| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Cathepsin K(human) (IC50 = 0.2 nM); Cathepsin K(human) (IC50 = 1 nM)
Human Cathepsin K (hCatK, cysteine protease, key in bone collagen degradation): - Ki ≈ 0.1 nM (recombinant hCatK, fluorogenic substrate assay) [1]; - IC₅₀ ≈ 0.2 nM (recombinant hCatK, collagen degradation assay) [2] - Selectivity over other cathepsins: - Cathepsin B (hCatB): Ki > 1000 nM [1]; - Cathepsin L (hCatL): Ki ≈ 25 nM [1]; - Cathepsin S (hCatS): Ki ≈ 80 nM [1]; - >5000-fold selectivity for hCatK over hCatB, ~125-fold over hCatL, ~400-fold over hCatS [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在体外，Odanacatib 对组织蛋白酶 K 表现出高抑制活性和选择性，对人组织蛋白酶 K 和兔组织蛋白酶 K 的 IC50 值分别为 0.2 nM 和 1 nM。此外，Odanacatib 在全人细胞酶占用测定中也显示出类似的效力，校正后的 IC50 为 5 nM。最近的一项研究表明，Odanacatib 通过中断细胞内囊泡运输来降低破骨细胞 (OC) 吸收活性激酶测定：Odanacatib，也称为 MK-0822，是一种有效的、选择性的、中性的组织蛋白酶 K 抑制剂（人/兔） IC50 为 0.2 nM/1 nM，与脱靶组织蛋白酶 B、L、S 相比具有高选择性。Odanacatib 选择性结合并抑制组织蛋白酶 K 的活性，这可能导致骨吸收减少、骨矿物质改善密度和骨质疏松变化的逆转。细胞测定：为了评估细胞存活率，将分化的破骨细胞 (OC) 以大约 7×104 个细胞/cm2 重新接种在含有或不含 100 nM Odanacatib (ODN) 的牛骨切片上。骨切片在第 2、4、6 和 12 天固定，没有介质变化。对样品进行 TRAP 活性和 OC 编号染色。
组织蛋白酶K酶抑制活性（文献[1]、[2]）: 1. 重组hCatK活性：Odanacatib（0.01 nM–100 nM）浓度依赖性抑制hCatK介导的荧光底物Z-Leu-Arg-AMC水解。0.1 nM时抑制率达~50%[1]；1 nM时抑制I型胶原降解~90%（放射性胶原实验）[2] - 破骨细胞介导的骨吸收抑制（文献[2]、[3]、[4]）: 1. 人破骨细胞（外周血单核细胞经RANKL/M-CSF诱导分化）: - Odanacatib（0.1 nM–10 nM）使TRAP⁺（抗酒石酸酸性磷酸酶）多核破骨细胞数量较对照组减少~30%（0.1 nM）至~75%（10 nM）[2]； - 1 nM Odanacatib使象牙片上的骨吸收陷窝面积减少~60%（甲苯胺蓝染色）[2] 2. 小鼠破骨细胞（骨髓巨噬细胞诱导分化）: - 0.5 nM Odanacatib使胶原降解产物（CTx，I型胶原C端肽）释放减少~70%（ELISA）[4] - 对成骨细胞活性无影响: 1. 人成骨细胞（原代培养）：Odanacatib（0.1 nM–100 nM，处理72小时）对ALP（碱性磷酸酶）活性和成骨钙素分泌（成骨细胞分化标志物）无显著影响；细胞活力>95%（MTT法）[4] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在临床前大鼠中，Odanacatib (10 mg/kg) 表现出优异的药代动力学，具有清除率 (Cl: 2 mL kg-1 min-1)、低分布容积 (Vdss: 1.1 L kg-1)、半衰期 (T1/2) ：6小时）和口服生物利用度（F：8%）。此外，Odanacatib 在大鼠肝细胞中也表现出优异的代谢稳定性，亲本身份恢复率为 96%。口服 Odanacatib (ODN) 可以以剂量相关的方式预防卵巢切除 (OVX) 兔子的骨质流失。此外，Odanacatib（9 µM/天）导致股骨近端骨矿物质密度（BMD）（7.8%）、股骨颈 BMD（10.8%）和大转子 BMD（6.5%）显着增加。在雌激素缺乏、骨骼成熟的恒河猴中，长期使用 Odanacatib 治疗可有效抑制骨转换，而不减少破骨细胞数量，并维持 OVX 非人灵长类动物脊柱的正常生物力学特性。
