还会增加骨骼肌中AMPK的活性。已知 AMPK 可促进 GLUT4 转运至细胞膜，从而导致胰岛素非依赖性葡萄糖摄取。一种罕见的副作用——乳酸酸中毒——被认为是由肝脏对血清乳酸（糖异生的底物）的摄取减少所致。肾功能正常的个体可清除少量过量乳酸。然而，严重肾功能损害的患者可能会出现具有临床意义的血清乳酸水平升高。其他可能诱发乳酸酸中毒的疾病包括严重肝病和急性/失代偿性心力衰竭。毒性数据
急性口服毒性（LD50）：350 mg/kg [兔]。相互作用
由于其心脏毒性副作用，强效抗肿瘤药物阿霉素的临床应用受到限制。二甲双胍是一种降血糖药物，研究表明，在心肌缺血的动物实验模型中，它对左心室功能具有心脏保护作用。本研究旨在探讨二甲双胍对阿霉素诱导的大鼠心脏毒性的心脏保护作用。本研究采用Wistar白化大鼠。将40只10周龄雄性Wistar白化大鼠随机分为四组。对照组大鼠每周两次腹腔注射生理盐水，共四周。阿霉素组大鼠每周两次腹腔注射阿霉素（4 mg/kg，累积剂量16 mg/kg）。二甲双胍组大鼠灌胃给予二甲双胍（250 mg/kg/天，连续14天）。阿霉素+二甲双胍组大鼠同时给予相同剂量的阿霉素和二甲双胍。末次阿霉素给药后一天，采用M型超声心动图评估左心室功能。并对心脏组织样本进行组织病理学检查。采用末端脱氧核苷酸转移酶（TUNEL）法检测心肌细胞凋亡。测定血清脑钠肽（BNP）和C型钠肽（CNP）水平。分析心肌组织中过氧化氢酶、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GNP）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平。对所有变量进行低变量检验和正态性假设检验（Shapiro-Wilk检验和QQ图）。采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis检验确定组间差异。p < 0.05被认为具有统计学意义。我们的结果表明，多柔比星治疗会导致左心室功能显著恶化（超声心动图显示）、心肌组织损伤（组织学显示）以及心肌细胞凋亡增加。多柔比星与二甲双胍联合用药对左心室功能具有保护作用，可消除组织病理学改变并减少心肌细胞凋亡。本研究证实二甲双胍对多柔比星的心脏毒性具有心脏保护作用。抗炎疗法在癌症预防和治疗中的应用已证实炎症与癌症之间的联系。5-氨基水杨酸（5-ASA）已被证明可抑制结直肠癌（CRC）细胞的生长和存活。研究还表明，二甲双胍可诱导多种癌细胞系的凋亡。我们研究了5-ASA与二甲双胍联合用药对HCT-116和Caco-2 CRC细胞系的影响。采用Western blotting检测凋亡标志物，采用RT-PCR检测促炎细胞因子的表达，采用ELISA检测炎症转录因子和转移标志物。二甲双胍通过显著增加氧化应激和激活细胞凋亡机制，增强了5-氨基水杨酸（5-ASA）诱导的结直肠癌细胞死亡。此外，二甲双胍通过降低IL-1β、IL-6、COX-2和TNF-α及其受体TNF-R1和TNF-R2的基因表达，增强了5-氨基水杨酸（5-ASA）的抗炎作用。同时，观察到NF-κB和STAT3转录因子及其下游靶点的显著抑制。二甲双胍还增强了5-ASA对MMP-2和MMP-9酶活性的抑制作用，提示其具有减少肿瘤转移的潜力。目前的数据表明，二甲双胍可以增强5-氨基水杨酸（5-ASA）对结直肠癌细胞的抗肿瘤作用，提示二者可能作为结直肠癌的辅助治疗药物。既往研究表明，二甲双胍可能对顺铂诱导的癌细胞毒性具有保护作用；这一发现提示，在考虑将二甲双胍用于癌症患者时应谨慎。然而，本研究首次证实，在葡萄糖剥夺条件下（该条件可能更能代表实体瘤微环境），二甲双胍可协同增强顺铂对食管鳞状细胞癌细胞系ECA109的细胞毒性；这一效应与先前报道的二甲双胍在常用高糖培养基中对顺铂的细胞保护作用截然不同。二甲双胍在葡萄糖剥夺条件下与顺铂诱导的细胞毒性产生协同作用的潜在机制可能包括：增强二甲双胍相关的细胞毒性、显著降低细胞ATP水平、AKT和AMPK信号通路失调以及DNA修复功能受损。对于曾发生脑血管事件的2型糖尿病患者，二甲双胍和血小板聚集抑制剂双嘧达莫常联合使用。二甲双胍的胃肠道吸收由人平衡核苷转运蛋白4 (ENT4) 介导，临床前研究表明双嘧达莫可抑制ENT4。我们假设双嘧达莫会降低血浆中二甲双胍的暴露量。18名健康志愿者（平均年龄23岁；9名男性）被随机分配参与一项开放标签交叉研究。受试者被随机分配接受以下两种治疗方案之一：每日两次服用500 mg二甲双胍联合每日两次服用200 mg双嘧达莫缓释片；或单独服用二甲双胍，疗程4天。经过10天的洗脱期后，志愿者交叉接受另一种治疗。在最后一次服用二甲双胍后10小时内采集血样。主要终点为血浆浓度-时间曲线下面积（AUC_0-12hr）和二甲双胍最大血浆浓度（C_max）。在健康受试者中，双嘧达莫在稳态条件下对二甲双胍的C_max和AUC_0-12hr无显著影响。既往体外研究表明，双嘧达莫可抑制ENT4转运蛋白，该蛋白介导二甲双胍的胃肠道吸收。相反，在健康志愿者中，同时服用治疗剂量的双嘧达莫对二甲双胍的稳态血浆暴露量无临床相关影响。
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非人类毒性值
小鼠静脉注射LD50：180 mg/kg /盐酸二甲双胍/
小鼠皮下注射LD50：620 mg/kg /盐酸二甲双胍/
大鼠皮下注射LD50：300 mg/kg /盐酸二甲双胍/
大鼠口服LD50：1 g/kg /盐酸二甲双胍/
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[1]. J Clin Invest . 2001 Oct;108(8):1167-74.

