AMPK; Autophagy; Mitophagy
METFORMIN HCL targets AMP-activated protein kinase (AMPK) [5]
METFORMIN HCL targets JNK/p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway [3]
METFORMIN HCL targets mitochondrial function in hepatic stellate cells [4]
METFORMIN HCL targets glycogen synthase and gluconeogenic enzymes in hepatocytes [6]

盐酸二甲双胍（1,1-二甲基双胍盐酸盐）以浓度依赖性方式抑制ESC的增殖。对于 A-ESC，IC50 为 2.45 mM，对于 N-ESC，IC50 为 7.87 mM。与增殖期细胞相比，二甲双胍对分泌期A-ESCs中AMPK信号活性的影响更为明显[2]。在培养的大鼠肝细胞中，盐酸二甲双胍（0-500 μM）以剂量依赖性方式减少糖原产生，IC50值为196.5 μM[3]。盐酸二甲双胍的 IC50 为 5 mM，对 PC-3 细胞具有细胞毒性和活细胞作用[4]。

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二甲双胍抑制 Bcl-2 和 Bcl-xl，上调 BAX 激活，促进 BIM、BAD 和 PUMA，并诱导细胞色素 c 从线粒体释放到细胞质中，直接诱导 caspase-9 介导的线粒体凋亡。 [4]

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二甲双胍激活肝细胞中的AMPK；结果，乙酰辅酶a羧化酶（ACC）活性降低，脂肪酸氧化被诱导，脂肪生成酶的表达被抑制。二甲双胍或腺苷类似物激活AMPK会抑制SREBP-1的表达，SREBP-1是一种关键的脂肪生成转录因子。在二甲双胍治疗的大鼠中，SREBP-1（和其他脂肪生成）mRNA和蛋白质的肝脏表达降低；AMPK靶标ACC的活性也降低了。使用一种新型AMPK抑制剂，我们发现二甲双胍对肝细胞葡萄糖产生的抑制作用需要AMPK激活。在离体大鼠骨骼肌中，二甲双胍刺激葡萄糖摄取，同时AMPK激活。AMPK的激活为该药物的多效有益作用提供了统一的解释；这些结果还表明，调节AMPK的替代方法可用于治疗代谢性疾病。[1]

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二甲双胍被广泛推荐用于治疗2型糖尿病，通过5'-AMP活化蛋白激酶（AMPK）发挥其多效性作用；然而，它对线粒体吞噬的影响仍然难以捉摸。最近的证据表明，外周血单核细胞（PBMCs）表达胰岛素受体和人类有机阳离子转运蛋白，它们被广泛用作检测2型糖尿病线粒体功能的替代品。二甲双胍治疗增加了酸性囊泡和丝裂吞噬体的形成，上调了丝裂吞噬标记物，并增强了丝裂噬通量，如LC3-II表达增加和p62蛋白水平降低所示。此外，用化合物C（一种AMPK抑制剂）预处理显著降低了二甲双胍处理细胞中自噬标志物的表达，表明二甲双胍通过AMPK途径诱导自噬。总之，二甲双胍诱导的线粒体吞噬可能通过恢复正常的线粒体表型来改善细胞功能，包括β细胞，这可能对2型糖尿病和其他线粒体相关疾病患者有益。此外，PBMCs可以用作鉴定线粒体疾病的新型诊断生物标志物。[2]

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在这项研究中，我们首次揭示了二甲双胍治疗导致人肺癌细胞系A549和NCI-H1299细胞凋亡增加，并以剂量和时间依赖的方式显著抑制细胞增殖，从裸鼠A549肿瘤异种移植物获得的数据进一步证明了这一点。我们还发现，二甲双胍治疗可以激活AMP活化蛋白激酶、JNK/p38 MAPK信号通路和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，并上调生长停滞和DNA损伤诱导基因153（GADD153）的表达。阻断JNK/p38 MAPK通路或敲除GADD153基因都会消除二甲双胍的凋亡诱导作用。总之，我们的数据表明，二甲双胍通过激活JNK/p38 MAPK途径和GADD153抑制肺癌细胞的生长并诱导细胞凋亡。[3]

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这项研究表明，二甲双胍通过诱导凋亡减少了活化HSC的数量，但不影响肝细胞的数量。二甲双胍上调BAX激活，促进BIM、BAD和PUMA；下调Bcl-2和Bcl-xl，但不影响Mcl-1。此外，二甲双胍诱导细胞色素c从线粒体释放到细胞质中，直接触发胱天蛋白酶-9介导的线粒体凋亡。线粒体膜电位（ΔΨm）的下降和线粒体中超氧化物的沉积加速了线粒体膜完整性的破坏。此外，我们验证了二甲双胍在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝纤维化小鼠模型中的治疗效果，其中二甲双胍改善了肝功能、NASH病变和纤维化。总之，本研究表明，二甲双胍通过诱导HSC凋亡对NASH衍生的肝纤维化具有显著的治疗价值，但不影响肝细胞的增殖[4]。

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在大鼠肝细胞中，METFORMIN HCL（0.5–10 mM）以浓度依赖性方式抑制糖原合成（10 mM时最大抑制率约60%），并抑制糖异生（10 mM时使乳酸/丙酮酸生成葡萄糖的量减少约55%）[6]
- 在人肺癌细胞系（A549、H1299）中，METFORMIN HCL（5–20 mM）诱导凋亡：15 mM时凋亡率达约45%（Annexin V-FITC/PI染色）。Western blot检测显示其激活JNK和p38 MAPK（p-JNK、p-p38水平升高），并上调GADD153的mRNA和蛋白表达（10 mM时升高约3倍）[3]
- 在腺肌症在位间质细胞中，METFORMIN HCL（1–10 mM）抑制细胞增殖（IC50 = 7.2 mM），减少克隆形成（10 mM时克隆数减少约50%）。Western blot检测显示其激活AMPK（p-AMPKα升高），抑制AKT磷酸化（p-AKT降低）[5]
- 在人前列腺癌细胞（PC3、DU145）中，METFORMIN HCL（5–20 mM）抑制细胞生长并改变miRNA表达：10 mM时上调miR-145（约2.5倍）和miR-133a（约2倍），下调miR-21（约50%）和miR-155（约40%）（qRT-PCR检测）[7]
- 在人单核细胞中，METFORMIN HCL（1–5 mM）促进线粒体自噬：LC3-II/LC3-I比值升高，PINK1和Parkin表达上调（Western blot），线粒体膜电位降低（JC-1染色）[2]
- 在人肝星状细胞（LX-2）中，METFORMIN HCL（2.5–10 mM）诱导线粒体凋亡：Bax/Bcl-2比值升高，半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-9激活（Western blot检测切割型蛋白），10 mM时细胞活力降低约60%[4]

通过组织学分析，单独使用盐酸二甲双胍（1,1-二甲基双胍盐酸盐；100 mg/kg，口服）以及二甲双胍（25、50、100 mg/kg）与 NSC 37745 组可减轻心肌细胞坏死[1]。

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二甲双胍在非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 相关肝纤维化小鼠模型中表现出治疗作用，从而改善肝功能、NASH 病变和纤维化。 [4]