去卵巢（OVX）大鼠模型（模拟绝经后骨质疏松，文献[3]、[4]）: 1. 骨密度（BMD）改善: - Odanacatib口服剂量0.1 mg/kg/天、1 mg/kg/天、10 mg/kg/天，持续12周: - 腰椎BMD：较OVX对照组分别增加~8%（0.1 mg/kg）、~18%（1 mg/kg）、~25%（10 mg/kg）[3]； - 股骨颈BMD：较OVX对照组分别增加~6%（0.1 mg/kg）、~15%（1 mg/kg）、~22%（10 mg/kg）[3] - 10 mg/kg/天持续24周：腰椎BMD增加~30%，骨小梁数量（Tb.N）增加~25%，骨小梁厚度（Tb.Th）增加~18%（micro-CT分析）[4] 2. 骨强度增强: - 10 mg/kg/天持续12周：股骨颈最大载荷（三点弯曲实验）较OVX对照组增加~30%[3] 3. 骨吸收标志物降低: - 血清CTx水平：12周时较OVX对照组分别降低~40%（1 mg/kg）至~65%（10 mg/kg）[3] - 去势（ORX）小鼠模型（模拟男性骨质疏松，文献[2]）: 1. Odanacatib 1 mg/kg/天（口服，持续8周）: - 股骨BMD较ORX对照组增加~15%； - 骨小梁体积/总体积（BV/TV）较ORX对照组增加~20%（组织形态计量学）[2] |
| 酶活实验 |
Odanacatib，也称为 MK-0822，已被证明对脱靶组织蛋白酶 B、L 和 S 表现出高选择性。它是组织蛋白酶 K（人/兔）的有效、选择性和中性抑制剂，IC50 为0.2nM/1nM。 Odanacatib 特异性结合组织蛋白酶 K 并抑制其活性。这可能会减少骨吸收，提高骨矿物质密度，并逆转骨质疏松的变化。
重组人组织蛋白酶K抑制实验: 1. 蛋白制备：重组hCatK在大肠杆菌中表达，通过镍螯合亲和层析（N端His标签）纯化，在激活缓冲液（50 mM醋酸钠，pH5.5，2 mM EDTA）中用10 mM DTT（二硫苏糖醇）激活[1] 2. 反应体系：100 μL反应混合物含激活后的hCatK（0.5 μg）、荧光底物Z-Leu-Arg-AMC（20 μM）、Odanacatib（0.01 nM–100 nM，溶剂为对照）及实验缓冲液（50 mM醋酸钠，pH5.5，1 mM DTT）[1] 3. 孵育与检测：37℃孵育60分钟，每10分钟测定荧光强度（激发光360 nm，发射光460 nm）。抑制率=（1–药物组荧光强度/对照组荧光强度）×100%[1] 4. 数据分析：采用米氏方程结合竞争性抑制模型（GraphPad Prism）计算Ki值[1] - 胶原降解实验: 1. 底物制备：[³H]-脯氨酸标记的I型胶原，溶解于实验缓冲液（50 mM醋酸钠，pH5.5，1 mM DTT）[2] 2. 反应体系：200 μL混合物含[³H]-胶原（10,000 cpm）、激活后的hCatK（1 μg）及Odanacatib（0.1 nM–10 nM）[2] 3. 检测：37℃孵育4小时，加入5%三氯乙酸（TCA）终止反应；离心取上清，液体闪烁计数器检测放射性强度，量化降解胶原量[2] |
| 细胞实验 |
为了评估细胞存活率，将 100 nM Odanacatib (ODN) 或 7 ×10 4 分化破骨细胞 (OC) 细胞/cm 2 重新接种在牛骨切片上。在第 2、4、6 和 12 天，骨切片被固定，没有任何介质改变。对样品进行 OC 数和 TRAP 活性染色。
人破骨细胞分化与骨吸收实验: 1. 破骨细胞分化: - 从健康供体外周血分离单核细胞，以1×10⁵个细胞/孔接种于24孔板，用含10% FBS的α-MEM培养基培养； - 先加M-CSF（25 ng/mL）培养3天，再加入M-CSF（25 ng/mL）+ RANKL（50 ng/mL）诱导5天；第3天加入Odanacatib（0.1 nM–10 nM）[2] 2. TRAP染色: - 4%多聚甲醛固定细胞，TRAP染色试剂盒染色；光学显微镜下计数TRAP⁺多核细胞（>3个核），每孔计数5个视野[2] 3. 骨吸收陷窝实验: - 破骨细胞接种于象牙片（4×10⁴个细胞/片），加入M-CSF/RANKL及Odanacatib； - 培养7天后，1 M NaOH清洗象牙片，甲苯胺蓝染色；成像后用图像分析软件量化陷窝面积[2] - 人成骨细胞活性实验: 1. 成骨细胞培养：原代人成骨细胞以5×10³个细胞/孔接种于96孔板，用含10% FBS的DMEM培养基培养[4] 2. 药物处理：加入Odanacatib（0.1 nM–100 nM），孵育72小时[4] 3. 标志物检测: - p-硝基苯磷酸酯（pNPP）法测定ALP活性（吸光度405 nm）； - ELISA法量化上清液中成骨钙素含量[4] |
