Oleandrin   中文名称: 欧夹竹桃苷

Na,K-ATPase 抑制作用的研究表明夹竹桃苷的 IC50 (nM) 为 620。夹竹桃苷对 Na,K-ATPase 的抑制表明它可能阻碍钠泵作用从而引起毒性 [1]。未分化的 CaCO-2 细胞对 0.2 至 25 nM 剂量的夹竹桃苷表现出敏感性，IC50 为 8.25 nM。相比之下，当用浓度高达 25 nM 的夹竹桃苷处理时，分化的 CaCO-2 细胞只能实现最大 20% 的生长抑制 [2]。

研究了夹竹桃苷对体内神经胶质瘤生长的影响。因此，SCID或C57BL/6小鼠的右侧纹状体分别移植有人U87MG（5×104）、U251、GBM19（5×105）或鼠（同源）GL261（7.5×104）细胞。 ，十天后，每天腹腔注射夹竹桃苷，连续七天。小鼠和人类的体内神经胶质瘤细胞模型表现出夹竹桃苷导致的肿瘤生长的剂量依赖性减少。高剂量的夹竹桃苷（3 毫克/千克）在两种模型中都是致命的，正如根据已知的啮齿动物致死剂量所预期的那样。通过低于致死剂量（0.3 mg/kg）的夹竹桃苷剂量，注射 U87MG 细胞的小鼠的存活时间从 32.6±1.4 天显着延长至 53.8±9.6 天（n=5-11；p<0.01，对数秩检验） ）以及注射 GL261 细胞的小鼠从 23.37±1.2 天到 34.38±3.3 天（n=5-11；p<0.01，对数秩检验）[3]。

吸收、分布和排泄
对安维泽尔（Anvirzel）的强心苷成分(3)H夹竹桃苷进行了药代动力学研究，分别采用静脉注射（40 μg/kg）或口服（80 μg/kg）给药。口服给药后夹竹桃苷吸收迅速（20分钟达到Cmax），但其消除半衰期（2.3 ± 0.5小时）长于静脉注射（0.4 ± 0.1小时）。静脉注射和口服给药后的AUC0-∞值分别为24.6 ± 11.1和14.4 ± 4.3 ng·hr/mL，口服生物利用度约为30%。静脉注射后，肝脏中夹竹桃苷的浓度约为心脏或肾脏组织中浓度的两倍。在这些组织中也发现了夹竹桃苷元（夹竹桃苷的苷元）。注射后5分钟，肝脏中超过60%的总放射性来自夹竹桃苷，而28%的给药剂量以夹竹桃苷元的形式存在。注射后24小时，8%的总放射性随尿液排出，其中包含夹竹桃苷元（占注射剂量的4.4%）和夹竹桃苷（1.9%）。66%的注射放射性存在于粪便中，其中夹竹桃苷和夹竹桃苷的含量相等。研究了腹腔注射夹竹桃苷（3 mg/kg）或夹竹桃提取物（700 mg/kg）后脑组织对夹竹桃苷的吸收情况。通过液相色谱-串联质谱法（LC/MS/MS）测定，注射提取物后脑组织中的夹竹桃苷含量高于注射等剂量夹竹桃苷后。数据表明，夹竹桃提取物中的某些成分可能增强夹竹桃苷穿过血脑屏障的转运。
兔接受夹竹桃浸液或煎剂治疗后出现的毒性归因于各器官中夹竹桃苷的含量。心脏、胃、肾脏和血液中夹竹桃苷的浓度最高，而肺和脑中则未检测到。

毒性概述
识别与用途：夹竹桃苷是一种固体。它是一种强心苷，存在于夹竹桃（Nerium oleander）和黄花夹竹桃（Thevetia peruviana）中。人体接触与毒性：摄入夹竹桃苷会导致恶心、呕吐、腹痛、腹泻、心律失常和高钾血症。夹竹桃中毒的典型症状是瞳孔散大，并伴有眩晕、抽搐、昏迷和心动过缓。意外摄入可导致心律失常甚至死亡。已有数例致命和非致命中毒病例的报道。动物研究：在夹竹桃分布的地区，对于出现腹痛的马科动物，应将夹竹桃中毒纳入鉴别诊断，尤其是在同时检测到氮质血症或心律失常时。生态毒性研究：淡水鱼斑点石斑鱼（C. punctatus）暴露于亚致死剂量的夹竹桃苷24小时和96小时后，肝脏和肌肉组织中的总蛋白、总游离氨基酸、核酸、糖原、丙酮酸、乳酸以及蛋白酶、磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和乙酰胆碱酯酶的活性均发生显著改变。