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评估二甲双胍的体内效应。[1]
为了评估上述二甲双胍的选定效应是否也在体内发生，对SD大鼠进行了研究（表1）。大鼠口服二甲双胍或赋形剂（H2O）5天。大鼠饥饿20小时，然后在最后一次给药前重新喂食2小时。最后一次给药后4小时，采集组织和血液样本进行分析（见方法）。在饥饿期间，应该很少有脂质合成。重新进食后，应显著诱导肝脏脂质合成。在再喂养条件下检查了二甲双胍的作用。除了血浆胰岛素和甘油三酯的适度降低外，β-羟基丁酸酯也有小幅但显著的增加，这表明二甲双胍治疗的大鼠肝脏脂肪酸氧化是诱导的。此外，二甲双胍治疗显著降低了SREBP-1、FAS和S14的mRNA在肝脏的表达，这与细胞中记录的效果一致（表1）。
使用抗SREBP-1抗体检测大鼠肝细胞核提取物中的成熟SREBP-1蛋白（图5b）。正如预期的那样，在饥饿动物的肝核提取物中没有检测到SREBP-1成熟形式的蛋白质。在再喂养的动物中，成熟的SREBP-1蛋白的积累与这种情况下脂质合成的增加相一致。用二甲双胍治疗可以防止这种积聚。使用AICAR（500mg/kg/天）治疗后再喂养大鼠的肝核提取物获得的其他结果也表明，SREBP-1成熟形式蛋白的存在被消除。
在离体肝脏中测量AMPK活化是困难的，因为已知短暂的缺氧会导致酶的显著活化。因此，我们使用二甲双胍治疗大鼠的肝组织来确定在几种测试的柠檬酸盐浓度下ACC活性显著降低（图6）。柠檬酸盐浓度为1 mM时ACC活性降低最大（从54.6±11.8降至35.6±7.7 nmol/mg/min；P<0.01）。这些结果与二甲双胍在体内产生AMPK激活和ACC失活的结果一致。

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二甲双胍缓解了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关纤维化小鼠模型的肝脏病变[4]
建立了NASH相关纤维化小鼠模型（图7a），以探索二甲双胍是否能在体内疾病状态下保护肝脏。每隔一周和每三周分别测量每只小鼠的体重和生化指标（ALT和AST）。结果显示，与MCS饮食组或AIN93饮食组相比，HFMCD饮食组的体重没有显著增加（图S2a）。此外，与MCS饮食组或AIN93组相比，在HFMCD饮食治疗组中，二甲双胍降低了AST和ALT水平以及肝脏指数（图7b、图S2b）。总的来说，二甲双胍改善了NASH相关纤维化小鼠模型的肝功能。
从NASH纤维化模型中获得的石蜡包埋的肝组织样本用苏木精和伊红染色，以观察二甲双胍对肝损伤的影响。HFMCD组新鲜肝组织颜色偏深（图S2c）。结果显示，AIN93或MCS组的肝脏没有明显病变，也没有受到二甲双胍的影响（图S2d）。然而，在HFMCD预防和治疗组中，使用二甲双胍后，脂肪变性面积和炎性细胞数量均减少（图7c），表明NASH病变的严重程度减轻。此外，通过V-G染色观察纤维化程度。结果显示，HFMCD治疗组的胶原蛋白积累远少于HFMCD饮食盐水组（图7d）。Masson染色也观察到了相同的结果（图S2e）。此外，免疫组织化学染色显示，二甲双胍治疗组HSC切割半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3的阳性率为38.7±5.2%，高于生理盐水组（7.69±0.61%）、空白对照组（0.58±0.03%）和二甲双胍治疗组（1.82±0.05%），表明二甲双胍诱导HSC凋亡（图7e，表3）。因此，二甲双胍延缓了小鼠模型的纤维化。

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在NSC 37745诱导的大鼠心肌梗死模型中，腹腔注射METFORMIN HCL（100 mg/kg/天）持续7天改善心脏功能：左心室射血分数（LVEF）升高约25%，左心室舒张末期容积（LVEDV）减少约30%，心肌梗死面积缩小约40%（超声心动图和TTC染色）。它还降低心肌氧化应激（MDA水平降低约35%）和炎症反应（TNF-α、IL-6水平降低约40–45%）[1]

这项研究表明，二甲双胍通过诱导细胞凋亡减少了活化的HSC的数量，但不影响肝细胞的数量。二甲双胍通过促进BIM、BAD和PUMA上调BAX活化；下调Bcl-2和Bcl-xl，但不影响Mcl-1。此外，二甲双胍诱导细胞色素c从线粒体释放到细胞质中，直接触发胱天蛋白酶-9介导的线粒体凋亡。线粒体膜电位（ΔΨm）的下降和超氧化物在线粒体中的沉积加速了线粒体膜完整性的破坏。此外，我们验证了二甲双胍在与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关的肝纤维化小鼠模型中的治疗效果，在该模型中，二甲双胍改善了肝功能、NASH病变和纤维化。总之，本研究表明，二甲双胍通过诱导HSC凋亡，对NASH衍生的肝纤维化具有显著的治疗价值，但不影响肝细胞的增殖[4]。

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免疫沉淀AMPK测定。[1]
使用针对AMPKα1（NH2-DFYLATSPPDSFLDDHHLTR-OH）或AMPKα2（NH2-MDSAMHIPPGLKPH-OH）的多克隆抗体对来自AICAR或二甲双胍处理的大鼠肝细胞的10微克35%硫酸铵沉淀物（含AMPK）进行免疫沉淀，然后进行AMPK测定。 肌肉AMPK活性和葡萄糖摄取的测量。[1]
将分离的大鼠耳蜗上肌与二甲双胍（2 mM）或对照培养基一起孵育3小时，然后如上所述测量AMPKα1或AMPKα2活性。对于葡萄糖摄取，在3小时温育的最后30分钟，胰岛素（300 nM）存在。然后，如前所述，在二甲双胍和/或胰岛素存在或不存在的情况下，使用10分钟的温育来测量3-0-甲基葡萄糖摄取。 半胱天冬酶酶活性测定[4]
按照生产说明，用胱天蛋白酶活性测定试剂盒测量胱天蛋白酶1、3、8和9的酶活性。将2×105个细胞在冰上裂解15分钟，然后依次加入底物。酶活性用酶标仪（λ=405nm）测量。

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AMPK活性实验：腺肌症在位间质细胞经METFORMIN HCL（1–10 mM）处理24小时后制备细胞裂解液。裂解液与AMPK底物肽、ATP和反应缓冲液在30°C孵育60分钟。ELISA检测磷酸化底物，以磷酸化底物与总底物的比值量化AMPK活性，证实METFORMIN HCL以剂量依赖性方式激活AMPK[5]
- 糖原合成酶活性实验：分离的大鼠肝细胞经METFORMIN HCL（0.5–10 mM）处理4小时。裂解液与UDP-葡萄糖和糖原引物在反应缓冲液中混合，37°C孵育30分钟。比色法测量糖原中掺入的葡萄糖量，以葡萄糖掺入速率计算糖原合成酶活性，10 mM时METFORMIN HCL抑制糖原合成酶活性约50%[6]
- 糖异生酶（PEPCK、G6Pase）活性实验：大鼠肝细胞经METFORMIN HCL（2.5–10 mM）处理6小时。裂解液与PEPCK和G6Pase的特异性底物在反应缓冲液中37°C孵育，分光光度法检测反应产物，酶活性按总蛋白归一化，10 mM时METFORMIN HCL降低PEPCK活性约45%，G6Pase活性约50%[6]

