| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
AMPK (EC50 = 8 nM)
MK-3903 (compound 42) is a potent and selective AMP-activated protein kinase (AMPK) activator with an EC50 of 8 nM. MK-3903 activates 10 of the 12 phosphorylated AMPK (pAMPK) complexes with EC50 values in the range of 8 to 40 nM and maximal activation >50%. MK-3903 does not activate pAMPK6 and only partially activates pAMPK5 (up to 36% maximum). In LLC-PK1 cells, MK-3903 exhibits low permeability (Papp=6 10-6 cm/s), and it is a substrate for the organic anion transporter proteins OATP1B1 and OATP1B3 that are found in human liver uptake transporters. According to the findings, MK-3903 moderately binds to the prostanoid DP2 (CRTH2) receptor (binding IC50=1.8 μM), but not when 10% human serum is present (binding IC50>86 μM)[1]. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
MK-3903 (compound 42) 是一种有效的选择性 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 激活剂，EC50 为 8 nM。 MK-3903 可激活 12 种磷酸化 AMPK (pAMPK) 复合物中的 10 种，EC50 值在 8 至 40 nM 范围内，最大激活 >50%。 MK-3903 不会激活 pAMPK6，仅部分激活 pAMPK5（最多 36%）。在 LLC-PK1 细胞中，MK-3903 表现出低渗透性 (Papp=6 10-6 cm/s)，并且它是人肝脏摄取转运蛋白中发现的有机阴离子转运蛋白 OATP1B1 和 OATP1B3 的底物。根据研究结果，MK-3903 适度结合前列腺素 DP2 (CRTH2) 受体（结合 IC50=1.8 μM），但当存在 10% 人血清时则不会结合（结合 IC50>86 μM）[1]。
MK-3903 在双向LLC-PK1细胞模型中表现出低渗透性 (Papp = 6 x 10⁻⁶ cm/s)。 它是人肝摄取转运蛋白OATP1B1和OATP1B3的底物。 它未表现出对CYP3A4活性的时间依赖性抑制。 在体外人孕烷X受体 (hPXR) 实验中，其EC₅₀ > 30 µM，表明它不是强效的PXR激动剂。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
MK-3903（化合物 42）具有中等的全身血浆清除率（5.0 至 13 mL/min/kg），稳态分布容积为 0.6 至 1.1 L/kg，在 C57BL/6 中的终末半衰期约为 2 小时小鼠、斯普拉格大鼠、道利大鼠和比格犬。当给高果糖喂养的 db/+ 小鼠急性口服给药时，MK-3903（3、10 和 30 mg/kg）会导致肝脏脂肪酸合成 (FAS) 显着减少[1]。
在饮食诱导肥胖 (DIO) 小鼠中，口服MK-3903 (30 mg/kg, 每日两次，BID) 治疗15天后，末次给药后2小时，作为AMPK激活标志物的磷酸化ACC与总ACC比值 (pACC/ACC) 在肝脏中显著增加 (3.1倍)，在骨骼肌中显著增加 (1.6倍)。[1] 在高果糖喂养的db/+小鼠中，急性口服MK-3903 (3、10和30 mg/kg) 在所有剂量下均显著抑制肝脏脂肪酸合成 (FAS)，抑制效果在给药后2小时和8小时测定。在2小时，3、10和30 mg/kg剂量的抑制率分别为60%、61%和66%。在8小时，相应剂量的抑制率分别为29%、37%和49%。[1] 在DIO小鼠中，慢性口服MK-3903 (3-30 mg/kg BID 和 30 mg/kg QD) 治疗12天，导致口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 期间胰岛素抵抗指数 (IRI) 呈剂量依赖性降低，这主要是由于胰岛素分泌受到抑制。在10 mg/kg BID和30 mg/kg QD剂量下观察到对IRI的显著影响，且无显著体重变化。在30 mg/kg BID剂量下观察到轻微的体重减轻 (3.1%)。[1] 腹腔注射早期类似物化合物36 (30 mg/kg) 导致小鼠肝脏新生脂肪生成 (DNL) 抑制约40%。[1] |
| 酶活实验 |
进行酶促反应。简而言之，为了产生 pAMPK，将目标 AMPK 复合物在 AMPK 反应缓冲液中适当稀释，并在室温下孵育 30 分钟。将 DMSO 中适当稀释的 MK-3903（化合物 42）（总共 1.2 L）添加到含有 pAMPK（每孔 15 L）的反应缓冲液中后，将板短暂涡旋，然后在室温下孵育 30分钟。室温孵育60分钟后，将板密封，并添加淬灭缓冲液以终止反应。产品与活化剂浓度图用于计算 EC50 和活化参数[1]。
通过测量重组人AMPK复合物对合成肽底物 (SAMS) 的磷酸化来评估AMPK活性。特异性复合物pAMPK7 (α2β1γ1) 通过催化α亚基的磷酸化进行预激活。变构激活剂AMP作为最大激活的阳性对照。将测试化合物与酶和底物一起孵育，并测量活性。使用10点滴定法生成剂量反应曲线，以确定相对于AMP的EC₅₀值和最大激活百分比。[1] 使用类似的实验条件将激活谱分析扩展到所有12种重组人pAMPK复合物，以确定亚型选择性。[1] |
| 动物实验 |
本研究使用17周龄的DIO小鼠。小鼠接受为期5天的训练，以5 mL/kg的剂量每日两次（BID）灌胃给予赋形剂（赋形剂成分：5% Tween 80、0.25%甲基纤维素、0.02% SDS）。之后，采集小鼠血液样本，测量其血糖和胰岛素水平，并根据体重、血糖和胰岛素水平将小鼠分为不同的治疗组。在接下来的12天里，每天两次（BID）分别给各组小鼠口服MK-3903（化合物42），剂量分别为3 mg/kg、10 mg/kg、30 mg/kg或仅灌胃给予赋形剂。另设一组小鼠，以30 mg/kg的剂量同时灌胃给予MK-3903和赋形剂，持续12天。每天记录食物摄入量和体重[1]。
