| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
EGFR (WT); EGFR exon 20 insertion; HER2
Mobocertinib targets the epidermal growth factor receptor (EGFR) harboring exon 20 insertion mutations, as well as HER2 mutants. It acts as an irreversible inhibitor by forming a covalent bond with a cysteine residue (Cys797) in the ATP-binding pocket of the kinase domain. This results in sustained inhibition of EGFR signaling, blocking downstream pathways such as MAPK and PI3K/AKT, which are crucial for cancer cell proliferation and survival. Its selectivity for EGFRex20ins over wild-type EGFR reduces skin and gastrointestinal toxicity compared to earlier-generation EGFR inhibitors. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
莫博替尼 (TAK-788) 是一种新型不可逆 EGFR TKI，经过精心设计，能够选择性且高效地抑制携带激活型 EGFRex20ins 突变的致癌变体，同时不影响野生型 EGFR。与已获批准的 EGFR TKI 相比，莫博替尼的效力更强，能够长期抑制不同 EGFRex20ins 驱动的细胞系的活力。[1]
体外实验表明，莫博替尼能够高效抑制 EGFR 20 号外显子插入突变体的活性，其 IC₅₀ 值在低纳摩尔范围内（例如，1-50 nM）。它对突变型 EGFR 的选择性比野生型 EGFR 高 20 倍以上。在基于细胞的实验中，该化合物能抑制携带 EGFR 20 号外显子插入突变的细胞系（例如 Ba/F3、NCI-H1975）的增殖，其 GI₅₀ 值在亚微摩尔范围内。它对 HER2 20 号外显子插入突变也显示出活性。该化合物的不可逆结合确保了靶点的持久抑制，这是其疗效的关键因素。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
莫博替尼通过抑制EGFR来阻止EGFRex20ins突变肿瘤的生长。在携带EGFRex20ins D770_N771insGL的头颈部鳞状细胞癌模型（CTG-2130）中，莫博替尼联合西妥昔单抗治疗效果更佳。体内研究表明，莫博替尼在EGFRex20ins驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）异种移植模型中具有显著的抗肿瘤疗效。每日一次口服10-30 mg/kg的剂量可导致肿瘤消退并持续抑制其生长。药效学分析显示，莫博替尼可显著且持续地抑制肿瘤组织中的EGFR磷酸化。在临床试验（I/II期）中，莫博替尼在既往接受过治疗的EGFRex20ins NSCLC患者中显示出约28-35%的客观缓解率（ORR），且疗效持久。
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| 酶活实验 |
莫博替尼的体外激酶活性测定包括测量其对重组EGFR和HER2激酶（包括野生型和突变型）的抑制作用。该测定采用发光激酶测定法（例如ADP-Glo），通过改变ATP浓度来确定IC₅₀值和激酶选择性。通过洗脱实验证实了化合物的不可逆结合，即在去除游离化合物后，其抑制活性仍然存在。通过测量处理细胞中磷酸化EGFR和磷酸化ERK的水平来评估细胞靶点结合情况。
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| 细胞实验 |
将细胞接种于96孔板中，用一系列化合物以三倍稀释度处理，并孵育7天。采用CellTiter-Glo试剂盒测定细胞活力。通过绘制剂量反应曲线确定IC50值。
使用EGFRex20ins突变的非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系进行mobocertinib的体外细胞实验。将细胞用化合物（0.1-1000 nM）处理72小时，并用CellTiter-Glo试剂盒测定细胞活力。计算IC₅₀值。通过Western blot检测其对EGFR及其下游信号通路（p-EGFR、p-AKT、p-ERK）的影响。通过caspase-3/7活性检测细胞凋亡。进行与其他药物（例如化疗、免疫疗法）联合用药的研究以评估其协同作用。 |
| 动物实验 |
雌性无胸腺裸鼠-Foxn1nu（人非小细胞肺癌H1975 LT肿瘤模型）
3、10、30 mg/kg 口服；每日一次，连续20天。 mobocertinib的体内动物研究采用EGFRex20ins驱动的细胞系或患者来源的异种移植瘤（PDX）进行小鼠异种移植。该化合物每日口服一次，最多持续21天。测量肿瘤生长抑制情况，并收集肿瘤进行免疫组化（IHC）和蛋白质印迹分析，以评估靶点抑制和细胞凋亡。从血浆样本中测定药代动力学参数（Cmax、AUC、半衰期）。通过体重和临床观察监测毒性。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
