CysLT1/cysteinyl leukotriene receptor 1

孟鲁司特（5 μM；1 小时）可防止对乙酰氨基酚 (APAP) 引起的细胞损伤 [1]。孟鲁司特 (0.01-10 μM) 给药 30 分钟可抑制 5-oxo-ETE 产生的细胞迁移，并改变纤溶酶-纤溶酶原系统的激活 [3]。 10 μM 孟鲁司特持续 18 小时会改变 MMP-9 活性 [3]。

孟鲁司特（3 mg/kg；口服）可保护小鼠免受 APAP 引起的肝毒性 [1]。当通过微渗透泵给药时，孟鲁司特 (1 mg/kg) 通过 CysLT1 受体抑制半胱氨酰白三烯 (LT) 的产生，并减轻 OVA 治疗小鼠气道重塑的改变。 C4、D4和E4的角色[2]。使用微渗透泵给予 1 mg/kg 孟鲁司特，可以降低用 OVA 治疗的小鼠 BAL 液中 IL-4 和 IL-13 水平的升高 [2]。

孟鲁司特和MK-0591降低了5-氧代-ETE促进的嗜酸性粒细胞迁移，而LTD（4）未能诱导嗜酸性粒细胞核迁移。然而，LTD（4）显著提高了用次优浓度的5-氧代-ETE获得的迁移速率，并部分逆转了用MK-0591获得的抑制作用。孟鲁司特显著降低了用5-氧代-ETE获得的嗜酸性粒细胞将纤溶酶原活化为纤溶酶的最大速率。5-Oxo-ETE增加了表达尿激酶纤溶酶原激活物受体的嗜酸性粒细胞的数量，并刺激了MMP-9的分泌。孟鲁司特，但MK-0591和LTD（4）均未降低尿激酶纤溶酶原激活剂受体的表达和MMP-9的分泌，并增加尿激酶纤溶酶原活化剂的总细胞活性和纤溶酶原激活物抑制剂2mRNA的表达[3]。

细胞迁移测定 [3]
细胞类型： 嗜酸性粒细胞
测试浓度： 0.01-10 μM
孵育时间： 30 分钟
实验结果：减少 5-oxo-ETE 诱导的细胞迁移。

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蛋白质印迹分析[3]
细胞类型： 嗜酸性粒细胞
测试浓度： 10 μM
孵育时间： 18 小时
实验结果： 5-oxo-ETE 促进的 MMP-9 分泌减少。

动物/疾病模型： C57BL/6J 小鼠（8 周龄；22-25 克）诱导急性肝损伤[1]
剂量： 3 mg/kg
给药途径： 口服（po），在给予生理盐水或对乙酰氨基酚（APAP）1 小时后
实验结果： 血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平适中，并减轻肝损伤。

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对乙酰氨基酚（APAP）诱导急性肝损伤模型：** 8周龄C57BL/6J雄性小鼠（22-25 g）在给予APAP前禁食16小时。通过单次灌胃给予APAP（200 mg/kg）诱导急性肝损伤。在治疗实验中，将孟鲁司特悬浮于0.5%羧甲基纤维素溶液中，配制成3 mg/kg的剂量。APAP给药1小时后，小鼠经口灌胃给予100 µL孟鲁司特悬浮液或溶剂对照。APAP给药12小时后，用二氧化碳窒息法处死小鼠。通过心脏穿刺采集血液分离血清，并收集肝组织进行组织学和生化分析。