在饮食诱导肥胖 (DIO) 小鼠的慢性靶点结合研究中，MK-3903 以 30 mg/kg 的剂量每日两次 (BID) 口服给药，持续 15 天。动物在组织采集前禁食 4 小时。在最后一次给药后 2 小时采集肝脏和骨骼肌，用于分析 pACC/ACC 比值。[1] 为了研究对肝脏脂肪酸合成的急性影响，对喂食高果糖的 db/+ 小鼠单次口服给予 MK-3903，剂量分别为 3、10 或 30 mg/kg。在给药后 2 小时和 8 小时测量肝脏脂肪酸合成。 [1] 在慢性胰岛素增敏研究中，DIO小鼠接受MK-3903口服治疗，剂量分别为3、10或30 mg/kg，每日两次（BID），或30 mg/kg，每日一次（QD），持续12天。第12天禁食4小时后，进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。在给予葡萄糖20分钟后测量血糖和胰岛素水平，以计算胰岛素抵抗指数（IRI）。[1] 在C57BL/6小鼠、Sprague-Dawley大鼠和比格犬中进行了药代动力学研究。对于小鼠，MK-3903分别以2 mg/kg的剂量静脉注射和10 mg/kg的剂量口服给药。在不同时间点采集血样以测定血浆浓度。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在C57BL/6小鼠中，MK-3903表现出中等的血浆清除率（CLp = 6.8 mL/min/kg）、稳态分布容积（Vdss）为0.7 L/kg，末端半衰期（t1/2）为2.1小时。口服生物利用度（F）为8.4%，1小时血药浓度峰值（Cmax）为2.0 µM。[1]在Sprague-Dawley大鼠中，CLp为5.0 mL/min/kg，Vdss为0.6 L/kg，t1/2为1.7小时，口服生物利用度为25%（4 mg/kg剂量，Cmax = 4.8 µM，tmax = 0.5小时）。 [1]
在比格犬中，血浆清除率 (CLp) 为 13 mL/min/kg，稳态分布容积 (Vdss) 为 1.1 L/kg，半衰期 (t1/2) 为 2.4 小时，口服生物利用度 (F) 为 78%（1 mg/kg 剂量，Cmax = 1.1 µM，tmax = 0.5 小时）。[1] 早期类似物化合物 36 在野生型小鼠中具有较高的血浆清除率 (60 mL/min/kg) 和较低的口服生物利用度 (7%)。在 BCRP (ABCG2) 基因敲除小鼠中，清除率显著降低（约 30 倍至 2.9 mL/min/kg），生物利用度显著提高（约 10 倍至 77%），表明其为 BCRP 底物。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
MK-3903 是一种弱效可逆性 CYP3A4 和 CYP2D6 抑制剂（表观 IC₅₀ > 50 µM），且不引起 CYP3A4 的时间依赖性抑制。[1]
它与前列腺素 DP2 受体具有中等程度的结合（IC₅₀ = 1.8 µM），但在血清存在下这种结合可以忽略不计。[1] 在激酶谱筛选中，它对 p38 调节/活化蛋白激酶 (PRAK) 的抑制作用 IC₅₀ < 10 µM。[1] 在所描述的小鼠研究中，在测试剂量（最高 30 mg/kg，每日两次，连续 15 天）下未观察到明显的毒性或致死性。在最高给药频率（30 mg/kg，每日两次）下观察到轻微的体重下降（3.1%）。 [1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
MK-3903 是通过先导化合物优化策略发现的，该策略以从生化信息库筛选中鉴定出的苯并咪唑类片段先导化合物（化合物 4，EC₅₀ = 36 µM）为起始原料。关键优化包括在苯并咪唑核心的 2 位引入硫代芳基酸连接基，在 5 位引入疏水性联苯基团，随后将连接基中的硫原子替换为氧原子，这些优化措施共同使化合物的效力提高了约 4 个数量级。[1] AMPK 激活有望通过抑制肝脏脂肪酸合成和糖异生，同时刺激肌肉中的脂肪酸氧化和葡萄糖摄取，从而改善 2 型糖尿病的代谢参数。[1] 基于在小鼠模型中展现出的靶点结合、脂质代谢改善和胰岛素敏感性增强等令人鼓舞的临床前结果，MK-3903 被指定为此类 AMPK 激活剂的候选药物，用于进一步的研究。 [1]
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| 分子式 |
C27H19CLN2O3
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|---|---|---|
| 分子量 |
454.904365777969
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| 精确质量 |
454.108
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| 元素分析 |
C, 71.29; H, 4.21; Cl, 7.79; N, 6.16; O, 10.55
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| CAS号 |
1219737-12-8
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
45256689
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
7.1
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| tPSA |
75.2
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
33
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| 分子复杂度/Complexity |
664
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
FIKQZQDYGXAUHC-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H19ClN2O3/c1-16-7-12-20(13-21(16)26(31)32)33-27-29-24-14-22(23(28)15-25(24)30-27)19-10-8-18(9-11-19)17-5-3-2-4-6-17/h2-15H,1H3,(H,29,30)(H,31,32)
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| 化学名 |
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ≥90 mg/mL
Water: <1mg/mL Ethanol: <1mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.50 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.50 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1983 mL | 10.9914 mL | 21.9829 mL | |
| 5 mM | 0.4397 mL | 2.1983 mL | 4.3966 mL | |
| 10 mM | 0.2198 mL | 1.0991 mL | 2.1983 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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