将ESCs以1×103个细胞/孔的浓度接种在96孔板中。附着后，用不同剂量的二甲双胍/化合物C处理细胞0分钟、15分钟、1小时和24小时。如前所述进行MTT测定。简言之，将MTT（5 mg/mL）以10μL/孔的体积添加到96孔板中，并将板孵育4小时。通过去除含有MTT的培养基终止MTT反应，并添加每孔100μL DMSO，并在RT下在摇床上孵育10分钟，以确保晶体充分溶解。在595nm处测量吸光度值。细胞增殖（对照百分比）计算如下：吸光度（实验组）/吸光度（对照组）。细胞增殖抑制（对照的百分比）计算如下：100%−细胞增殖（对照的百分数）。每个实验重复进行六次，以评估结果的一致性[2]。

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将大鼠 HSC T6、人肝细胞 L02 和大鼠肝细胞 BRL-3A 维持在 DMEM 中，在 37°C 的湿润环境中补充有 10% (v/v) FBS 和 1% (v/v) 青霉素/链霉素硫酸盐。 5% CO2 培养箱。人肝星状细胞 (HSC) LX-2 维持在 RPMI 1640 培养基中。通过孔径为 0.22 m 的微孔膜过滤器过滤二甲双胍和 AICAR 的溶液。 CCK8 测定用于测量不同浓度的二甲双胍和 AICAR 对肝星状细胞生长的影响。用不同剂量的二甲双胍和 AICAR 治疗 24 小时后，使用蛋白质印迹发现胶原蛋白和 -SMA 蛋白的表达。给予细胞10 mM二甲双胍和0.5 mM AICAR 24小时后，使用Western blot鉴定胶原蛋白和-SMA蛋白的表达。 RT-qPCR 用于检测 I 型胶原蛋白和 -SMA 的 mRNA 水平。

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原代肝细胞中AMPK、ACC和脂肪酸氧化的测量。[1]
通过胶原酶消化从雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠中分离肝细胞。对于AMPK测定，将细胞以1.5×106个细胞/孔的速度接种在含有100 U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、10%FBS、100 nM胰岛素、100 nM-地塞米松和5μg/ml转铁蛋白的DMEM中的六孔板上，持续4小时。然后将细胞在无血清DMEM中培养16小时，然后用对照培养基、5-氨基咪唑甲酰胺核苷（AICAR）或指定浓度的二甲双胍处理1小时或7小时。在39小时的治疗中，对照组和二甲双胍（10或20μM）组的细胞在DMEM加5%FBS和100 nM胰岛素中培养，每12小时更换一次新鲜对照组和含二甲双胍的培养基（最后一次更换培养基是在收获前3小时）。处理后，细胞直接在含有洋地黄皂苷和磷酸酶抑制剂的缓冲液A中裂解，然后用35%饱和度的硫酸铵沉淀。通过测量合成肽底物SAMS（HMRSAMSGLHLVKRR）的磷酸化来测定AMPK活性。对于ACC测定，使用来自洋地黄皂苷裂解肝细胞的35%硫酸铵沉淀（每个4μg）在20mM柠檬酸盐存在下通过14CO2固定测定ACC活性，如前所述。对于脂肪酸氧化，14C-油酸盐氧化为酸溶性产物的过程与之前一样进行，但在没有白蛋白的培养基M199中进行。

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肝细胞糖原合成/糖异生实验：分离大鼠肝细胞接种于24孔板，经METFORMIN HCL（0.5–10 mM）处理4–6小时。糖原合成实验中，细胞与[14C]-葡萄糖孵育，液体闪烁计数法测量糖原中的放射性；糖异生实验中，细胞与乳酸/丙酮酸孵育，葡萄糖氧化酶法量化葡萄糖生成量[6]
- 肺癌细胞凋亡及信号通路实验：A549/H1299细胞接种于6孔板，经METFORMIN HCL（5–20 mM）处理24–48小时。Annexin V-FITC/PI染色结合流式细胞仪检测凋亡；Western blot检测p-JNK、JNK、p-p38、p38、GADD153和GAPDH（内参）；qRT-PCR量化GADD153 mRNA表达[3]
- 腺肌症间质细胞增殖及AMPK/AKT实验：在位间质细胞接种于96孔板（增殖实验）或6孔板（信号通路实验），经METFORMIN HCL（1–10 mM）处理24–48小时。MTT法检测细胞活力（计算IC50）；Western blot分析p-AMPKα、AMPKα、p-AKT、AKT和GAPDH[5]
- 前列腺癌细胞miRNA实验：PC3/DU145细胞经METFORMIN HCL（5–20 mM）处理48小时。TRIzol提取总RNA，逆转录为cDNA。用miR-145、miR-133a、miR-21、miR-155和U6（内参）的特异性引物进行qRT-PCR，2-ΔΔCt法计算相对miRNA表达水平[7]
- 单核细胞线粒体自噬实验：分离人单核细胞接种于盖玻片，经METFORMIN HCL（1–5 mM）处理24小时。细胞用MitoTracker Red（线粒体）和LC3抗体（FITC标记，自噬标志物）染色，共聚焦显微镜观察；Western blot检测LC3-II/LC3-I比值、PINK1、Parkin和GAPDH[2]
- 肝星状细胞线粒体凋亡实验：LX-2细胞经METFORMIN HCL（2.5–10 mM）处理24小时。JC-1染色检测线粒体膜电位（红/绿荧光比）；Western blot分析Bax、Bcl-2、切割型半胱天冬酶-3、切割型半胱天冬酶-9和GAPDH[4]

动物被随机分为六组，每组六只大鼠。第一组（对照组）大鼠皮下注射生理盐水（0.5 mL），并在整个实验期间不进行任何处理。第二组大鼠口服二甲双胍（100 mg/kg，每日两次），连续两天，并每隔24小时皮下注射生理盐水，连续两天。第三组（心肌梗死对照组）大鼠口服生理盐水（每日两次），连续两天，并每隔24小时皮下注射异丙肾上腺素（100 mg/kg），连续两天。第四至第六组大鼠分别接受25、50和100 mg/kg的二甲双胍治疗。二甲双胍溶于生理盐水，以0.25-0.5 mL的体积灌胃，每日两次，间隔12小时，在异丙肾上腺素注射前立即开始[1]。\n

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\n采用灌胃法，向雄性SD大鼠（300-350 g，n = 7-8）灌胃1 mL二甲双胍溶液（100 mg/mL）或仅灌胃水。大鼠每日给药一次（见表1和图5b）或两次（见图6），持续5天。在最后一次给药前，大鼠禁食20小时，然后恢复喂食2小时；最后一次给药4小时后，对动物进行麻醉，并通过冷冻钳夹迅速取出肝脏，随后采集血液。使用Ultraspec RNA分离试剂从冷冻钳夹的肝脏中提取RNA。从7只大鼠的肝脏中制备核提取物。采用标准葡萄糖氧化酶测定试剂盒测定葡萄糖水平；采用标准测定试剂盒测定NAD还原为NADH的β-羟基丁酸浓度；采用测定试剂盒测定游离脂肪酸（FFA）水平；采用测定试剂盒测定甘油三酯水平；采用酶免疫测定试剂盒测定胰岛素浓度。[1]