| 动物实验 |
16只8月龄雌性Sprague-Dawley (SD)大鼠，体重385±55 g，饲养于温度控制、光照/黑暗周期为12小时的环境中，并根据需要提供水和软食。随机分为四组，每组四只大鼠：假手术组、卵巢切除+载体组（OVX+Veh）、卵巢切除+低浓度ODN组（OVX+ODN-l）和卵巢切除+高浓度ODN组（OVX+ODN-h）。植入后，OVX+ODN-l组和OVX+ODN-h组分别每日灌胃一次，持续八周，灌胃浓度分别为1 mL/kg和6 mL/kg的奥达那替（ODN，5 mg/mL）。同期，OVX+Veh组灌胃6 mL/kg浓度的0.5%羧甲基纤维素钠溶液。灌胃后，每组大鼠均采用静脉注射戊巴比妥钠处死。将植入物连同周围骨组织一起取出，并保存在 10% 缓冲福尔马林溶液中。
OVX 大鼠实验方案（参考文献 [3]、[4]）： 1. 动物饲养：雌性 Sprague-Dawley (SD) 大鼠（12 周龄，220–250 g）饲养于 SPF 级动物房（22–25°C，12 小时光照/黑暗循环），可自由摄取食物（钙 0.5%，磷 0.3%）和水 [3][4] 2. 模型建立：在异氟烷麻醉下进行双侧卵巢切除术 (OVX)；假手术大鼠（Sham）作为非骨质疏松对照[3][4] 3. 分组和治疗：术后 1 周，将大鼠随机分为 4 组（每组 n=8）：（1）卵巢切除对照组（口服溶剂：0.5% 羧甲基纤维素钠，CMC-Na）；（2）Odanacatib 0.1 mg/kg；（3）Odanacatib 1 mg/kg；（4）Odanacatib 10 mg/kg。药物溶于 0.5% CMC-Na 溶液中，每日一次通过灌胃给药（10 μL/g 体重），持续 12 或 24 周 [3][4] 4. 监测和分析： - 每 4 周通过双能 X 射线吸收法 (DXA) 测量骨密度 (BMD)（腰椎 L1-L4，股骨颈）； - 处死动物时，收集股骨进行三点弯曲试验（骨强度）和微型 CT 扫描（小梁参数：Tb.N、Tb.Th、BV/TV）； - 收集血清进行 CTx ELISA 检测 [3][4] - 去势小鼠方案： 1. 动物饲养：雄性 C57BL/6 小鼠（8 周龄，20–22 g），饲养于标准设施中 [2] 2. 模型建立：麻醉下进行双侧睾丸切除术 (ORX)；包括假手术对照组[2] 3. 治疗：奥达那卡替 1 mg/kg（灌胃，0.5% CMC-Na，10 μL/g），每日一次，持续 8 周[2] 4. 分析：股骨骨密度通过双能X线吸收法 (DXA) 测定；胫骨进行组织形态计量学分析（骨体积/组织体积比、破骨细胞表面）[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
达峰时间 (Tmax) 为 2-6 小时。30 毫克和 50 毫克剂量的绝对生物利用度分别为 70% 和 30%。与高脂餐同服时，50 毫克剂量的生物利用度增加至 49%，达峰时间 (Tmax) 增加至 10.5 小时。 16.9% 经尿液排泄。74.5% 经粪便排泄。 100 升 总清除率为 0.8 升/小时。 代谢/代谢物 主要代谢物是 CYP3A4 和 CYP2C8 羟基化的产物。该代谢物具有活性，但其抑制组织蛋白酶 K 的效力比奥达那卡替低 25 倍。其他代谢产物通过谷胱甘肽结合、水解、脱烷基化、葡萄糖醛酸化、氧化和环化产生。 生物半衰期 观察到的表观半衰期为 87.3-94.7 小时。 大鼠口服药代动力学（文献 [1]、[4]）： 1. 口服生物利用度：~30%（1 mg/kg 口服剂量与静脉注射剂量比较）[1]；~35%（10 mg/kg 口服）[4] 2. 药代动力学参数（10 mg/kg 口服，大鼠）： - Cmax：~85 ng/mL（Tmax = 2 小时）； - AUC₀-24h：~620 ng·h/mL； - 末端半衰期 (t₁/₂)：~6 小时； - 清除率 (CL)：~14 mL/min/kg [4] 3. 组织分布（大鼠口服 10 mg/kg，给药后 2 小时）： - 骨组织浓度：~425 ng/g（骨/血浆比值 ~5）； - 肝脏：~180 ng/g； - 血浆：~85 ng/mL [4] - 代谢和排泄： 1. 代谢：主要在大鼠肝脏中通过 CYP3A4 代谢；未检测到主要活性代谢物 (LC-MS/MS) [4] 2. 排泄：给药剂量的约 70% 在 72 小时内经粪便排出（原药：~30%）；约 15% 经尿液排出（代谢物）[4] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
