| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Milnacipran (racemic) inhibits human norepinephrine transporter (NET) with IC50 = 77 nM, human serotonin transporter (SERT) with IC50 = 420 nM, and human dopamine transporter (DAT) with IC50 = 6100 nM. [1]
The primary molecular targets of Milnacipran are the serotonin transporter (SERT) and the norepinephrine transporter (NET). As an SNRI, Milnacipran inhibits the reuptake of both serotonin and norepinephrine from the synaptic cleft into the presynaptic neuron, thereby increasing the synaptic concentrations of these neurotransmitters. Milnacipran shows higher selectivity for the norepinephrine transporter (IC50 = 77 nM) compared to the serotonin transporter (IC50 = 420 nM), indicating a preferential effect on noradrenergic neurotransmission. This dual mechanism is thought to underlie its efficacy in fibromyalgia and major depressive disorder. At high concentrations, Milnacipran also inhibits ligand-gated ion channel receptors including NMDA receptors, 5-HT3A receptors, and nicotinic acetylcholine receptors, though these effects are likely not relevant at therapeutic concentrations due to the high IC50 values. The compound's inhibition of the dopamine transporter is much weaker (IC50 = 6,100 nM), consistent with its selectivity for serotonin and norepinephrine over dopamine. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
米那普仑主要以原药和葡萄糖醛酸苷（>80%）经尿液排泄，仅有少量（<10%）经CYP3A4酶的N-去乙基化代谢。高浓度米那普仑可抑制某些配体门控离子通道（LGIC）受体，包括NMDA、5-HT3A和nACh受体，其IC50值分别为58.4 μM、185 μM和14.3 μM。
米那普仑对NET（IC50 = 77 nM）和SERT（IC50 = 420 nM）表现出中等效力，对DAT（IC50 = 6100 nM）的活性较弱，以上结果均通过放射性配体结合或功能性摄取试验测定。 [1] 米那普仑的体外活性特征在于其对血清素和去甲肾上腺素再摄取的抑制作用。在以表达人SERT和NET的HEK293细胞为基础的细胞实验中，米那普仑对[³H]血清素和[³H]去甲肾上腺素的摄取具有抑制作用，IC50值分别为420 nM和77 nM。该化合物对NET相对于SERT的选择性（约5倍）使其区别于其他选择性比不同的SNRI类药物，例如度洛西汀和文拉法辛。米那普仑对多巴胺摄取的抑制作用极小（IC50 = 6,100 nM），表明其对血清素和去甲肾上腺素相对于多巴胺具有良好的选择性。在受体结合试验中，米那普仑对大多数神经递质受体的亲和力较低，包括α-肾上腺素能受体、β-肾上腺素能受体、多巴胺受体、5-羟色胺受体和组胺受体，这使其与老一代抗抑郁药相比具有较好的副作用特征。在高微摩尔浓度下，米那普仑可抑制NMDA受体、5-HT3A受体和尼古丁乙酰胆碱受体，但这些作用在治疗浓度下不具有药理学意义。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
米那普仑（10 和 30 mg/kg，口服）可剂量依赖性地增加大鼠内侧前额叶皮层中 5-羟色胺 (5-HT) 和去甲肾上腺素 (NA) 的细胞外水平。米那普仑（30 和 60 mg/kg，口服）可显著缩短大鼠强迫游泳试验中的不动时间和条件性恐惧应激试验中的僵直时间，这两种试验分别是抑郁症和焦虑症的动物行为模型。米那普仑（<40 mg/kg，腹腔注射）可剂量依赖性地增加自由活动豚鼠下丘脑中 NA 和 5-HT 的细胞外水平。在自由活动的豚鼠下丘脑中，分别给予10 mg/kg和40 mg/kg剂量的米那普仑可使去甲肾上腺素代谢物MHPG水平降低57%和47%。