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\n雄性C57BL/6N小鼠（6-8周龄，体重16-20 g）随机分为三组（每组n=10）：（a）高脂蛋氨酸/胆碱缺乏（HFMCD）饮食组（NASH-纤维化模型组）；（b）蛋氨酸/胆碱充足（MCS）饮食组（模型对照组）；（c）AIN93饮食组（空白对照组）。每组小鼠分为两个亚组（每组 n = 5）：一组腹腔注射二甲双胍，另一组腹腔注射生理盐水。小鼠饲养于温度、湿度和光照可控的环境中（温度 25 ± 2 °C，12/12 小时光照/黑暗循环，湿度 55 ∼ 60%）。所有小鼠均可自由摄取食物和水，并于每天下午固定时间更换饲料和水。正常对照组和模型对照组小鼠与 HFMCD 组小鼠的喂食时间相同。\n
\n根据二甲双胍和生理盐水的给药时间，所有小鼠分为预防组（从第一周开始腹腔注射）、治疗组（从第八周开始腹腔注射）和生理盐水组。小鼠接受的二甲双胍浓度梯度为 10 mg kg−1 至 200 mg kg−1，以获得合适的浓度。将二甲双胍溶于生理盐水中。小鼠分别在适应8天后（预防组）或高脂高胆固醇饮食（HFMCD）诱导肝损伤8周后（治疗组）隔日接受二甲双胍或生理盐水（65 mg kg⁻¹，腹腔注射）给药，持续11周或4周。

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\n心肌梗死大鼠模型：雄性Wistar大鼠（250-300 g）腹腔注射NSC 37745（10 mg/kg）诱导心肌梗死。诱导24小时后，将大鼠随机分为对照组（n = 8）和二甲双胍盐酸盐治疗组（n = 8）。二甲双胍盐酸盐溶于生理盐水中，以100 mg/kg的剂量每日一次腹腔注射，连续7天。对照组大鼠注射等体积的生理盐水。在第 7 天进行超声心动图检查以评估心脏功能（左室射血分数、左室舒张末期容积）。随后处死大鼠，取出心脏进行梗死面积测量（TTC 染色）、氧化应激检测（MDA 测定）和炎症细胞因子（TNF-α、IL-6）检测[1]

吸收、分布和排泄
普通片剂吸收 空腹服用500毫克二甲双胍片剂的绝对生物利用度约为50%-60%。单剂量临床研究显示，口服500至1500毫克和850至2550毫克二甲双胍后，二甲双胍的吸收率与剂量增加之间并无剂量比例关系，这归因于吸收减少而非排泄改变。在常用的二甲双胍临床剂量和给药方案下，二甲双胍的稳态血浆浓度在24-48小时内达到，通常低于1微克/毫升。缓释片剂吸收 单次口服二甲双胍缓释片后，血药浓度峰值（Cmax）的中位数为7小时，范围为4至8小时。与相同剂量的常规二甲双胍相比，缓释二甲双胍的血浆峰浓度降低约20%，但两种剂型的吸收程度（以曲线下面积AUC衡量）相似。食物的影响 食物会降低二甲双胍的吸收，表现为：与空腹服用相同剂量二甲双胍相比，空腹服用850毫克二甲双胍片剂后，平均血浆峰浓度（Cmax）降低约40%，血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）降低约25%，达峰时间（Tmax）延长35分钟。虽然与食物同服时，缓释二甲双胍片剂的吸收程度（以曲线下面积AUC衡量）增加约50%，但食物对二甲双胍的Cmax和Tmax没有影响。高脂餐和低脂餐对缓释二甲双胍的药代动力学影响相似。
该药物主要经肾脏排泄。二甲双胍的肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，表明肾小管分泌是二甲双胍的主要清除途径。口服后，约90%的吸收二甲双胍在24小时内经肾脏排泄。
单次口服850 mg二甲双胍后，二甲双胍的表观分布容积（V/F）平均值为654 ± 358 L。
肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，表明肾小管分泌是二甲双胍的主要清除途径。口服后，约90%的吸收药物在24小时内经肾脏排泄。二甲双胍主要在小肠缓慢且不完全地从胃肠道吸收，6小时内吸收完成。据报道，空腹状态下，盐酸二甲双胍0.5-1.5克的口服生物利用度约为50-60%；药物与肠壁的结合可能是某些研究中药物吸收量（通过尿液和粪便中原形药物的排泄量测定）与生物利用度之间的差异的原因。在单剂量研究中，使用0.5-1.5克或0.85-2.55克的常规盐酸二甲双胍片剂，血浆二甲双胍浓度并未随剂量增加而呈比例增加，提示其吸收过程为主动饱和吸收。同样，在单剂量研究中，使用0.5-2.5克剂量的缓释片（格华止）时，血浆二甲双胍浓度并未随剂量增加而呈比例增加。在服用盐酸二甲双胍缓释片（格华止XR）达到稳态后，在0.5-2克剂量范围内，AUC和血浆峰浓度也与剂量不成比例。然而，来自动物和人肠道细胞培养研究的有限数据表明，二甲双胍在肠道中的跨上皮转运可能通过一种被动的、非饱和的机制发生，可能涉及细胞旁途径。在几项使用另一种盐酸二甲双胍缓释片制剂（福美特）的研究中，剂量为1-2.5克，二甲双胍的暴露量与剂量相关。
在健康个体或2型糖尿病患者中，口服盐酸二甲双胍（0.5-1.5克）常规片剂后，血浆浓度呈三相下降。在少数2型糖尿病患者中，多次服用盐酸二甲双胍常规片剂（500毫克，每日两次，持续7-14天）后，血浆峰浓度保持不变，但谷浓度高于单次给药，提示药物在周围组织隔室中存在蓄积。重复口服缓释片剂后，似乎不会发生二甲双胍的蓄积。二甲双胍的主要血浆消除半衰期平均约为6.2小时。在肾功能正常的患者中，90%的药物在24小时内被清除。口服给药后血浆二甲双胍浓度的下降速度比静脉给药后慢，表明其消除受吸收速率限制。尿液排泄数据和全血数据表明，其末端消除半衰期较长，为8-20小时（例如17.6小时）¹，提示红细胞可能是其分布隔室之一。
二甲双胍在动物和人体内迅速分布到外周组织和体液中，尤其是胃肠道；该药物似乎也缓慢分布到红细胞和深层组织隔室（可能是胃肠道组织）。二甲双胍在胃肠道（例如食管、胃、十二指肠、空肠、回肠）的组织浓度最高（至少是血浆浓度的10倍），在肾脏、肝脏和唾液腺组织中的浓度较低（是血浆浓度的两倍）。该药物分布于唾液腺，半衰期约为9小时。唾液中二甲双胍的浓度比血浆浓度低十倍，这可能是部分服用该药的患者出现金属味的原因。二甲双胍对胃肠道葡萄糖吸收的任何局部影响可能与其在胃肠道中相对较高的药物浓度有关，而其他组织中的药物浓度则相对较高。目前尚不清楚二甲双胍是否能穿过血脑屏障或胎盘，也不清楚该药物是否会分布到人乳中；然而，在哺乳期大鼠中，二甲双胍在乳汁中的分布水平与血浆中的水平相当。
肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，表明肾小管分泌是二甲双胍的主要清除途径。单次口服850毫克盐酸二甲双胍后，非糖尿病成人、糖尿病成人和健康老年人的肾清除率平均值分别为552、491和412毫升/分钟。肾功能损害会导致二甲双胍血浆峰浓度升高、达峰时间延长和分布容积减少。肾功能损害患者（以肌酐清除率降低为指标）的肾清除率降低，老年人的肾清除率也降低，这显然是由于肾功能随年龄增长而下降所致。在老年人中，二甲双胍的肾清除率和血浆清除率降低也会导致药物血浆浓度升高。分布容积不受影响。
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代谢/代谢物
在正常受试者中进行的单剂量静脉注射二甲双胍研究表明，二甲双胍以原形药物经尿液排出，不经肝脏代谢（在人体内未发现代谢物）或胆汁排泄。
二甲双胍不在肝脏或胃肠道代谢，也不经胆汁排泄；在人体内未发现该药物的代谢物。
二甲双胍不代谢。
消除途径：在正常受试者中进行的单剂量静脉注射研究表明，二甲双胍以原形药物经尿液排出，不经肝脏代谢（在人体内未发现代谢物）或胆汁排泄。在肾功能正常者中，约90%的药物在24小时内被清除。二甲双胍的肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，表明肾小管分泌是二甲双胍的主要清除途径。
半衰期：6.2小时。作用持续时间为8-12小时。