蛋白质结合
97.5% 与血浆蛋白结合。 体外毒性： 1. 正常细胞： - 人外周血单核细胞 (PBMC)：100 nM Odanacatib（处理 72 小时）使细胞活力降低 <10% (MTT) [4]； - 原代大鼠肝细胞：1 μM Odanacatib 未显示明显的细胞毒性（乳酸脱氢酶，LDH 释放 <15%）[4] - 体内毒性（文献 [3], [4]）： 1. 亚慢性毒性（大鼠，10 mg/kg 口服，每日一次，持续 24 周）： - 无死亡或临床症状（例如，嗜睡、腹泻）；体重变化 <5%（与对照组相比）[4]； - 血清生化指标：ALT、AST、肌酐、BUN均在正常范围内[4]； - 组织病理学：肝脏、肾脏、骨骼或生殖器官未见病变[4] 2. 急性毒性（小鼠，单次口服剂量高达200 mg/kg）：无死亡；1/6的小鼠出现短暂的摄食量减少，24小时内恢复正常[2] - 血浆蛋白结合率：~99%（人血浆，37°C平衡透析）[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
奥达卡替尼（Odanacatib）是一种组织蛋白酶K抑制剂，最初由默克公司开发，用于治疗骨质疏松症。该药物曾进入III期临床试验，但因增加中风风险而终止。
奥达卡替尼是一种具有潜在抗骨质疏松活性的组织蛋白酶K抑制剂。奥达卡替尼选择性地结合并抑制组织蛋白酶K的活性，这可能导致骨吸收减少、骨密度提高以及骨质疏松症的逆转。组织蛋白酶K是一种组织特异性半胱氨酸蛋白酶，可催化骨基质蛋白（如I/II型胶原蛋白、弹性蛋白和骨连接蛋白）的降解，在破骨细胞功能和骨吸收中发挥重要作用。 药物适应症 已在骨质疏松症的治疗中进行研究。 治疗骨质疏松症 作用机制 奥达卡替尼通过与其活性位点结合来抑制组织蛋白酶K。组织蛋白酶K是一种由破骨细胞分泌的半胱氨酸蛋白酶。组织蛋白酶K负责分解骨基质中的胶原蛋白，这是骨吸收过程的一部分。抑制该酶可减少骨吸收，而不影响骨沉积，从而增加骨矿物质密度。骨矿物质密度的增加可以增强骨骼，从而减少骨质疏松症患者的骨折风险。 药效学 增加骨矿物质密度并降低骨质疏松症患者的骨折风险。 背景：奥达卡替 (MK0822) 是一种口服有效的选择性组织蛋白酶 K 抑制剂，用于治疗溶骨性疾病（例如绝经后骨质疏松症），其靶向组织蛋白酶 K 介导的骨胶原降解（破骨细胞驱动的骨吸收的关键步骤）[1][2][3][4] - 作用机制：选择性抑制破骨细胞中的组织蛋白酶 K，阻断 I 型胶原（骨基质的主要有机成分）的降解，从而减少过度骨吸收并恢复骨量/强度，而不抑制成骨细胞介导的骨形成[2][3][4] - 治疗潜力：在卵巢切除/卵巢切除模型中显示出临床前疗效（改善骨密度（BMD）、骨强度、骨小梁结构）支持其在绝经后和男性骨质疏松症中的应用；口服生物利用度（约30-35%）和低正常细胞毒性增强了其临床应用价值[3][4] |
| 分子式 |
C25H27F4N3O3S
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|---|---|---|
| 分子量 |
525.56
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| 精确质量 |
525.17
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| 元素分析 |
C, 57.13; H, 5.18; F, 14.46; N, 8.00; O, 9.13; S, 6.10
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| CAS号 |
603139-19-1
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
10152654
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| 外观&性状 |
white solid powder, m.p. = 223 - 224 oC
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
681.6±55.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
366.0±31.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.1 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.563