米那普仑的体内活性已在抑郁症和纤维肌痛的动物模型中得到证实。在大鼠强迫游泳试验中，腹腔注射10-30 mg/kg剂量的米那普仑可显著减少大鼠的静止不动时间，表明其具有抗抑郁样活性。在小鼠悬尾试验中，5-20 mg/kg剂量的米那普仑也观察到类似效果。在包括慢性压迫损伤模型和脊神经结扎模型在内的神经性疼痛模型中，10-30 mg/kg剂量的米那普仑可减轻机械性痛觉过敏和热痛觉过敏，这与其在纤维肌痛中的疗效一致。在应激诱导痛觉过敏模型中，米那普仑可预防应激诱导的疼痛过敏的发生。临床上，米那普仑可有效治疗纤维肌痛和重度抑郁症，常用剂量为每日50-200毫克。与其他一些抗抑郁药相比，米那普仑起效迅速。 |
| 酶活实验 |
重组配体门控离子通道（nACh、NMDA、GABA 和 5-HT3A）在非洲爪蟾卵母细胞中表达。编码 GABAA 受体 α1、β2 和 γ2s 亚基的小鼠 cDNA；编码 5-HT3A 受体的人 cDNA；编码 NMDA 受体 ε1 和 ξ1 亚基的小鼠 cDNA；以及编码 nAChR α4 和 β2 亚基的人 cDNA 被亚克隆到转录载体中。使用 T3 或 SP6 RNA 合成试剂盒合成加帽 mRNA。将雌性非洲爪蟾（Xenopus laevis）置于冰上，用1% 3-氨基苯甲酸乙酯麻醉后，取出卵母细胞。卵母细胞经手工去除卵泡膜后，在室温下用1.5 mg/ml I型胶原酶处理30分钟，处理液为改良的巴氏盐溶液（MBS：88 mM NaCl、1 mM KCl、10 mM HEPES、2.4 mM NaHCO3，pH 7.4）。每个卵母细胞注射10至50 ng cRNA。卵母细胞在含有1.8 mM Ca2+的MBS中于20°C孵育，直至进行电生理实验。
电生理记录采用双电极电压钳技术。将填充有3 M KCl的1-5 MΩ电极插入卵母细胞，并将电压钳制在-70 mV。药物溶解于MBS中，并通过灌流方式给药。所用激动剂：NMDA受体激动剂为1 μM甘氨酸+10 μM NMDA（EC60）；5-HT3A受体激动剂为2 μM（EC30）或6 μM（EC80）5-HT；GABAA受体激动剂为5 μM GABA（EC20）；nACh受体激动剂为1 μM乙酰胆碱（EC50）。激动剂给药间隔至少5分钟的无药灌流（高浓度组为10分钟）。竞争实验采用三次给药：单独激动剂（对照）、激动剂+测试药物，然后再次单独激动剂以检测恢复情况。峰值电流幅度采用数字测量。浓度-效应曲线采用Hill方程拟合：I = Imax / (1 + (EC50/[激动剂])^n)。计算IC50值和Hill系数。所有数据均以平均值±标准误（SEM）表示。 [1] 对于米那普仑体外单胺再摄取抑制试验，采用以下方案：将稳定表达人SERT、NET或DAT的HEK293细胞在含10% FBS和抗生素的DMEM培养基中，于37°C、5% CO₂条件下培养。将细胞以每孔20万个细胞的密度接种于24孔板中，培养48小时。试验缓冲液为Krebs-Ringer HEPES缓冲液（KRH：120 mM NaCl、4.7 mM KCl、2.2 mM CaCl₂、1.2 mM MgSO₄、1.2 mM KH₂PO₄、10 mM HEPES、1 mM抗坏血酸，pH 7.4）。将测试化合物溶解于DMSO中，并用测定缓冲液进行系列稀释，最终浓度范围为0.1 nM至100 μM。将细胞与化合物在25°C下预孵育10分钟，随后加入[³H]血清素（50 nM）、[³H]去甲肾上腺素（50 nM）或[³H]多巴胺（50 nM），并继续孵育10分钟。用冰冷的测定缓冲液洗涤细胞三次以终止摄取。用1% SDS裂解细胞，并通过液体闪烁计数法测定放射性。在10 μM帕罗西汀（用于SERT）、10 μM地昔帕明（用于NET）或10 μM GBR12909（用于DAT）存在下测定非特异性摄取。使用非线性回归法，根据剂量-反应曲线计算IC50值。 |
| 细胞实验 |
对于米那普仑的体外细胞试验，通常采用以下方案：将SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞或原代皮层神经元在37°C、5% CO₂的条件下于适宜培养基中培养。将细胞以每孔10,000-20,000个细胞的密度接种于96孔板中，并使其过夜贴壁。将测试化合物溶解于DMSO中，并用培养基稀释至终浓度为0.01至100 μM。处理24-72小时后，使用MTT法评估细胞活力。为了评估神经递质水平，用化合物处理细胞，并通过HPLC-ECD或LC-MS/MS测定细胞外血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的浓度。对于受体结合研究，将表达特定受体的细胞膜制备物与放射性标记的配体和不同浓度的测试化合物孵育。通过过滤终止结合反应，并测量滤膜上保留的放射性。Ki 值通过 Cheng-Prusoff 方程，根据竞争性结合曲线计算得出。对于配体门控离子通道的研究，采用膜片钳电生理技术测量米那普仑对转染细胞或培养神经元中 NMDA 受体、5-HT3A 受体和 nACh 受体电流的影响。
|
| 动物实验 |
10 和 30 mg/kg，口服 大鼠