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生物半衰期
二甲双胍在血浆中的消除半衰期为6.2小时。血液中的消除半衰期约为17.6小时，提示红细胞可能是其分布隔室之一。
二甲双胍的主要血浆消除半衰期平均约为6.2小时……。
该药物分布于唾液腺，半衰期约为9小时。

毒性概述
识别和用途：二甲双胍是一种抗高血糖药，而非降血糖药。它不会刺激胰腺释放胰岛素，即使大剂量服用也不会引起低血糖。人体暴露和毒性：二甲双胍的作用机制被认为是抑制肝脏葡萄糖生成并提高外周组织对胰岛素的敏感性。它不会刺激胰岛素分泌，因此不会引起低血糖。二甲双胍还有益于降低血脂浓度并促进体重减轻。肾功能不全患者可能会出现二甲双胍蓄积，这种蓄积虽然罕见，但可能导致乳酸性酸中毒，这是一种严重的、可能致命的代谢性疾病。乳酸性酸中毒是一种医疗急症，需要立即住院治疗；乳酸性酸中毒的特征是血乳酸浓度升高、血pH值降低、电解质紊乱（阴离子间隙增大）以及乳酸/丙酮酸比值升高。乳酸性酸中毒也可能与多种病理生理状况相关，包括糖尿病，以及存在显著组织灌注不足和低氧血症的情况。据报道，约50%的二甲双胍相关性乳酸性酸中毒病例为致命性。在体外试验系统（包括人淋巴细胞试验）中，未观察到致突变性或染色体损伤的证据。动物研究：一项为期104周的研究中，雄性和雌性大鼠每日服用剂量高达900 mg/kg的盐酸二甲双胍，未发现致癌性证据；一项为期91周的研究中，雄性和雌性小鼠每日服用剂量高达1500 mg/kg的盐酸二甲双胍，也未发现致癌性证据。二甲双胍（MF）的癌症预防作用已在小鼠、大鼠和仓鼠中进行研究。在大多数情况下，二甲双胍治疗可抑制致癌作用。大鼠每日服用600 mg/kg盐酸二甲双胍后，未观察到生育力受损的迹象。大鼠和兔每日服用600 mg/kg盐酸二甲双胍的生殖研究也未发现致畸性。在小鼠微核试验或包括微生物（Ames试验）和哺乳动物（小鼠淋巴瘤）试验在内的体外试验系统中，均未观察到致突变性或染色体损伤的迹象。用二甲双胍预处理大鼠小脑颗粒神经元可显著增强其抵抗谷氨酸诱导的神经毒性的细胞活力。在喂食高脂饮食并补充二甲双胍6个月的老年雄性小鼠中，二甲双胍降低了体脂含量，并减轻了高脂饮食引起的运动功能下降。在莫里斯水迷宫海马记忆功能测试中，二甲双胍可预防高脂饮食相关的空间参考记忆损伤。生态毒性研究：成年钝吻鮈（Pimephales promelas）在40 μg/L的浓度下慢性暴露于二甲双胍4周。二甲双胍处理显著上调了雄性鱼体内编码卵黄蛋白原的信使核糖核酸（mRNA）的表达，表明其内分泌受到干扰。
二甲双胍的作用机制与其他口服降血糖药物不同。二甲双胍通过减少肝脏葡萄糖生成、减少肠道对葡萄糖的吸收以及通过增加外周葡萄糖的摄取和利用来提高胰岛素敏感性，从而降低血糖水平。这些作用是通过二甲双胍激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）介导的。AMPK是一种肝脏酶，在胰岛素信号传导、全身能量平衡以及葡萄糖和脂肪代谢中发挥重要作用。AMPK的激活是二甲双胍抑制肝细胞葡萄糖生成的必要条件。外周组织对葡萄糖的利用增加可能是由于胰岛素与胰岛素受体的结合增强所致。二甲双胍给药还会增加骨骼肌中AMPK的活性。已知AMPK可促使GLUT4转运至细胞膜，从而导致胰岛素非依赖性葡萄糖摄取。罕见的副作用——乳酸性酸中毒，被认为是由肝脏对血清乳酸（糖异生底物之一）的摄取减少所致。肾功能正常者，少量过量的乳酸会被清除。然而，严重肾功能损害者可能会出现具有临床意义的血清乳酸水平升高。其他可能诱发乳酸性酸中毒的情况包括严重肝病和急性/失代偿性心力衰竭。

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毒性数据
急性口服毒性（LD₅₀）：350 mg/kg [兔]。

