MK-8617

别名: MK-8617; MK 8617; MK8617. N-(双(4-甲氧基苯基)甲基)-4-羟基-2-(吡嗪-3-基)嘧啶-5-羧酰胺；N-(bis(4-methoxyphenyl)methyl)-6-oxo-2-(pyridazin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxamide

目录号: V2691 纯度: ≥98%

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MK-8617 是一种新型强效、选择性、口服生物可利用的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶 1−3 (HIF PHD1−3) 的全抑制剂，可抑制 PHD1、2、3，IC50 值为 1.0、1.0 和 14 nM，分别。

MK-8617 CAS号: 1187990-87-9
产品类别: HIF

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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MK-8617 是一种新型强效、选择性、口服生物可利用的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶 1−3 (HIF PHD1−3) 泛抑制剂，可抑制 PHD1、2、3，IC50 值为 1.0、1.0 和 14分别为nM。 MK-8617 用于治疗贫血（10-19 小时狗和猴子 t1/2）。 MK-8617 在体外不是细胞色素 p450 酶 (IC50)、CYP1A2、3A4、2B6、2C9、2C19 或 2D6 的显着抑制剂，>60 μM，在体外是 1.6 μM CYP2C8 的中度可逆抑制剂。 MK-8617 具有强效、选择性、多种物种的口服生物利用度，并能有效刺激红细胞生成。小鼠和大鼠研究显示，单次口服给药后，血液学发生变化，血浆 EPO 和循环网织红细胞升高，而大鼠 4 周每日一次口服给药则血红蛋白水平升高。 MK-8617 已进入贫血症人体临床试验阶段。