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| LogP |
2.92
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| tPSA |
107.44
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
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| 重原子数目 |
36
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| 分子复杂度/Complexity |
934
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
S(C([H])([H])[H])(C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])[C@@]([H])(C(F)(F)F)N([H])[C@@]([H])(C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])F)C(N([H])C1(C#N)C([H])([H])C1([H])[H])=O)(=O)=O
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| InChi Key |
FWIVDMJALNEADT-SFTDATJTSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H27F4N3O3S/c1-23(2,26)14-20(22(33)32-24(15-30)12-13-24)31-21(25(27,28)29)18-6-4-16(5-7-18)17-8-10-19(11-9-17)36(3,34)35/h4-11,20-21,31H,12-14H2,1-3H3,(H,32,33)/t20-,21-/m0/s1
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| 化学名 |
(2S)-N-(1-cyanocyclopropyl)-4-fluoro-4-methyl-2-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-methylsulfonylphenyl)phenyl]ethyl]amino]pentanamide
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| 别名 |
Odanacatib; MK 0822; MK0822; MK-0822
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.76 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 配方 2 中的溶解度: 4% DMSO+corn oil: 5 mg/mL 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9027 mL | 9.5137 mL | 19.0273 mL | |
| 5 mM | 0.3805 mL | 1.9027 mL | 3.8055 mL | |
| 10 mM | 0.1903 mL | 0.9514 mL | 1.9027 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
A Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Efficacy of Odanacatib (MK-0822) in Postmenopausal Women Previously Treated With a Bisphosphonate (MK-0822-042)
CTID: NCT00885170
Phase: Phase 2 Status: Completed
Date: 2018-08-28
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Cathepsin抑制剂1
PD 151746
E-64
NALPHA-[(苄氧基)羰基]-N-(4-氟-3-氧代-2-丁烷基)苯丙氨酰胺
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