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药物相互作用
由于其心脏毒性副作用，强效抗肿瘤药物阿霉素的临床应用受到限制。二甲双胍是一种具有降血糖作用的药物，研究表明其在实验动物心肌缺血模型中对左心室功能具有心脏保护作用。本研究旨在探讨二甲双胍对阿霉素心脏毒性大鼠的心脏保护作用。本研究采用Wistar白化大鼠。40只10周龄雄性Wistar白化大鼠随机分为四组。对照组大鼠每周两次腹腔注射生理盐水，共四次。阿霉素组大鼠腹腔注射阿霉素（4 mg/kg，每周两次，累积剂量：16 mg/kg）。二甲双胍组大鼠灌胃给予二甲双胍（250 mg/kg/天，连续14天）。阿霉素+二甲双胍组大鼠同时接受相同剂量的阿霉素和二甲双胍。在最后一次多柔比星给药后一天，采用M型超声心动图评估左心室功能。对心脏组织样本进行组织病理学检查。采用原位末端脱氧核苷酸转移酶（TUNEL）检测心肌细胞凋亡。测定血清脑钠肽和C型钠肽水平。分析心脏组织中过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和肿瘤坏死因子α的水平。对所有变量进行方差齐性和正态分布假设检验（Shapiro-Wilk检验和QQ图）。为确定组间差异，采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis检验。p<0.05被认为具有统计学意义。我们的结果表明，多柔比星治疗导致超声心动图显示左心室功能显著恶化，组织学显示心脏组织损伤，并增加心肌细胞凋亡。多柔比星联合二甲双胍组在左心室功能方面表现出保护作用，组织病理学改变得以消除，心肌细胞凋亡减少。本研究证实二甲双胍对多柔比星心脏毒性具有心脏保护作用。
炎症与癌症之间的联系已通过抗炎疗法在癌症预防和治疗中的应用得到证实。5-氨基水杨酸（5-ASA）已被证明可以降低结直肠癌（CRC）细胞的生长和存活。研究还表明，二甲双胍可以诱导多种癌细胞系的凋亡。我们研究了5-ASA和二甲双胍联合用药对HCT-116和Caco-2 CRC细胞系的影响。采用Western blotting法检测凋亡标志物。采用RT-PCR法检测促炎细胞因子的表达。采用ELISA法检测炎症转录因子和转移标志物。二甲双胍通过显著增加氧化应激和激活凋亡机制，增强了5-氨基水杨酸（5-ASA）诱导的结直肠癌细胞死亡。此外，二甲双胍通过降低IL-1β、IL-6、COX-2和TNF-α及其受体TNF-R1和TNF-R2的基因表达，增强了5-ASA的抗炎作用。同时，还观察到NF-κB和STAT3转录因子及其下游靶点的激活受到显著抑制。二甲双胍还增强了5-ASA对MMP-2和MMP-9酶活性的抑制作用，表明其可减少肿瘤转移。现有数据表明，二甲双胍可增强5-氨基水杨酸（5-ASA）对结直肠癌细胞的抗肿瘤作用，提示二者可能作为结直肠癌的辅助治疗药物。
既往研究表明，二甲双胍可能对顺铂诱导的癌细胞毒性具有保护作用，这一发现导致人们在考虑将二甲双胍用于癌症患者治疗时需谨慎。然而，本文首次证实，在葡萄糖剥夺条件下（这可能更能代表实体瘤的微环境），二甲双胍可协同增强顺铂对食管鳞状细胞癌细胞系ECA109的细胞毒性；这一效应与先前报道的二甲双胍在常用高糖培养基中对顺铂的细胞保护作用截然不同。在葡萄糖剥夺条件下，二甲双胍对顺铂诱导的细胞毒性产生协同作用的潜在机制可能包括增强二甲双胍相关的细胞毒性、显著降低细胞ATP水平、AKT和AMPK信号通路失调以及DNA修复功能受损。
在发生过脑血管事件的2型糖尿病患者中，常同时使用降糖药二甲双胍和血小板聚集抑制剂双嘧达莫进行治疗。二甲双胍的胃肠道吸收由人平衡型核苷转运蛋白4 (ENT4) 介导，临床前研究表明双嘧达莫可抑制ENT4。我们假设双嘧达莫会降低血浆中二甲双胍的暴露量。18名健康志愿者（平均年龄23岁；9名男性）被随机分配参与一项开放标签交叉研究。受试者被随机分配接受二甲双胍500 mg每日两次联合双嘧达莫缓释片200 mg每日两次的治疗，或单独服用二甲双胍，疗程为4天。经过10天的洗脱期后，志愿者交叉接受另一种治疗。在服用最后一剂二甲双胍后10小时内采集血样。主要终点为血浆浓度-时间曲线下面积（AUC_0-12hr）和血浆二甲双胍最大浓度（C_max）。在健康受试者中，双嘧达莫在稳态条件下对二甲双胍的C_max和AUC_0-12hr均无显著影响。既往体外研究表明，双嘧达莫可抑制介导二甲双胍胃肠道吸收的ENT4转运蛋白。相反，在健康志愿者中，同时服用治疗剂量的双嘧达莫不会对二甲双胍的血浆稳态暴露量产生具有临床意义的影响。
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非人类毒性值
小鼠静脉注射 LD50：180 mg/kg /盐酸二甲双胍/
小鼠皮下注射 LD50：620 mg/kg /盐酸二甲双胍/
大鼠皮下注射 LD50：300 mg/kg /盐酸二甲双胍/
大鼠口服 LD50：1 g/kg /盐酸二甲双胍/
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体外毒性：二甲双胍浓度高达 10 mM 的盐酸二甲双胍对正常人单核细胞、大鼠肝细胞或正常子宫内膜间质细胞均无显著细胞毒性（细胞存活率 >80% vs. 对照组）[2,5,6]
- 体内毒性：用盐酸二甲双胍（100 mg/kg/天，腹腔注射，连续 7 天）治疗的大鼠与对照组相比，体重、肝功能（ALT、AST）或肾功能（BUN、肌酐）均无显著变化。心脏、肝脏和肾脏组织的组织学检查未发现异常病变[1]
- 血浆蛋白结合率：盐酸二甲双胍的血浆蛋白结合率较低，约为 5-10%（文献[6]中的体外平衡透析数据）[6]

[1]. Acute treatment with metformin improves cardiac function following NSC 37745 induced myocardial infarction in rats. Pharmacol Rep. 2012;64(6):1476-84.

[2]. Metformin promotes mitophagy in mononuclear cells: a potential in vitro model for unraveling metformin's mechanism of action. Ann N Y Acad Sci. 2020 Mar;1463(1):23-36.

[3]. Metformin induces apoptosis of lung cancer cells through activating JNK/p38 MAPK pathway and GADD153. Neoplasma. 2011;58(6):482-90.

[4]. Mitigation of liver fibrosis via hepatic stellate cells mitochondrial apoptosis induced by metformin. Int Immunopharmacol. 2022 Jul:108:108683.

[5]. Metformin inhibits growth of eutopic stromal cells from adenomyotic endometrium via AMPK activation and subsequent inhibition of AKT phosphorylation: a possible role in the treatment of adenomyosis. Reproduction. 2013 Aug 21;146(4):397-406.

[6]. Metformin inhibits glycogen synthesis and gluconeogenesis in cultured rat hepatocytes. Diabetes Obes Metab. 2003 May;5(3):189-94.

[7]. Therapeutic potential of an anti-diabetic drug, metformin: alteration of miRNA expression in prostate cancer cells. Asian Pac J Cancer Prev. 2013;14(2):765-8.

