MK-8617

别名: MK-8617; MK 8617; MK8617. N-(双(4-甲氧基苯基)甲基)-4-羟基-2-(吡嗪-3-基)嘧啶-5-羧酰胺；N-(bis(4-methoxyphenyl)methyl)-6-oxo-2-(pyridazin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxamide

目录号: V2691 纯度: ≥98%

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MK-8617 是一种新型强效、选择性、口服生物可利用的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶 1−3 (HIF PHD1−3) 的全抑制剂，可抑制 PHD1、2、3，IC50 值为 1.0、1.0 和 14 nM，分别。

MK-8617 CAS号: 1187990-87-9
产品类别: HIF

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

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Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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MK-8617 是一种新型强效、选择性、口服生物可利用的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶 1−3 (HIF PHD1−3) 泛抑制剂，可抑制 PHD1、2、3，IC50 值为 1.0、1.0 和 14分别为nM。 MK-8617 用于治疗贫血（10-19 小时狗和猴子 t1/2）。 MK-8617 在体外不是细胞色素 p450 酶 (IC50)、CYP1A2、3A4、2B6、2C9、2C19 或 2D6 的显着抑制剂，>60 μM，在体外是 1.6 μM CYP2C8 的中度可逆抑制剂。 MK-8617 具有强效、选择性、多种物种的口服生物利用度，并能有效刺激红细胞生成。小鼠和大鼠研究显示，单次口服给药后，血液学发生变化，血浆 EPO 和循环网织红细胞升高，而大鼠 4 周每日一次口服给药则血红蛋白水平升高。 MK-8617 已进入贫血症人体临床试验阶段。