[2]. Ann N Y Acad Sci . 2020 Mar;1463(1):23-36.

[3]. Neoplasma . 2011;58(6):482-90.

[4]. Int Immunopharmacol . 2022 Jul:108:108683.

治疗用途

降血糖药
盐酸二甲双胍片（USP）适用于成人和儿童2型糖尿病患者，作为饮食和运动的辅助治疗，以改善血糖控制。/美国产品标签包含/
二甲双胍曾用于治疗与多囊卵巢综合征（PCOS）相关的代谢和生殖异常。然而，评估二甲双胍治疗PCOS的充分且对照良好的临床试验仍然有限，尤其是在长期疗效方面，现有数据对于该药物在改善疾病各个方面的益处仍存在争议。/美国产品标签未包含/
二甲双胍与格列本脲或格列吡嗪以固定剂量复方制剂的形式上市，用于成人糖尿病患者，作为饮食和运动的辅助治疗，以改善血糖控制；这些固定剂量复方制剂可用作仅靠饮食和运动无法控制高血糖患者的初始治疗；对于使用二甲双胍或磺脲类药物单药治疗血糖控制不佳的患者，可作为二线治疗方案。对于使用固定剂量复方制剂血糖控制不佳的患者，可在二甲双胍和格列本脲的固定剂量复方制剂中加入噻唑烷二酮类药物。有关二甲双胍（18 种类型）治疗用途的更完整数据，请访问 HSDB 记录页面。
药物警告 /黑框警告/ 乳酸性酸中毒：乳酸性酸中毒是一种罕见但严重的代谢并发症，可由二甲双胍治疗期间的药物蓄积引起；一旦发生，约 50% 的病例会致命。乳酸性酸中毒也可能与多种病理生理状况相关，包括糖尿病以及任何伴有显著组织灌注不足和低氧血症的疾病。乳酸性酸中毒的特征是血乳酸水平升高（>5 mmol/L）、血液 pH 值降低、电解质紊乱（阴离子间隙增大）以及乳酸/丙酮酸比值升高。当二甲双胍被认为是乳酸性酸中毒的病因时，通常会发现血浆二甲双胍浓度 >5 μg/mL。据报道，服用盐酸二甲双胍片（USP）的患者发生乳酸性酸中毒的概率极低（约每千人年0.03例，约每千人年0.015例死亡）。在涉及超过20,000人年二甲双胍暴露的临床试验中，未观察到乳酸性酸中毒的报道。已报道的病例主要发生于伴有严重肾功能损害的糖尿病患者，包括肾脏固有疾病和肾灌注不足，这些患者通常合并多种内科/外科疾病并服用多种药物。需要药物辅助治疗充血性心力衰竭的患者，尤其是病情不稳定或急性充血性心力衰竭且存在肾灌注不足和低氧血症风险的患者，发生乳酸性酸中毒的风险更高。乳酸性酸中毒的风险随着肾功能损害程度和患者年龄的增加而增加。因此，对于服用二甲双胍的患者，定期监测肾功能并使用最低有效剂量的二甲双胍可显著降低乳酸性酸中毒的风险。尤其对于老年患者，应密切监测其肾功能。除非肌酐清除率测定显示肾功能未下降，否则不应在80岁及以上患者中开始服用盐酸二甲双胍（USP），因为这些患者更容易发生乳酸性酸中毒。此外，如果出现任何与低氧血症、脱水或败血症相关的症状，应立即停用二甲双胍。由于肝功能受损会显著降低乳酸清除率，因此对于有临床或实验室证据表明存在肝病的患者，通常应避免使用二甲双胍。服用盐酸二甲双胍（USP）的患者应避免过量饮酒（无论是急性还是慢性），因为酒精会增强盐酸二甲双胍（USP）对乳酸代谢的影响。此外，在进行任何血管内放射学检查或外科手术之前，应暂时停用二甲双胍。乳酸性酸中毒的起病通常隐匿，仅表现为一些非特异性症状，例如乏力、肌痛、呼吸困难、嗜睡加重和非特异性腹部不适。更严重的酸中毒可能伴有体温过低、低血压和难治性心动过缓。患者及其医生必须意识到这些症状的潜在重要性，并应告知患者一旦出现这些症状应立即就医。应停用盐酸二甲双胍片（USP），直至病情明确。血清电解质、酮体、血糖以及必要时的血pH值、乳酸水平甚至血二甲双胍水平的检测有助于诊断。一旦患者病情在任何剂量水平的二甲双胍治疗下稳定下来，治疗初期常见的胃肠道症状不太可能是药物引起的。后续出现的胃肠道症状可能是乳酸性酸中毒或其他严重疾病所致。服用二甲双胍的患者空腹静脉血浆乳酸水平高于正常上限但低于 5 mmol/L 并不一定意味着即将发生乳酸性酸中毒；其他机制也可能导致乳酸性酸中毒，例如血糖控制不佳或肥胖、剧烈运动或样本处理技术问题。对于任何出现代谢性酸中毒但缺乏酮症酸中毒（酮尿和酮血症）证据的糖尿病患者，都应怀疑乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒是一种医疗急症，必须在医院进行治疗。对于正在服用二甲双胍的乳酸性酸中毒患者，应立即停用该药物，并迅速开始一般支持治疗。