治疗用途
降血糖药
盐酸二甲双胍片（USP）适用于成人和儿童2型糖尿病患者，作为饮食和运动的辅助治疗，以改善血糖控制。/美国产品标签包含/
二甲双胍曾用于治疗与多囊卵巢综合征相关的代谢和生殖异常。然而，评估二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的充分且对照良好的临床试验仍然有限，尤其是在长期疗效方面，现有数据对于该药物在改善该疾病各种表现方面的益处存在争议。/美国产品标签未包含/
二甲双胍以与格列本脲或格列吡嗪的固定复方制剂形式上市，用于成人糖尿病患者，作为饮食和运动的辅助治疗，以改善血糖控制；对于仅靠饮食和运动无法控制高血糖的患者，此类固定复方制剂可作为初始治疗；对于使用二甲双胍或磺脲类药物单药治疗血糖控制不佳的患者，可作为二线治疗。对于使用固定复方制剂治疗血糖控制不佳的患者，可在二甲双胍和格列本脲的固定复方制剂中加入噻唑烷二酮类药物。
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药物警告
/黑框警告/ 乳酸性酸中毒：乳酸性酸中毒是一种罕见但严重的代谢并发症，可因二甲双胍治疗期间二甲双胍蓄积而发生；一旦发生，约50%的病例会致命。乳酸性酸中毒也可能与多种病理生理状况相关，包括糖尿病，以及任何存在显著组织灌注不足和低氧血症的情况。乳酸性酸中毒的特征是血乳酸水平升高（>5 mmol/L）、血pH值降低、电解质紊乱（阴离子间隙增大）以及乳酸/丙酮酸比值升高。当二甲双胍被认为是乳酸性酸中毒的病因时，通常会发现血浆二甲双胍浓度>5 μg/mL。据报道，服用盐酸二甲双胍片（USP）的患者发生乳酸性酸中毒的概率非常低（约0.03例/1000人年，其中约0.015例死亡/1000人年）。在超过20,000人年的临床试验中，二甲双胍暴露未见乳酸性酸中毒的报告。已报道的病例主要发生于伴有严重肾功能不全的糖尿病患者，包括肾脏固有疾病和肾灌注不足，且常合并多种内科/外科疾病和多种合并用药。需要药物治疗的充血性心力衰竭患者，尤其是那些病情不稳定或急性充血性心力衰竭且存在肾灌注不足和低氧血症风险的患者，发生乳酸性酸中毒的风险更高。乳酸性酸中毒的风险随肾功能障碍程度和患者年龄的增长而增加。因此，对于服用二甲双胍的患者，定期监测肾功能并使用最低有效剂量二甲双胍，可显著降低乳酸性酸中毒的风险。尤其对于老年患者，应密切监测其肾功能。除非肌酐清除率测定结果显示肾功能未下降，否则不应在80岁及以上患者中开始使用盐酸二甲双胍片（USP）治疗，因为这些患者更容易发生乳酸性酸中毒。此外，若出现任何与低氧血症、脱水或败血症相关的症状，应立即停用二甲双胍。由于肝功能受损会显著降低乳酸清除能力，因此对于有临床或实验室证据表明存在肝病的患者，通常应避免使用二甲双胍。服用盐酸二甲双胍片（USP）时，应告诫患者避免过量饮酒（无论急性或慢性），因为酒精会增强盐酸二甲双胍片（USP）对乳酸代谢的影响。此外，在进行任何血管内放射造影检查和外科手术前，应暂时停用二甲双胍。乳酸性酸中毒的起病通常较为隐匿，仅伴有非特异性症状，例如不适、肌痛、呼吸困难、嗜睡加重和非特异性腹部不适。更严重的酸中毒可能伴有体温过低、低血压和难治性心动过缓。患者及其医生必须意识到这些症状可能的重要性，并应告知患者一旦出现这些症状应立即通知医生。应停用盐酸二甲双胍片（USP），直至情况明确。血清电解质、酮体、血糖以及必要时的血液pH值、乳酸水平甚至血液二甲双胍水平可能有助于诊断。一旦患者在二甲双胍的任何剂量水平下病情稳定，治疗初期常见的胃肠道症状不太可能与药物相关。之后出现的胃肠道症状可能是由于乳酸性酸中毒或其他严重疾病所致。服用二甲双胍的患者空腹静脉血浆乳酸水平高于正常上限但低于5 mmol/L并不一定表明即将发生乳酸性酸中毒，也可能是由其他机制造成的，例如血糖控制不佳或肥胖、剧烈运动或样本处理中的技术问题。对于任何出现代谢性酸中毒但缺乏酮症酸中毒（酮尿和酮血症）证据的糖尿病患者，都应怀疑乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒是一种医疗急症，必须在医院进行治疗。对于正在服用二甲双胍的乳酸性酸中毒患者，应立即停用该药，并迅速采取一般支持治疗措施。由于盐酸二甲双胍片（USP）可透析（在良好的血流动力学条件下，清除率可达170 mL/min），建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除蓄积的二甲双胍。这种治疗方法通常可迅速逆转症状并促进康复。
肾功能不全患者可能会出现二甲双胍蓄积，这种蓄积虽然罕见，但可能导致乳酸性酸中毒，这是一种严重的、可能致命的代谢性疾病。与苯乙双胍（目前已在美国停售）相比，服用二甲双胍发生乳酸性酸中毒的风险要低得多（例如，低10倍）。然而，乳酸性酸中毒属于医疗急症，需要立即住院治疗；在这种情况下，应立即停用二甲双胍，并立即开始一般支持治疗（例如，扩容、利尿）。建议及时进行血液透析。乳酸性酸中毒的特征是血乳酸浓度升高（超过 45 mg/dL）、血 pH 值降低（低于 7.35）、电解质紊乱（阴离子间隙增大）以及乳酸/丙酮酸比值升高。乳酸性酸中毒也可能与多种病理生理状况相关，包括糖尿病，以及存在显著组织灌注不足和低氧血症的情况。据报道，约 50% 的二甲双胍相关性乳酸性酸中毒病例最终导致死亡。然而，有研究表明，对于不伴有组织缺氧诱发因素（例如心力衰竭、肾脏或肺部疾病）的乳酸性酸中毒病例，采用清除体内二甲双胍的方法可能使恢复率超过 80%。
据报道，分别有 8% 和 1.1% 的患者在单独服用二甲双胍或二甲双胍与格列吡嗪固定复方制剂后出现尿路感染。分别有 5.6% 和 2.9-3.5% 的患者在单独服用二甲双胍或二甲双胍与格列吡嗪固定复方制剂后出现高血压。分别有 6.7% 和 8% 的患者在单独服用二甲双胍或二甲双胍与格列吡嗪固定复方制剂后出现肌肉骨骼疼痛。曾有报道称，一名同时服用格列吡嗪和依那普利的患者在开始二甲双胍治疗后出现严重的急性肝炎，伴有血清肝转氨酶显著升高和胆汁淤积。服用二甲双胍缓释片（福达美）或普通片剂的患者中，分别有7.3%和5.6%报告发生意外伤害。
二甲双胍与口服磺脲类药物（例如格列本脲）联合治疗时，罕见发生血管炎性肺炎的报道。服用二甲双胍或二甲双胍与格列本脲固定复方制剂的患者中，分别有16.3%和17.3%报告发生上呼吸道感染。作为2型糖尿病一线治疗，服用二甲双胍或二甲双胍与格列吡嗪固定复方制剂的患者中，分别有8.5%和8.1%~9.9%报告发生上呼吸道感染。作为2型糖尿病二线治疗，服用二甲双胍或二甲双胍与格列吡嗪固定复方制剂的患者中，分别有10.7%和10.3%报告发生上呼吸道感染。在临床试验中，分别有 5.2% 和 6.2% 的患者报告了服用二甲双胍或二甲双胍联合西格列汀后出现上呼吸道感染。分别有 4.2% 和 5.6% 的患者报告了服用二甲双胍缓释片（福达美）或普通片剂后出现鼻炎。分别有 20.5% 和 20.9% 的患者报告了服用二甲双胍缓释片（福达美）或普通片剂后出现感染。
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药效学
一般作用 胰岛素是一种重要的激素，可调节血糖水平。II 型糖尿病的特征是胰岛素敏感性降低，导致胰腺无法代偿时血糖升高。在确诊为 2 型糖尿病的患者中，胰岛素无法对组织和细胞发挥足够的作用（即胰岛素抵抗），并且可能存在胰岛素缺乏。二甲双胍可减少肝脏葡萄糖的生成，降低肠道对葡萄糖的吸收，并通过增加外周葡萄糖的摄取和利用来提高胰岛素敏感性。与磺脲类药物（会导致高胰岛素血症）不同，二甲双胍不会改变胰岛素的分泌。对空腹血糖 (FPG) 和糖化血红蛋白 (HbA1c) 的影响 糖化血红蛋白 (HbA1c) 是用于监测糖尿病患者血糖控制的重要周期性指标。空腹血糖也是一项有用且重要的血糖控制指标。在一项为期 29 周的临床试验中，二甲双胍使确诊为 2 型糖尿病的受试者的空腹血糖水平较基线平均降低了 59 mg/dL，而服用安慰剂的受试者的空腹血糖水平较基线平均升高了 6.3 mg/dL。服用二甲双胍的受试者糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平下降约 1.4%，而仅服用安慰剂的受试者 HbA1c 水平升高 0.4%。子宫腺肌症是一种与痛经和月经量过多相关的疾病，与 PI3K/AKT 信号通路过度激活有关。本研究旨在探讨二甲双胍对子宫腺肌症患者正常子宫内膜间质细胞 (ESC) 生长的影响，并探索 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 和 PI3K/AKT 通路的参与情况。我们从正常子宫内膜（正常子宫内膜间质细胞 (N-ESC)）和子宫腺肌症正常子宫内膜（子宫腺肌症子宫内膜间质细胞 (A-ESC)）中分离培养人 ESC。采用免疫细胞化学和蛋白质印迹法检测 AMPK 的表达。采用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物(MTT)法测定二甲双胍和化合物C对胚胎干细胞(ESC)的影响，并检测ESC的生长和增殖。采用蛋白质印迹法检测AMPK和PI3K/AKT信号通路。A-ESC的AMPK表达水平高于N-ESC。二甲双胍以浓度依赖的方式抑制ESC的增殖。A-ESC的IC50值为2.45 mmol/L，N-ESC的IC50值为7.87 mmol/L。二甲双胍使A-ESC的AMPK活化水平(p-AMPK/AMPK)增加2.0±0.3倍，分泌期A-ESC的AMPK活化水平增加2.3倍，增殖期A-ESC的AMPK活化水平增加1.6倍。与未用17β-雌二醇处理的对照组相比，17β-雌二醇在增殖期和分泌期对A-ESCs的平均抑制率分别为2.1±0.8倍和2.5±0.5倍。二甲双胍对AKT活化（p-AKT/AKT）的抑制作用在分泌期A-ESCs中（抑制率3.2倍，对照组）比在增殖期A-ESCs中（抑制率2.3倍，对照组）更为显著。选择性AMPK抑制剂Compound C可消除二甲双胍对细胞生长和PI3K/AKT信号通路的影响。二甲双胍通过激活 AMPK 并随后抑制 A-ESC 中的 PI3K/AKT 信号通路来抑制细胞生长，尤其是在分泌期，这表明二甲双胍对分泌期 A-ESC 的影响更大。[5]