吸收、分布和排泄
据观察，孟鲁司特口服后吸收迅速。该药物的口服生物利用度为64%。此外，似乎早上正常进餐或晚上摄入高脂肪零食并不影响孟鲁司特的吸收。
据报道，孟鲁司特及其代谢物几乎完全经胆汁和粪便排泄。
孟鲁司特的稳态分布容积平均为 8 至 11 升。
在健康成人中观察到的孟鲁司特血浆清除率平均为 45 mL/min。
孟鲁司特可从胃肠道迅速吸收，空腹口服单片 10 mg 薄膜衣片（成人）、5 mg 咀嚼片（成人）或 4 mg 咀嚼片（2-5 岁儿童）后，分别在 3-4 小时、2-2.5 小时或 2 小时内达到血浆峰浓度。早晨服用4毫克口服颗粒剂时，摄入高脂餐对孟鲁司特的AUC无影响；然而，达峰时间从2.3小时延长至6.4小时，峰浓度降低了35%。孟鲁司特的吸收迅速。10毫克片剂的平均口服生物利用度为64%。早晨的标准餐不影响其生物利用度。对于 5 毫克咀嚼片：空腹状态下的平均口服生物利用度为 73%，而早晨与标准餐同服时为 63%。
在空腹的青年成人中，每日口服 10 毫克孟鲁司特，连续 7 天后，血浆峰浓度在第 1 天平均为 541 ng/mL，在第 7 天平均为 602.8 ng/mL。第 3-7 天的谷浓度基本保持稳定，范围为 18-24 ng/mL。本研究中，稳态血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC) 值比单次给药后的值高约 14-15%，且在 2 天内即可达到。
孟鲁司特的药代动力学在剂量高达 50 mg 时接近线性。
有关孟鲁司特（共 15 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
已确定孟鲁司特代谢活跃，通常由细胞色素 P450 3A4、2C8 和 2C9 同工酶代谢。特别是，CYP2C8 酶似乎在药物代谢中起着重要作用。然而，在治疗剂量下，成人和儿童患者达到稳态时，血浆中孟鲁司特代谢物的浓度均无法检测到。
生物转化主要在肝脏进行，涉及细胞色素P450 3A4和2C9。
孟鲁司特的代谢途径尚未完全明确，但该药物在胃肠道和/或肝脏中广泛代谢，并经胆汁排泄。已发现多种代谢途径，包括酰基葡萄糖醛酸化和由多种细胞色素P-450 (CYP) 同工酶催化的氧化反应。体外研究表明，微粒体P-450同工酶CYP3A4是21-羟基代谢物（M5）和亚砜代谢物（M2）形成的主要酶，而CYP2C9是36-羟基代谢物（M6）形成的主要同工酶。其他已鉴定的代谢物包括酰基葡萄糖醛酸苷（M1）和25-羟基（酚类，M3）类似物。口服54.8 mg放射性标记的孟鲁司特后，药物代谢物占循环放射性的不到2%。在放射性标记研究中，已在血浆中鉴定出的孟鲁司特代谢物包括 21-羟基（苄酸的非对映异构体，M5a 和 M5b）代谢物和 36-羟基（甲醇的非对映异构体，M6a 和 M6b）代谢物。口服治疗剂量孟鲁司特后，成人和儿童体内稳态血浆代谢物浓度均低于检测限。
孟鲁司特已知的代谢物包括孟鲁司特亚砜、孟鲁司特1,2-二醇、21-羟基孟鲁司特和21(S)-羟基孟鲁司特。

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生物半衰期
研究表明，健康年轻成人的孟鲁司特平均血浆半衰期为2.7至5.5小时。
19-48岁成人的孟鲁司特平均血浆消除半衰期为2.7-5.5小时，平均血浆清除率为45 mL/分钟。6-14岁儿童的血浆消除半衰期为3.4-4.2小时。有限的数据表明，孟鲁司特在老年人和轻度至中度肝功能损害患者中的血浆消除半衰期略有延长，但无需调整剂量。据报道，65-73岁老年人和轻度至中度肝功能损害患者的血浆消除半衰期分别为6.6小时和7.4小时。