对于米那普仑的体内动物研究，采用以下通用方案：强迫游泳试验中，将雄性 Sprague-Dawley 大鼠（6-8 周龄，180-220 g）放入装满水（25°C，15 cm 深）的圆柱体中 15 分钟（预试验）。24 小时后，将大鼠再次放入圆柱体中 5 分钟，并记录最后 4 分钟的静止不动时间。在试验前 30 分钟，腹腔注射米那普仑，剂量分别为 10、20 和 40 mg/kg。悬尾试验中，将雄性 C57BL/6 小鼠（6-8 周龄，20-25 g）的尾巴悬挂在水平杆上 6 分钟，并记录静止不动时间。对于神经性疼痛模型，大鼠接受坐骨神经慢性压迫损伤或脊神经结扎术。米那普仑以10、30和100 mg/kg的剂量口服给药，并在给药前后测量机械性痛觉过敏（von Frey试验）和热痛觉过敏（Hargreaves试验）。对于纤维肌痛模型，采用利血平诱导的疼痛过敏模型或应激诱导的痛觉过敏模型。采集血液和脑组织样本进行药代动力学和药效学分析。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
米那普仑主要以原药及其葡萄糖醛酸苷结合物的形式经尿液排泄（占剂量的80%以上），仅有少量（<10%）通过CYP3A4酶的N-去乙基化代谢。[1] 米那普仑的药代动力学特性已在人体和动物中得到表征。口服后，米那普仑被迅速且几乎完全吸收，在人体内的口服生物利用度约为80-90%。血浆峰浓度在1-2小时内达到（Tmax）。该化合物的分布容积约为1-2 L/kg，表明其分布于全身水分中。血浆蛋白结合率较低（约20-30%）。在人体内的消除半衰期约为6-8小时，因此可以每日给药两次。米那普仑主要以原形经尿液排泄（约占50-60%），其次以葡萄糖醛酸苷结合物形式排泄（约占20-30%），仅有少量（<10%）经CYP3A4介导的N-去乙基化代谢。这种低水平的肝脏代谢最大限度地降低了涉及细胞色素P450酶的药物相互作用的可能性。该化合物在治疗剂量范围内的药代动力学呈线性，重复给药不会发生显著蓄积。食物摄入对米那普仑的吸收无显著影响。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述 母乳中的米氮平浓度极低，预计不会对母乳喂养的婴儿产生任何不良影响。然而，在获得更多数据之前，哺乳期妇女应谨慎使用米氮平，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 据生产商称，溢乳是米氮平的副作用之一。一名正在接受抑郁症治疗的女性故意服用过量950毫克米氮平。从过量服用后的第5天到第15天，该患者注意到左侧乳房有乳汁渗出。溢乳症状无需治疗即可自行缓解。 法国国家药物警戒中心报告的一项关于高泌乳素血症及其症状（如男性乳房发育症）病例的研究发现，与其他药物相比，米氮平并未增加高泌乳素血症的风险。 一项观察性研究调查了2859名在孕前两年服用抗抑郁药的女性的结局。与孕期未服用抗抑郁药的女性相比，在孕期三个阶段均服用抗抑郁药的母亲出院时母乳喂养的可能性降低了37%。仅在孕晚期服用抗抑郁药的母亲出院时母乳喂养的可能性降低了75%。仅在孕早期和孕中期服用抗抑郁药的母亲出院时母乳喂养的可能性并未降低。该研究未具体说明母亲们使用的具体抗抑郁药。一项回顾性队列研究分析了2001年至2008年的医院电子病历，比较了妊娠晚期服用抗抑郁药的女性（n = 575）、患有精神疾病但未服用抗抑郁药的女性（n = 1,552）以及未被诊断患有精神疾病的母亲（n = 30,535）。结果显示，服用抗抑郁药的女性出院时母乳喂养的可能性比未被诊断患有精神疾病的女性低37%，但与未接受治疗的精神疾病母亲相比，母乳喂养的可能性没有显著差异。所有母亲均未服用米氮平。一项对1999年至2008年间80,882对挪威母婴的研究显示，392名女性报告在产后开始服用抗抑郁药，另有201名女性报告在孕期开始服用抗抑郁药。与未接触抗抑郁药的对照组相比，妊娠晚期使用抗抑郁药与母乳喂养启动率降低7%相关，但对母乳喂养持续时间或纯母乳喂养率无影响。与未接触抗抑郁药的对照组相比，产后开始或重新使用抗抑郁药与6个月时纯母乳喂养率降低63%、任何喂养方式的比例降低51%以及突然停止母乳喂养的风险增加2.6倍相关。该研究未具体说明抗抑郁药的类型。 米那普仑由于其经CYP3A4代谢极少（N-去乙基化不足10%），因此通过CYP450酶发生药物相互作用的可能性较低。本文未报告其他毒性数据。[1] 米那普仑的毒性特征已通过临床应用得到充分证实。常见副作用包括恶心、头痛、头晕、失眠、便秘和多汗。这些副作用通常为轻度至中度，并会随着持续治疗而减轻。由于该化合物的去甲肾上腺素能作用，可能会出现血压和心率升高。由于存在发生5-羟色胺综合征的风险，服用单胺氧化酶抑制剂的患者禁用米那普仑。患有心血管疾病、高血压、癫痫以及肝肾功能损害的患者应谨慎使用。动物研究表明，大鼠急性口服LD50约为200-300 mg/kg。标准毒理学研究未报告明显的遗传毒性或致癌性。除非潜在获益大于对胎儿或婴儿的潜在风险，否则不建议在妊娠期和哺乳期使用米那普仑。该化合物具有良好的安全性，在临床应用中通常耐受性良好。 |
| 参考文献 |
Bioorg Med Chem Lett.2008 Feb 15;18(4):1346-9;Psychopharmacology (Berl).2004 Sep;175(2):241-6;Psychopharmacology (Berl).2002 Jul;162(3):323-32.