莫博替尼的平均绝对生物利用度为37%，达峰时间（Tmax）中位数为约4小时。空腹患者单次口服160 mg莫博替尼后，平均Cmax和AUC0-inf分别为45.8 ng/mL和862 ng•h/mL。约76%的给药剂量经粪便排泄（其中6%为原药），仅4%经尿液排泄（其中1%为原药）。代谢物AP32960分别占粪便和尿液中回收剂量的12%和1%，而代谢物AP32914在两者中均低于检测限。莫博替尼在稳态下的平均表观分布容积约为 3,509 L。在稳态下，莫博替尼及其两种活性代谢物 AP32960 和 AP32914 的平均表观口服清除率分别为 138 L/hr、149 L/hr 和 159 L/hr。 代谢/代谢物 莫博替尼主要通过 CYP3A 酶代谢为两种活性代谢物 AP32960 和 AP32914，它们的效力与莫博替尼相当，分别占其摩尔 AUC 的 36% 和 4%。 生物半衰期在稳态下，莫博替尼及其两种活性代谢物AP32960和AP32914的平均消除半衰期分别为18小时、24小时和18小时。 莫博替尼在人体内的药代动力学特性显示其口服生物利用度良好（约60%），半衰期约为10-14小时，支持每日一次给药。它主要通过CYP450酶（主要是CYP3A4）在肝脏代谢，并经粪便和尿液排泄。其活性代谢物AP32960也对其活性有所贡献。该化合物具有中等蛋白结合率（约80%）和较大的分布容积，表明其组织渗透性广泛。食物对其影响极小。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在针对携带 EGRF 基因 20 号外显子插入突变的非小细胞肺癌患者的 mobocertinib 上市前临床试验中，22% 的患者出现 ALT 水平升高，但这些升高通常是自限性的且程度较轻。ALT 升高超过正常值上限五倍的情况并不常见，仅发生在 2% 至 3% 的治疗患者中。在支持 mobocertinib 获批的开放标签试验中，未报告具有临床意义的肝损伤、肝衰竭或因肝损伤导致的死亡。自 2021 年 mobocertinib 获得加速批准以来，尚未有已发表的关于伴有黄疸的具有临床意义的肝损伤的报告。概率评分：E（未经证实但怀疑是导致具有临床意义的肝损伤的罕见原因）。蛋白结合：mobocertinib 及其代谢物可与血浆中的多种蛋白质广泛结合，但它们结合的具体蛋白质尚未完全明确。口服给药后，mobocertinib 的蛋白结合率为 99.3%，AP32960 为 99.5%，AP32914 为 98.6%。 mobocertinib 的毒性谱包括腹泻 (85%)、皮疹 (45%)、恶心和口腔炎等常见不良反应，这些都是 EGFR 抑制剂的典型不良反应。更严重的不良反应包括间质性肺病 (ILD)，约 3% 的患者会出现此类不良反应。该化合物对突变型 EGFR 的选择性高于野生型 EGFR，这可以降低但不能消除这些毒性。建议对出现胃肠道和皮肤副作用的患者调整剂量。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
莫博替尼是一种靶向人表皮生长因子受体 (EGFR) 的激酶抑制剂。它专门用于治疗由 EGFR 基因第 20 号外显子插入突变引起的非小细胞肺癌 (NSCLC)。与导致 NSCLC 的“经典”EGFR 突变相比，这些突变通常预后较差，并且对标准 EGFR 靶向抑制剂耐药。莫博替尼似乎是治疗此类耐药性 NSCLC 的有效药物，因为它抑制 EGFR 第 20 号外显子插入突变变体的浓度比抑制野生型 EGFR 所需的浓度低 1.5 到 10 倍。莫博替尼（商品名：Exkivity，武田药品工业株式会社）于2021年9月获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于治疗携带EGFR 20号外显子插入突变且既往治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
莫博替尼是一种激酶抑制剂。其作用机制是作为HER1拮抗剂和细胞色素P450 3A诱导剂。莫博替尼是一种口服酪氨酸激酶受体抑制剂，靶向表皮生长因子受体（EGFR）。2021年，该药获得加速批准用于治疗携带EGFR 20号外显子插入突变的难治性、晚期或转移性非小细胞肺癌，但由于后续一项3期对照试验未发现疗效，该药于2023年10月撤市。在接受莫博替尼治疗的患者中，20%出现血清转氨酶升高，但尚未有因使用莫博替尼而导致临床显著肝损伤和黄疸的报道。莫博替尼是一种口服的人表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变抑制剂，具有抗肿瘤活性。口服后，莫博替尼及其活性代谢物特异性且不可逆地结合并抑制EGFR 20号外显子插入突变。这阻断了EGFR介导的信号传导，导致表达20号外显子插入突变的肿瘤细胞死亡。此外，莫博替尼还可能抑制其他EGFR家族成员的活性，例如人表皮生长因子受体2（HER2；ERBB2）和HER4。EGFR、HER-2和HER-4是受体酪氨酸激酶，在多种肿瘤细胞类型中经常发生突变。它们在肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成中发挥着关键作用。 另见：琥珀酸莫博替尼（盐形式）。 适应症莫博替尼适用于治疗携带表皮生长因子受体 (EGFR) 20 号外显子插入突变且在铂类化疗期间或之后病情进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成年患者。 作用机制表皮生长因子受体 (EGFR) 是一种跨膜受体，可调节细胞增殖控制中的信号通路。这些蛋白的突变与某些类型的肺癌相关，包括非小细胞肺癌 (NSCLC)。虽然大多数与 NSCLC 相关的 EGFR 突变涉及 EGFR L858R 点突变或 19 号外显子缺失（称为“经典”EGFR 突变），但较少见的 EGFR 20 号外显子插入突变预后极差，并且与对标准靶向 EGFR 抑制剂的耐药性相关。莫博替尼是一种 EGFR 抑制剂，它能不可逆地结合并抑制 EGFR 20 号外显子插入突变体，其有效浓度低于野生型 EGFR 蛋白。对突变体产生药理作用的浓度比对野生型蛋白的浓度低 1.5 至 10 倍。 药效学 莫博替尼是一种 EGFR 抑制剂，优先靶向 20 号外显子插入突变体。它是一种口服胶囊，可每日一次服用，餐前或餐后均可。莫博替尼可引起浓度依赖性的 QTc 间期延长，这可能导致尖端扭转型室性心动过速等危及生命的并发症。存在 QTc 间期延长基线风险因素的患者应考虑使用其他药物或在整个治疗过程中接受密切监测。应避免与可延长 QTc 间期的其他药物以及 CYP3A 抑制剂同时使用，因为这些药物可能会增加莫博替尼的浓度，从而增加 QTc 间期延长的风险。 莫博替尼是一种首创的口服不可逆 EGFR 抑制剂，获批用于治疗携带 EGFR 20 号外显子插入突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)。它满足了铂类化疗后治疗选择有限的患者的重大未满足医疗需求。该药已在美国和其他地区获批。目前正在进行临床试验，以评估其在早期治疗以及与其他药物联合使用时的疗效。莫博替尼代表了基因组定义的肺癌亚群精准医疗领域的一项重大进展。 |