相互作用
同时使用苯巴比妥会导致孟鲁司特的药时曲线下面积[AUC]显著降低（约40%），并诱导肝脏代谢……
……本研究旨在评估临床常用剂量水平的孟鲁司特是否会干扰华法林的抗凝作用。在一项两周期、双盲、随机交叉研究中，12名健康男性受试者在为期12天的孟鲁司特治疗的第7天单次口服30 mg华法林，孟鲁司特每日口服10 mg，或安慰剂。孟鲁司特对R-或S-华法林的血浆浓度-时间曲线下面积和血浆峰浓度均无显著影响。然而，在孟鲁司特存在的情况下，观察到华法林两种对映异构体的达峰时间以及效力较低的R-华法林的消除半衰期均有轻微但具有统计学意义的缩短。这些变化被认为不具有临床意义。孟鲁司特对华法林的抗凝作用无显著影响，这通过凝血酶原时间国际标准化比值（INR）（AUC0-144和INR最大值）评估得出。本研究结果表明，对于需要同时服用这两种药物的患者，不太可能发生具有临床意义的药物相互作用。
在三项独立的临床试验中，研究了半胱氨酰白三烯受体拮抗剂孟鲁司特（MK-0476）对单剂量茶碱血浆浓度的影响。孟鲁司特的评估剂量分别为每日一次10 mg（临床剂量）、每日一次200 mg和每日三次600 mg（每次200 mg）。在临床剂量下，孟鲁司特对单次给药茶碱的血浆浓度没有产生具有临床意义的改变。茶碱血浆浓度-时间曲线下面积（AUC_0-∞）的几何平均比值（0.92）和最大血浆浓度（C_max）的几何平均比值（1.04）均在预先设定的、普遍接受的生物等效性范围（0.80和1.25）内。孟鲁司特在200 mg/d（口服和静脉注射）剂量下，分别使茶碱的C_max降低了12%和10%，AUC_0-∞降低了43%和44%，消除半衰期降低了44%和39%；在600 mg/d剂量下，孟鲁司特使茶碱的C_max降低了25%，AUC_0-∞降低了66%，消除半衰期降低了63%。这些结果表明，临床剂量的孟鲁司特不会对茶碱的药代动力学产生具有临床意义的影响，但当剂量提高20至60倍时，孟鲁司特会显著降低茶碱的药代动力学参数；这提示存在明显的剂量依赖性。
这位45岁的肥胖女性入院时，转氨酶水平升高，凝血酶原时间延长，提示肝实质萎缩；治疗失败导致其死亡。已排除自身免疫性疾病、对乙酰氨基酚的使用、酒精中毒和威尔逊病等病因。由于患有慢性哮喘，她在本次就诊前已服用白三烯受体拮抗剂（孟鲁司特）5年；发病前一周，她曾服用两种膳食补充剂控制体重，其中一种含有藤黄果，而藤黄果可能是近期美国两例肝炎病例的病因之一；此外，两种配方均含有干扰细胞色素功能的柑橘衍生物。作者推测添加剂的摄入与致命性肝炎之间存在因果关系，并设想添加剂与孟鲁司特之间存在协同作用，孟鲁司特本身已被充分研究为一种肝毒性药物。尽管这种说法带有推测性质，但研究人员认为，这一警告可能有助于引起人们对目前食品添加剂不受控制地增加的关注。
……本病例描述了一名哮喘患者，在连续两次接触孟鲁司特后出现严重的阻塞性症状和进行性心力衰竭。由于该患者血液嗜酸性粒细胞计数显著升高，胸部X光片显示弥漫性浸润，并有心肌炎体征，因此怀疑其患有丘-施综合征（CSS）。该疾病通过开胸肺活检得到证实。给予高剂量甲泼尼龙和环磷酰胺免疫抑制剂后，症状迅速改善。本病例值得关注，因为其病程发展强烈提示孟鲁司特在CSS的发生发展中起直接的病因作用。但其病理生理机制尚不清楚。

[1]. Montelukast Prevents Mice Against Acetaminophen-Induced Liver Injury. Front Pharmacol. 2019 Sep 18; 10:1070.

[2]. A role for cysteinyl leukotrienes in airway remodeling in a mouse asthma model. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Jan 1; 165(1): 108-16.

[3]. Montelukast regulates eosinophil protease activity through a leukotriene-independent mechanism. J Allergy Clin Immunol. 2006;118(1):113-119.

[4]. Montelukast in hospitalized patients diagnosed with COVID-19. J Asthma. 2022 Apr;59(4):780-786.

治疗用途
抗哮喘药；白三烯拮抗剂
孟鲁司特适用于成人和12个月及以上儿童哮喘的预防和慢性治疗。/美国产品标签包含/
孟鲁司特适用于缓解成人和2岁及以上儿童季节性过敏性鼻炎的症状。/美国产品标签包含/
孟鲁司特不适用于治疗急性哮喘发作（包括哮喘持续状态）引起的支气管痉挛。/美国产品标签未包含/