由于盐酸二甲双胍片（USP）与透析相容（在良好的血流动力学条件下，清除率可达 170 mL/min），建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除蓄积的二甲双胍。这种治疗通常可以迅速逆转症状并促进康复。二甲双胍蓄积虽然罕见，但在肾功能不全患者中仍可能发生，并可能导致乳酸性酸中毒，这是一种严重的、甚至可能致命的代谢紊乱。服用二甲双胍发生乳酸性酸中毒的风险显著低于苯乙双胍（苯乙双胍目前已在美国停用）（例如，风险降低10倍）。然而，乳酸性酸中毒是一种需要立即住院治疗的急症；在这种情况下，应立即停用二甲双胍，并立即开始一般支持治疗（例如，补液、使用利尿剂）。建议及时进行血液透析。乳酸性酸中毒的特征是血乳酸水平升高（高于45 mg/dL）、血pH值降低（低于7.35）、电解质紊乱（阴离子间隙增大）以及乳酸/丙酮酸比值升高。乳酸性酸中毒也可能与多种病理生理状况相关，包括糖尿病，以及存在显著的组织灌注不足和低氧血症。据报道，约50%的二甲双胍相关乳酸性酸中毒病例最终导致死亡。然而，研究表明，对于无组织缺氧诱发因素（例如心力衰竭、肾脏或肺部疾病）的乳酸性酸中毒病例，清除体内二甲双胍的方法可使恢复率超过80%。服用二甲双胍单药治疗或二甲双胍与格列吡嗪固定剂量复方制剂后，分别有8%和1.1%的患者报告出现尿路感染。服用二甲双胍单药治疗或二甲双胍与格列吡嗪固定剂量复方制剂后，分别有5.6%和2.9-3.5%的患者出现高血压。服用二甲双胍单药治疗或二甲双胍与格列吡嗪固定剂量复方制剂后，分别有6.7%和8%的患者出现肌肉骨骼疼痛。一名同时服用格列吡嗪和依那普利的患者在开始服用二甲双胍后出现严重急性肝炎，伴有血清肝转氨酶显著升高和胆汁淤积。服用二甲双胍缓释片（福达霉素）和速释片的患者中，分别有7.3%和5.6%报告发生意外伤害。二甲双胍与口服磺脲类药物（例如格列本脲）联合使用时，罕见血管炎相关性肺炎的报道。服用二甲双胍或二甲双胍与格列本脲固定剂量复方制剂的患者中，分别有16.3%和17.3%报告发生上呼吸道感染。作为2型糖尿病的一线治疗药物，服用二甲双胍或二甲双胍与格列吡嗪固定剂量复方制剂的患者中，分别有8.5%和8.1%～9.9%报告发生上呼吸道感染。作为2型糖尿病的二线治疗方案，服用二甲双胍或二甲双胍联合格列吡嗪固定剂量复方制剂的患者中，分别有10.7%和10.3%报告出现上呼吸道感染。在临床试验中，服用二甲双胍或二甲双胍联合西格列汀的患者中，分别有5.2%和6.2%报告出现上呼吸道感染。服用二甲双胍缓释片（福达美）或普通片剂的患者中，分别有4.2%和5.6%报告出现鼻炎。服用二甲双胍缓释片（福达美）或普通片剂的患者中，分别有20.5%和20.9%报告出现感染。有关二甲双胍药物警告（共23条）的更完整数据，请访问HSDB记录页面。药效学：胰岛素是一种重要的激素，可调节血糖水平。 2型糖尿病的特征是胰岛素敏感性降低，当胰腺无法代偿时，会导致血糖水平升高。在确诊为2型糖尿病的患者中，胰岛素无法充分发挥作用以服务于组织和细胞（即胰岛素抵抗），并且可能存在胰岛素缺乏。二甲双胍通过减少肝脏葡萄糖生成、降低肠道葡萄糖吸收以及增加外周葡萄糖的吸收和利用来改善胰岛素敏感性。与磺脲类药物（可引起高胰岛素血症）不同，二甲双胍不会改变胰岛素分泌。对空腹血糖（FPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）的影响：糖化血红蛋白（HbA1c）是用于监测糖尿病患者血糖控制的重要周期性指标。空腹血糖也是血糖控制的重要指标。在一项为期 29 周的临床试验中，二甲双胍使 2 型糖尿病患者的空腹血糖水平较基线平均降低了 59 mg/dL，而安慰剂组患者的空腹血糖水平较基线平均升高了 6.3 mg/dL。二甲双胍组患者的糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平也降低了约 1.4%，而安慰剂组患者的 HbA1c 水平则升高了 0.4%。二甲双胍是治疗 2 型糖尿病的常用药物。其降血糖作用源于肝脏葡萄糖生成减少和葡萄糖利用增加。二甲双胍对循环脂质具有有益作用，与减少脂肪肝有关。[1] - AMPK 的激活为二甲双胍的多效性有益作用提供了一个统一的解释。二甲双胍激活肝细胞中的 AMPK，导致 ACC 活性降低，脂肪酸氧化增加，以及脂肪生成酶和 SREBP-1 的表达受到抑制。 [1]
- 二甲双胍不刺激胰岛素分泌，不促进体重增加，也不引起低血糖。[1]
- 该研究表明，AMPK 的激活是二甲双胍抑制肝细胞葡萄糖生成的必要条件，并且二甲双胍在激活 AMPK 的同时刺激肌肉对葡萄糖的摄取。[1]