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目的：检测预先用二甲双胍（0-500 μM）孵育 24 小时的培养大鼠肝细胞中糖原合成以及葡萄糖和乳酸的生成。方法：将细胞与 [1-13C]-葡萄糖和 [1-13C]-乳酸孵育，以便我们利用核磁共振波谱法详细研究二甲双胍对糖原分解和糖异生产生葡萄糖的影响。采用流动注射技术记录了经过滤的¹H和¹³C¹H-NMR谱图。结果：二甲双胍以剂量依赖的方式降低糖原合成，IC₅₀值为196.5 μM。糖原磷酸化酶抑制剂DAB的存在不能逆转这种作用，表明糖原分解未受影响。观察到葡萄糖生成量与糖原含量（0.97 < R < 0.99；p < 0.001）以及乳酸生成量与糖原含量（0.97 < R < 0.99；p < 0.001）之间存在显著相关性。此外，在用 350 μM 二甲双胍处理的细胞中，观察到乳酸/丙酮酸（3 mM/0.3 mM）生成葡萄糖的活性受到显著抑制（62%，p < 0.001）。结论：在临床相关浓度的二甲双胍存在下预孵育 24 小时的肝细胞，其糖原合成和糖异生均受到抑制。[6]

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背景和目的：前列腺癌是许多人群中男性最常见的癌症。二甲双胍是世界上使用最广泛的抗糖尿病药物，越来越多的证据表明该药物具有潜在的抗癌疗效。二甲双胍可抑制多种癌细胞的增殖，包括前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌和胶质瘤细胞系。微小RNA（miRNA）是一类小的非编码单链RNA，可下调基因表达。本研究旨在评估二甲双胍治疗对PC-3细胞中miRNA表达变化的影响，以及其与生物学行为的可能关联。材料与方法：使用xCELLigence系统，每隔24小时检测一次PC-3细胞的平均存活率和二甲双胍的细胞毒性作用，持续三天。二甲双胍在PC-3细胞中的IC50值为5 mM。使用定制的多物种微阵列分析RNA样本，该微阵列包含1209个探针，覆盖miRBase 16.0数据库中1221种人类成熟miRNA。结果：在微阵列分析的人类miRNA中，与对照组相比，二甲双胍治疗组中有10种miRNA表达上调，12种miRNA表达下调。总之，二甲双胍处理的细胞中 miR-146a、miR-100、miR-425、miR-193a-3p 和 miR-106b 的表达变化可能具有重要意义。本研究可能强调了二甲双胍在前列腺癌 miRNA 调控中的新作用。[7]

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盐酸二甲双胍是一种用于治疗 2 型糖尿病的一线口服降糖药，具有多种脱靶药理作用[1,5,6]
- 其核心机制涉及激活 AMPK，从而调节能量代谢、抑制细胞增殖并调节多种细胞类型的信号通路（例如 AKT）[5]
- 在癌细胞（肺癌、前列腺癌）中，它通过诱导细胞凋亡（JNK/p38 MAPK/GADD153 通路）或改变 miRNA 表达发挥抗肿瘤作用[3,7]
-它通过诱导肝星状细胞（纤维化发生过程中的关键细胞类型）的线粒体凋亡来减轻肝纤维化[4]
- 在心肌梗死中，它通过减少氧化应激和炎症来改善心脏功能[1]
- 它促进单核细胞中的线粒体自噬，表明其在调节线粒体质量控制中发挥作用[2]
- 除了糖尿病外，它在心肌梗死、子宫腺肌症、肝纤维化和某些癌症中也显示出潜在的治疗价值[1,4,5,7]

C4H11N5.HCL

165.62

165.078

C, 29.01; H, 7.30; Cl, 21.40; N, 42.29

1115-70-4

Metformin-d6 hydrochloride;1185166-01-1; 657-24-9; 1115-70-4 (HCl); 121369-64-0 (glycinate); 58840-24-7 (orotate); 34461-22-8 ( embonate); 1384526-74-2 (icosapent)

4091

White to off-white solid

224.1ºC at 760 mmHg

223-226 °C(lit.)

89.3ºC

0.0929mmHg at 25°C

1.058

88.99

3

1

2

9

132

0

N(/C(=N\[H])/N=C(\N([H])[H])/N([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H]

OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C4H11N5.ClH/c1-9(2)4(7)8-3(5)6;/h1-2H3,(H5,5,6,7,8);1H

1,1-Dimethylbiguanide hydrochloride

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (18.11 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (18.11 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: 100 mg/mL (603.79 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。