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药物警告
头痛是孟鲁司特最常见的不良反应，6岁及以上儿童、青少年和成人的发生率为18-19%。据报道，在接受孟鲁司特治疗的2-8岁哮喘儿童中，至少有2%出现头痛；在接受孟鲁司特治疗的15岁及以上哮喘成人和青少年中，至少有1%（且发生率高于安慰剂组）出现头痛。在接受孟鲁司特治疗的15岁及以上常年性过敏性鼻炎成人和青少年患者中，至少有1%出现鼻窦性头痛，且发生率高于安慰剂组。在临床研究中，约1.8-1.9%的15岁及以上患者在接受该药物治疗后出现头晕或乏力/疲劳。此外，还有报道称，该药物还可能导致梦境异常、幻觉、躁动（包括攻击性行为）、感觉异常/感觉减退、嗜睡、失眠、易怒或烦躁不安。癫痫发作的报告非常罕见。
15岁及以上接受孟鲁司特治疗的患者中，2.9%出现腹痛。该年龄组患者中，分别有2.1%、1.5%和1.7%报告出现消化不良、感染性胃肠炎和牙痛。6-14岁接受孟鲁司特治疗的儿童中，至少2%报告出现腹泻或恶心。2-5岁患有哮喘的儿童中，至少2%报告出现腹痛、腹泻和胃肠炎，且发生率高于安慰剂组。6-8岁患有哮喘的儿童中，至少2%报告出现胃肠炎，且发生率高于安慰剂组。上市后监测数据显示，服用孟鲁司特治疗的患者还可能出现恶心、呕吐、消化不良、胰腺炎（罕见）和腹泻等不良反应。
在临床研究中，接受孟鲁司特治疗的患者出现一项或多项肝功能检查结果升高。在临床研究中，接受孟鲁司特治疗的15岁及以上哮喘患者中，分别有2.1%和1.6%出现血清ALT（SGPT）或AST（SGOT）浓度升高。在临床研究中，接受孟鲁司特治疗的15岁及以上常年性过敏性鼻炎成人和青少年患者中，至少有1%出现ALT升高，且发生率高于安慰剂组。尽管继续服用孟鲁司特，但实验室指标的变化仍恢复正常，或者并非直接由药物治疗引起。服用孟鲁司特的2-14岁儿童中曾有血清转氨酶（转氨酶）浓度升高的报道，但其发生率与服用安慰剂的儿童相似。上市后经验显示，孟鲁司特极少引起肝嗜酸性粒细胞浸润。上市后经验还显示，孟鲁司特也极少引起肝细胞损伤、胆汁淤积性肝炎或混合型肝损伤。这些患者大多存在混杂因素，例如同时服用其他药物或饮酒，或存在其他疾病（例如，其他类型的肝炎）。
服用孟鲁司特的15岁及以上成人和青少年中，皮疹发生率为1.6%。服用该药的2-5岁儿童中，至少有2%报告出现皮疹、湿疹、皮炎或荨麻疹。据报道，在接受孟鲁司特治疗的6-8岁哮喘患儿中，至少有2%出现特应性皮炎、水痘和皮肤感染，且发生率高于接受安慰剂的患儿。接受孟鲁司特治疗的患者曾报告出现超敏反应，包括过敏性休克、血管性水肿、瘙痒、荨麻疹，以及罕见的肝嗜酸性粒细胞浸润。
有关孟鲁司特（共17项）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
孟鲁司特是一种白三烯受体拮抗剂，对半胱氨酰白三烯受体1型具有显著的亲和力和选择性，优于许多其他重要的气道受体，例如前列腺素受体、胆碱能受体或β-肾上腺素能受体。因此，即使剂量低至 5 mg，该药物也能显著阻断 LTD4 白三烯介导的支气管收缩。此外，一项安慰剂对照交叉研究（n=12）表明，孟鲁司特能够分别抑制抗原激发引起的早期和晚期支气管收缩达 75% 和 57%。尤其值得注意的是，已有文献记载，口服孟鲁司特后 2 小时内即可产生支气管扩张作用。这种作用还可以与同时使用 β 受体激动剂产生的支气管扩张作用叠加。然而，对 15 岁及以上成年人进行的临床研究表明，每日服用超过 10 mg 的孟鲁司特并不能获得额外的临床获益。此外，在针对6至14岁成人和儿童哮喘患者的临床试验中，研究还发现，在双盲治疗期间，与安慰剂相比，孟鲁司特可使外周血嗜酸性粒细胞平均水平较基线降低约13%至15%。同时，在15岁及以上患有季节性过敏性鼻炎的患者中，与安慰剂相比，使用孟鲁司特也使外周血嗜酸性粒细胞计数中位数降低了13%。

C35H36CLNO3S

586.18

585.21

C, 71.72; H, 6.19; Cl, 6.05; N, 2.39; O, 8.19; S, 5.47

158966-92-8

Montelukast sodium;151767-02-1;Montelukast dicyclohexylamine;577953-88-9;Montelukast-d6;1093746-29-2

5281040

Light yellow to yellow solid

1.3±0.1 g/cm3

750.5±60.0 °C at 760 mmHg

407.7±32.9 °C

0.0±2.6 mmHg at 25°C

1.678

7.8

95.72

2

5

12

41

891

1

CC(C)(C1=CC=CC=C1CC[C@H](C2=CC=CC(=C2)/C=C/C3=NC4=C(C=CC(=C4)Cl)C=C3)SCC5(CC5)CC(=O)O)O

UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N

InChI=1S/C35H36ClNO3S/c1-34(2,40)30-9-4-3-7-25(30)13-17-32(41-23-35(18-19-35)22-33(38)39)27-8-5-6-24(20-27)10-15-29-16-12-26-11-14-28(36)21-31(26)37-29/h3-12,14-16,20-21,32,40H,13,17-19,22-23H2,1-2H3,(H,38,39)/b15-10+/t32-/m1/s1

Cyclopropaneacetic acid, 1-((((1R)-1-(3-((1E)-2-(7-chloro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)-

MK-476; MK 476; MK0476; Brondilat; Aerokast; 142522-28-9; UNII-MHM278SD3E; MHM278SD3E; trade names Singulair; Monteflo; Lukotas; Lumona

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~250 mg/mL (~426.49 mM)

配方 1 中的溶解度: 2.08 mg/mL (3.55 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80+，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。