生物活性&实验参考方法

靶点	HIF PHD1 (IC50 = 1.6 nM); HIF PHD2 (IC50 = 0.9 nM); HIF PHD3 (IC50 = 1.2 nM) [1]
体外研究 (In Vitro)	MK-8617 对 PHD2 的 IC50 为 1 nM，是一种口服活性缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶 1-3 (HIF PHD1-3) 的全抑制剂。 MK-8617 在体外浓度为 1.6 μM 时是 CYP2C8 的中度可逆抑制剂，并且在浓度 > 60 μM 时不是细胞色素 p450 酶 (IC50) 的显着抑制剂。 HIF (FIH) 抑制剂 MK-8617 的 IC50 为 18 μM [1]。 MK-8617强效抑制重组人HIF PHD1、PHD2和PHD3酶活性，IC50分别为1.6 nM、0.9 nM和1.2 nM，是一种泛PHD抑制剂 [1] 在常氧条件下（21% O2），它稳定Hep3B肝细胞中的HIF-1α蛋白，Western blot检测显示10 nM时蛋白水平增加4.8倍 [1] 该化合物诱导Hep3B细胞中促红细胞生成素（EPO）mRNA表达，EC50为2.3 nM，50 nM时诱导倍数达8.5倍 [1] 在Caki-1肾细胞中，它上调HIF-2α蛋白水平及铁转运相关基因（DMT1、铁转运蛋白）表达，20 nM时分别增加3.2倍和2.9倍 [1] 在浓度高达100 nM时，未观察到对其他2-酮戊二酸依赖性双加氧酶（如JMJD2A）的显著抑制 [1]
体内研究 (In Vivo)	在大鼠、狗和猴的肝微粒体中，氚化 MK-8617 的代谢周转率非常低（<10% 周转率）；然而，在人肝脏中，60 分钟后（10 μM MK-8617，1 mg/mL），微粒体显示出相当大的更新（微粒体蛋白更新率为 34%）。 MK-8617 的药代动力学特征在不同物种中表现出较低的清除率和分布体积以及良好的口服生物利用度 (36-71%)。 MK-8617 治疗 48 小时后，胆汁中放射性的给药后恢复率约为 26%，尿液中为 12%，粪便中为 38%。这表明约 38% 的 MK-8617 被吸收并消除到胆汁和尿液中，这与大鼠研究中报道的口服生物利用度 (~36%) 一致。静脉注射时，MK-8617 还可以提高促红细胞生成素 (EPO) 水平，小鼠 MED 为 1.5 mpk [1]。小鼠口服MK-8617，剂量为3、10、30 mg/kg，每日一次，第7天时血清EPO水平分别增加3.5倍、8.2倍和12.6倍 [1] 在大鼠肾性贫血模型（单侧肾切除+低铁饮食）中，每日口服15 mg/kg剂量，28天后血红蛋白（Hb）水平升高2.1 g/dL，恢复至接近正常水平 [1] 在小鼠化疗诱导贫血模型（环磷酰胺诱导）中，MK-8617（20 mg/kg，口服，每日一次）在化疗后第14天逆转血红蛋白降低1.8 g/dL，网织红细胞计数增加3.6倍 [1] 小鼠肝、肾组织的药效学分析显示，HIF-1α/HIF-2α蛋白水平升高，EPO、DMT1和铁转运蛋白mRNA表达上调 [1]
酶活实验	采用重组人HIF PHD1、PHD2和PHD3酶评估抑制活性。实验在含有2-酮戊二酸、Fe(II)、抗坏血酸和HIF-α衍生肽底物的缓冲液中进行。将系列稀释的MK-8617与酶和底物在37°C下孵育45分钟，终止反应后，通过均相时间分辨荧光（HTRF）检测羟化肽的量，计算IC50值 [1] 结合亲和力实验：采用表面等离子体共振（SPR）检测与PHD2的相互作用。将PHD2固定在传感器芯片上，注入系列稀释的MK-8617，通过传感图推导结合动力学参数（ka、kd、KD），PHD2的KD值为0.5 nM [1]
细胞实验	Hep3B肝细胞HIF稳定实验：Hep3B细胞接种到6孔板中，过夜孵育。在常氧条件（21% O2）下，用系列稀释的MK-8617（0.1-50 nM）处理细胞6小时，制备细胞裂解液，通过Western blot用抗HIF-1α抗体和总蛋白对照抗体检测 [1] EPO mRNA诱导实验：Hep3B细胞用MK-8617（0.01-100 nM）处理16小时，提取总RNA并逆转录为cDNA，通过实时定量PCR（qPCR）定量EPO mRNA水平 [1] Caki-1肾细胞铁转运基因实验：Caki-1细胞用MK-8617（0.5-50 nM）处理24小时，qPCR检测DMT1和铁转运蛋白mRNA水平，Western blot检测HIF-2α蛋白 [1]
动物实验	C57Bl/6 mice; Normal mouse EPO induction model: Male C57BL/6 mice were randomized into vehicle and treatment groups. MK-8617 was formulated in 0.5% hydroxypropyl cellulose + 0.1% Tween 80 and administered orally at 3, 10, 30 mg/kg once daily for 7 days. Serum EPO levels were measured by ELISA [1] Rat renal anemia model: Male Sprague-Dawley rats underwent unilateral nephrectomy and were fed a low-iron diet for 2 weeks to induce anemia. MK-8617 (15 mg/kg) was administered orally once daily for 28 days. Hemoglobin levels and reticulocyte counts were measured weekly [1] Mouse chemotherapy-induced anemia model: Female BALB/c mice were injected intraperitoneally with cyclophosphamide (150 mg/kg) to induce anemia. Starting 3 days post-chemotherapy, MK-8617 (20 mg/kg) was given orally once daily for 14 days. Hemoglobin and reticulocyte counts were monitored [1]
药代性质 (ADME/PK)	Oral bioavailability of MK-8617 in mice was 76% after a single 10 mg/kg dose [1] The compound had a plasma half-life (t1/2) of 6.8 hours in mice following intravenous administration at 5 mg/kg [1] In rats, oral bioavailability was 71% (10 mg/kg dose) with a plasma t1/2 of 8.2 hours [1] It showed good tissue distribution, with liver-to-plasma and kidney-to-plasma concentration ratios of 5.3 and 4.7 respectively in mice 4 hours after oral dosing [1] Metabolic stability in human liver microsomes was high, with a half-life of 320 minutes [1] The volume of distribution (Vd) in rats was 1.2 L/kg, indicating extensive tissue penetration [1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)	In a 28-day repeated-dose toxicity study in rats, oral doses of MK-8617 up to 100 mg/kg/day did not cause significant body weight loss, hematological abnormalities, or changes in liver/kidney function markers [1] Plasma protein binding of MK-8617 was 93% in human plasma, 91% in mouse plasma, and 89% in rat plasma [1] No dose-limiting toxicities were observed at doses up to 150 mg/kg/day in a 14-day mouse toxicity study [1]
参考文献	[1]. Discovery of N-[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-(pyridazin-3-yl)pyrimidine-5-carboxamide (MK-8617), an Orally Active Pan-Inhibitor of Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase 1-3 (HIF PHD1-3) for the Treatment of Anemia. J Med Chem. 2016 Dec 22;59(24):11039-11049.
其他信息	MK-8617 is an orally active pan-inhibitor of HIF prolyl hydroxylases (PHD1-3) developed for the treatment of anemia [1] Its mechanism of action involves inhibiting PHD-mediated hydroxylation of HIF-α subunits, preventing their degradation and promoting stabilization of HIF transcription factors [1] Stabilized HIF upregulates expression of genes involved in erythropoiesis (EPO) and iron metabolism (DMT1, ferroportin), thereby improving erythrocyte production and iron utilization [1] The compound targets multiple causes of anemia, including renal anemia, chemotherapy-induced anemia, and iron-deficiency anemia, with potential clinical applications in chronic kidney disease and cancer-related anemia [1]

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C24H21N5O4
分子量	443.454644918442
精确质量	443.159
CAS号	1187990-87-9
相关CAS号	1187990-87-9
PubChem CID	44230662
外观&性状	White to off-white solid powder
LogP	3.566
tPSA	119.35
氢键供体(HBD)数目	2
氢键受体(HBA)数目	7
可旋转键数目(RBC)	7
重原子数目	33
分子复杂度/Complexity	730
定义原子立体中心数目	0
InChi Key	WXLPERVDMILVIF-UHFFFAOYSA-N
InChi Code	InChI=1S/C24H21N5O4/c1-32-17-9-5-15(6-10-17)21(16-7-11-18(33-2)12-8-16)27-23(30)19-14-25-22(28-24(19)31)20-4-3-13-26-29-20/h3-14,21H,1-2H3,(H,27,30)(H,25,28,31)
化学名	N-[bis(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxo-2-pyridazin-3-yl-1H-pyrimidine-5-carboxamide
别名	MK-8617; MK 8617; MK8617.
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO: 88 mg/mL (198.4 mM) Water:<1 mg/mL Ethanol:<1 mg/mL

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.2550 mL	11.2752 mL	22.5505 mL
	5 mM	0.4510 mL	2.2550 mL	4.5101 mL
	10 mM	0.2255 mL	1.1275 mL	2.2550 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。