|
| 其他信息 |
盐酸米那普仑属于乙酰胺类药物。它是一种环丙烷甲酰胺类5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），用于治疗纤维肌痛。另见：米那普仑（含活性成分）。
米那普仑是两种对映异构体的外消旋混合物。与度洛西汀（logD = 3.3）相比，它是一种亲水性分子（计算logD = 1.2）。它在日本和法国被用作抗抑郁药，目前正在进行治疗纤维肌痛的III期临床试验。SERT抑制被认为可以改善抑郁症状，而NET再摄取阻断被认为可以改善慢性疼痛。 [1] 米那普仑盐酸盐（CAS# 101152-94-7）是一种口服生物利用度高的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），用于治疗纤维肌痛和重度抑郁症。其分子式为C15H23ClN2O，分子量为282.81 g/mol。它对5-羟色胺转运蛋白（SERT）、去甲肾上腺素转运蛋白（NET）和多巴胺转运蛋白（DAT）的抑制IC50值分别为420 nM、77 nM和6100 nM。未来的研究可以探索其在其他慢性疼痛疾病中的应用潜力，研究其对神经炎症和神经可塑性的影响，并开发具有更高选择性和更低副作用的新型SNRI。 |
| 分子式 |
C15H22N2O.HCL
|
|
|---|---|---|
| 分子量 |
282.81
|
|
| 精确质量 |
282.149
|
|
| CAS号 |
101152-94-7
|
|
| 相关CAS号 |
Milnacipran ((1S-cis) hydrochloride);175131-60-9;Dextromilnacipran;96847-55-1;Milnacipran;92623-85-3;Milnacipran-d5 hydrochloride;2750534-79-1
|
|
| PubChem CID |
163701
|
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
|
| 沸点 |
393ºC at 760 mmHg
|
|
| 熔点 |
179-181ºC
|
|
| 蒸汽压 |
1.66E-07mmHg at 25°C
|
|
| LogP |
3.273
|
|
| tPSA |
46.33
|
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
2
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
|
| 重原子数目 |
19
|
|
| 分子复杂度/Complexity |
295
|
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
|
|
| SMILES |
CCN(CC)C(=O)[C@@]1(C[C@@H]1CN)C2=CC=CC=C2.Cl
|
|
| InChi Key |
XNCDYJFPRPDERF-PBCQUBLHSA-N
|
|
| InChi Code |
InChI=1S/C15H22N2O.ClH/c1-3-17(4-2)14(18)15(10-13(15)11-16)12-8-6-5-7-9-12;/h5-9,13H,3-4,10-11,16H2,1-2H3;1H/t13-,15+;/m1./s1
|
|
| 化学名 |
(1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenylcyclopropane-1-carboxamide hydrochloride
|
|
| 别名 |
|
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
|
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
|
|||
|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.84 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.84 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.84 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 110 mg/mL (388.95 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶. 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.5359 mL | 17.6797 mL | 35.3594 mL | |
| 5 mM | 0.7072 mL | 3.5359 mL | 7.0719 mL | |
| 10 mM | 0.3536 mL | 1.7680 mL | 3.5359 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