C4H11N5

129.17

129.101

C, 37.20; H, 8.58; N, 54.22

657-24-9

Metformin hydrochloride;1115-70-4 (HCl); 657-24-9;1384526-74-2 (icosapent); 58840-24-7 (orotate); 121369-64-0 (glycinate); 34461-22-8 ( embonate)

4091

White to light yellow solid powder

1.0743

229.23°C

223-226 °C ; 223 - 226 °C

58.1±22.6 °C

1.3±0.3 mmHg at 25°C

1.576

-2.31

88.99

3

1

2

9

132

0

N(/C(=N\[H])/N=C(\N([H])[H])/N([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H]

XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C4H11N5/c1-9(2)4(7)8-3(5)6/h1-2H3,(H5,5,6,7,8)

3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine

Fluamine; Flumamine; metformin; 657-24-9; 1,1-Dimethylbiguanide; N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide; Fluamine; Metformine; Metiguanide; Dimethylbiguanide; LA6023; LA-6023; LA 6023; Metformin; Metiguanide; Diabetosan; Diabex; Dimethylbiguanide; DMGG

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： (1). 本产品在运输和储存过程中需避光。  (2). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: 25~26 mg/mL (193.6~201.3 mM)
Ethanol: ~26 mg/mL (~201.3 mM)
Water: ~26 mg/mL (~201.3 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (16.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (16.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: 100 mg/mL (774.23 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。