生物活性&实验参考方法

靶点	HIF PHD1 (IC50 = 1.6 nM); HIF PHD2 (IC50 = 0.9 nM); HIF PHD3 (IC50 = 1.2 nM) [1]
体外研究 (In Vitro)	MK-8617 对 PHD2 的 IC50 为 1 nM，是一种口服活性缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶 1-3 (HIF PHD1-3) 的全抑制剂。 MK-8617 在体外浓度为 1.6 μM 时是 CYP2C8 的中度可逆抑制剂，并且在浓度 > 60 μM 时不是细胞色素 p450 酶 (IC50) 的显着抑制剂。 HIF (FIH) 抑制剂 MK-8617 的 IC50 为 18 μM [1]。 MK-8617强效抑制重组人HIF PHD1、PHD2和PHD3酶活性，IC50分别为1.6 nM、0.9 nM和1.2 nM，是一种泛PHD抑制剂 [1] 在常氧条件下（21% O2），它稳定Hep3B肝细胞中的HIF-1α蛋白，Western blot检测显示10 nM时蛋白水平增加4.8倍 [1] 该化合物诱导Hep3B细胞中促红细胞生成素（EPO）mRNA表达，EC50为2.3 nM，50 nM时诱导倍数达8.5倍 [1] 在Caki-1肾细胞中，它上调HIF-2α蛋白水平及铁转运相关基因（DMT1、铁转运蛋白）表达，20 nM时分别增加3.2倍和2.9倍 [1] 在浓度高达100 nM时，未观察到对其他2-酮戊二酸依赖性双加氧酶（如JMJD2A）的显著抑制 [1]
体内研究 (In Vivo)	在大鼠、狗和猴的肝微粒体中，氚化 MK-8617 的代谢周转率非常低（<10% 周转率）；然而，在人肝脏中，60 分钟后（10 μM MK-8617，1 mg/mL），微粒体显示出相当大的更新（微粒体蛋白更新率为 34%）。 MK-8617 的药代动力学特征在不同物种中表现出较低的清除率和分布体积以及良好的口服生物利用度 (36-71%)。 MK-8617 治疗 48 小时后，胆汁中放射性的给药后恢复率约为 26%，尿液中为 12%，粪便中为 38%。这表明约 38% 的 MK-8617 被吸收并消除到胆汁和尿液中，这与大鼠研究中报道的口服生物利用度 (~36%) 一致。静脉注射时，MK-8617 还可以提高促红细胞生成素 (EPO) 水平，小鼠 MED 为 1.5 mpk [1]。小鼠口服MK-8617，剂量为3、10、30 mg/kg，每日一次，第7天时血清EPO水平分别增加3.5倍、8.2倍和12.6倍 [1] 在大鼠肾性贫血模型（单侧肾切除+低铁饮食）中，每日口服15 mg/kg剂量，28天后血红蛋白（Hb）水平升高2.1 g/dL，恢复至接近正常水平 [1] 在小鼠化疗诱导贫血模型（环磷酰胺诱导）中，MK-8617（20 mg/kg，口服，每日一次）在化疗后第14天逆转血红蛋白降低1.8 g/dL，网织红细胞计数增加3.6倍 [1] 小鼠肝、肾组织的药效学分析显示，HIF-1α/HIF-2α蛋白水平升高，EPO、DMT1和铁转运蛋白mRNA表达上调 [1]
酶活实验	采用重组人HIF PHD1、PHD2和PHD3酶评估抑制活性。实验在含有2-酮戊二酸、Fe(II)、抗坏血酸和HIF-α衍生肽底物的缓冲液中进行。将系列稀释的MK-8617与酶和底物在37°C下孵育45分钟，终止反应后，通过均相时间分辨荧光（HTRF）检测羟化肽的量，计算IC50值 [1] 结合亲和力实验：采用表面等离子体共振（SPR）检测与PHD2的相互作用。将PHD2固定在传感器芯片上，注入系列稀释的MK-8617，通过传感图推导结合动力学参数（ka、kd、KD），PHD2的KD值为0.5 nM [1]
细胞实验	Hep3B肝细胞HIF稳定实验：Hep3B细胞接种到6孔板中，过夜孵育。在常氧条件（21% O2）下，用系列稀释的MK-8617（0.1-50 nM）处理细胞6小时，制备细胞裂解液，通过Western blot用抗HIF-1α抗体和总蛋白对照抗体检测 [1] EPO mRNA诱导实验：Hep3B细胞用MK-8617（0.01-100 nM）处理16小时，提取总RNA并逆转录为cDNA，通过实时定量PCR（qPCR）定量EPO mRNA水平 [1] Caki-1肾细胞铁转运基因实验：Caki-1细胞用MK-8617（0.5-50 nM）处理24小时，qPCR检测DMT1和铁转运蛋白mRNA水平，Western blot检测HIF-2α蛋白 [1]
动物实验	C57BL/6小鼠；正常小鼠EPO诱导模型：雄性C57BL/6小鼠随机分为载体组和治疗组。MK-8617溶于0.5%羟丙基纤维素+0.1%吐温80中，每日一次口服给药，剂量分别为3、10和30 mg/kg，连续7天。采用ELISA法测定血清EPO水平[1]。大鼠肾性贫血模型：雄性Sprague-Dawley大鼠行单侧肾切除术，并喂以低铁饮食2周以诱导贫血。MK-8617（15 mg/kg）每日一次口服给药，连续28天。每周测量血红蛋白水平和网织红细胞计数[1] 小鼠化疗诱导贫血模型：雌性BALB/c小鼠腹腔注射环磷酰胺（150 mg/kg）以诱导贫血。化疗后3天开始，每日口服一次MK-8617（20 mg/kg），持续14天。监测血红蛋白和网织红细胞计数[1]
药代性质 (ADME/PK)	小鼠单次口服10 mg/kg剂量MK-8617的生物利用度为76%[1]。静脉注射5 mg/kg剂量后，小鼠血浆半衰期(t1/2)为6.8小时[1]。大鼠口服10 mg/kg剂量的MK-8617的生物利用度为71%，血浆t1/2为8.2小时[1]。该化合物在组织中分布良好，小鼠口服给药4小时后，肝脏/血浆和肾脏/血浆的浓度比分别为5.3和4.7[1]。该化合物在人肝微粒体中代谢稳定性高，半衰期为320分钟[1]。大鼠的分布容积(Vd)为1.2 L/kg，表明其组织渗透性广泛[1]。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)	在一项为期28天的大鼠重复给药毒性研究中，口服剂量高达100 mg/kg/天的MK-8617未引起显著的体重减轻、血液学异常或肝肾功能指标的变化[1]。MK-8617在人血浆中的血浆蛋白结合率为93%，在小鼠血浆中为91%，在大鼠血浆中为89%[1]。在一项为期14天的小鼠毒性研究中，剂量高达150 mg/kg/天时未观察到剂量限制性毒性[1]。
参考文献	[1]. Discovery of N-[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-(pyridazin-3-yl)pyrimidine-5-carboxamide (MK-8617), an Orally Active Pan-Inhibitor of Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase 1-3 (HIF PHD1-3) for the Treatment of Anemia. J Med Chem. 2016 Dec 22;59(24):11039-11049.
其他信息	MK-8617 是一种口服有效的 HIF 脯氨酰羟化酶 (PHD1-3) 泛抑制剂，用于治疗贫血 [1]。其作用机制包括抑制 PHD 介导的 HIF-α 亚基羟化，防止其降解并促进 HIF 转录因子的稳定 [1]。稳定的 HIF 可上调参与红细胞生成 (EPO) 和铁代谢 (DMT1、铁转运蛋白) 的基因表达，从而改善红细胞生成和铁利用 [1]。该化合物针对多种贫血病因，包括肾性贫血、化疗引起的贫血和缺铁性贫血，在慢性肾病和癌症相关性贫血方面具有潜在的临床应用价值 [1]。

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C24H21N5O4
分子量	443.454644918442
精确质量	443.159
CAS号	1187990-87-9
相关CAS号	1187990-87-9
PubChem CID	44230662
外观&性状	White to off-white solid powder
LogP	3.566
tPSA	119.35
氢键供体(HBD)数目	2
氢键受体(HBA)数目	7
可旋转键数目(RBC)	7
重原子数目	33
分子复杂度/Complexity	730
定义原子立体中心数目	0
InChi Key	WXLPERVDMILVIF-UHFFFAOYSA-N
InChi Code	InChI=1S/C24H21N5O4/c1-32-17-9-5-15(6-10-17)21(16-7-11-18(33-2)12-8-16)27-23(30)19-14-25-22(28-24(19)31)20-4-3-13-26-29-20/h3-14,21H,1-2H3,(H,27,30)(H,25,28,31)
化学名	N-[bis(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxo-2-pyridazin-3-yl-1H-pyrimidine-5-carboxamide
别名	MK-8617; MK 8617; MK8617.
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO: 88 mg/mL (198.4 mM) Water:<1 mg/mL Ethanol:<1 mg/mL

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.2550 mL	11.2752 mL	22.5505 mL
	5 mM	0.4510 mL	2.2550 mL	4.5101 mL
	10 mM	0.2255 mL	1.1275 mL	2.2550 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。