| 分子式 |
C₃₂H₃₉N₇O₄
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|---|---|
| 分子量 |
585.6966
|
| 精确质量 |
585.31
|
| 元素分析 |
C, 65.62; H, 6.71; N, 16.74; O, 10.93
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| CAS号 |
1847461-43-1
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| 相关CAS号 |
Mobocertinib succinate;2389149-74-8;Mobocertinib mesylate;2389149-85-1
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| PubChem CID |
118607832
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| LogP |
4.4
|
| tPSA |
114
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
13
|
| 重原子数目 |
43
|
| 分子复杂度/Complexity |
935
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
AZSRSNUQCUDCGG-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C32H39N7O4/c1-9-29(40)34-24-16-25(28(42-8)17-27(24)38(6)15-14-37(4)5)35-32-33-18-22(31(41)43-20(2)3)30(36-32)23-19-39(7)26-13-11-10-12-21(23)26/h9-13,16-20H,1,14-15H2,2-8H3,(H,34,40)(H,33,35,36)
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| 化学名 |
propan-2-yl 2-[4-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-2-methoxy-5-(prop-2-enoylamino)anilino]-4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidine-5-carboxylate
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| 别名 |
TAK-788; AP-32788; TAK 788; AP32788; TAK788; AP 32788
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~25 mg/mL (42.7 mM）
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (2.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 12.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7074 mL | 8.5368 mL | 17.0736 mL | |
| 5 mM | 0.3415 mL | 1.7074 mL | 3.4147 mL | |
| 10 mM | 0.1707 mL | 0.8537 mL | 1.7074 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03807778 | Active Recruiting |
Drug: Mobocertinib | Non-Small Cell Lung Cancer | Takeda | February 4, 2019 | Phase 1 |
| NCT04129502 | Active Recruiting |
Drug: TAK-788 Drug: Pemetrexed |
Advanced/Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) |
Takeda | January 10, 2020 | Phase 3 |
| NCT02716116 | Active Recruiting |
Drug: TAK-788 | Carcinoma, Non-Small-Cell Lung | Takeda | June 16, 2016 | Phase 1 Phase 2 |
| NCT04056455 | Completed | Drug: Mobocertinib | Renal Impairment Healthy Volunteers |
Millennium Pharmaceuticals, Inc. | March 10, 2020 | Phase 1 |
| NCT04056468 | Recruiting | Drug: Mobocertinib | Hepatic Impairment Healthy Volunteers |
Millennium Pharmaceuticals, Inc. | October 9, 2020 | Phase 1 |
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