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相互作用
夹竹桃苷中毒在儿童中很常见，该植物提取物用于中药。其毒性是由夹竹桃苷及其脱糖基代谢物夹竹桃苷元引起的。蟾毒灵和蟾毒芍药（蟾蜍心脏毒素）广泛用于中药，如蟾酥和鹿参。已有报道称，食用蟾蜍汤后蟾毒灵可导致严重中毒。利用这些毒素与地高辛的结构相似性，我们证明，通过地高辛荧光偏振免疫测定法可以快速检测血液中的这些化合物。这些化合物与地高辛测定的交叉反应性要低得多。例如，当向不含药物的血清中添加10 μg/mL夹竹桃苷时，我们观察到127.7 ng/mL的地高辛当量浓度，而地高辛当量浓度仅为2.4 ng/mL。Digibind可中和所有研究的心脏毒素，游离毒素浓度显著下降即为佐证。当向含有 50.0 μg/mL 夹竹桃苷的血清池等分试样中分别添加 0、10.0、25.0、50.0、100 和 200 μg/mL 的地高辛结合剂时，平均游离浓度分别为 30.6、23.3、16.0、10.7、7.8 和 5.5 μg/mL。同样，在含有 50.0 μg/mL 夹竹桃苷元（总浓度：36.2 ng/mL）的情况下，不添加地高辛结合剂时游离浓度为 14.5 ng/mL（以地高辛当量计），而添加 200 μg/mL 地高辛结合剂时，游离浓度为 5.4 ng/mL。在另一份含有 500 ng/mL 布法林（总浓度：156.9 ng/mL）的样本中，未添加地吉宾时游离布法林浓度为 8.6 ng/mL，而添加 100.0 μg/mL 地吉宾后则未检测到游离布法林。由于这种中和作用也可能在体内发生，因此地吉宾可能有助于治疗接触过这些毒素的患者。
考虑到白细胞介素-8 (IL-8) 在炎症、血管生成、肿瘤发生和转移中的潜在作用，以及不同细胞类型（尤其是中性粒细胞和巨噬细胞）在这些过程中的参与，调控 IL-8 介导的生物学反应至关重要。本报告提供的证据表明，强心苷类化合物夹竹桃苷能够抑制巨噬细胞中由白细胞介素-8 (IL-8)、甲酰肽 (FMLP)、表皮生长因子 (EGF) 或神经生长因子 (NGF) 诱导的 NF-κB 活化，但对白细胞介素-1 (IL-1) 或肿瘤坏死因子 (TNF) 诱导的 NF-κB 活化无抑制作用。夹竹桃苷抑制 IL-8 诱导的 NF-κB 依赖性基因表达，但对 TNF 诱导的 NF-κB 依赖性基因表达无抑制作用。夹竹桃苷抑制 IL-8、EGF 或 NGF 的结合，但对 IL-1 或 TNF 的结合无抑制作用。夹竹桃苷在不改变其与 IL-8 受体亲和力的情况下，使 IL-8 的结合降低了近 79%，并且在分离的细胞膜中也观察到了这种对 IL-8 结合的抑制作用。IL-8 抗体、抗 IL-8 受体抗体或蛋白酶抑制剂均无法阻止夹竹桃苷对 IL-8 结合的抑制作用。磷脂显著保护了夹竹桃苷介导的IL-8结合抑制作用，从而恢复了IL-8诱导的NF-κB活化。夹竹桃苷改变了膜流动性，这可通过微黏度参数和二苯基己三烯（一种脂质结合荧光团）的剂量依赖性结合减少来检测。总的来说，我们的结果表明，夹竹桃苷通过改变膜流动性和微黏度来调节IL-8受体，从而抑制多种细胞类型中IL-8介导的生物学反应。这项研究可能有助于调节与炎症、转移和新生血管形成相关的IL-8介导的生物学反应。
夹竹桃（Nerium oleander）中毒是世界许多地区常见的健康问题。夹竹桃的毒性是由夹竹桃苷及其苷元代谢物夹竹桃苷元引起的。活性炭是一种有效的胃肠道净化剂，能够限制摄入毒素的吸收。一种相对较新的粘土产品——Bio-Sponge，其活性成分为二-三-八面体蒙脱石，也被推荐用于吸附胃肠道中的细菌毒素。Bio-Sponge已被用于预防牲畜胃肠道对夹竹桃毒素的吸收，但活性炭和Bio-Sponge对夹竹桃苷和夹竹桃素的吸附效果尚未得到研究。本研究进行了一项体外实验，比较了三种市售吸附剂的吸附效果。这三种吸附剂分别是Bio-Sponge、ToxiBan颗粒和普通活性炭。结果表明，ToxiBan颗粒的吸附能力最强，其次是普通活性炭，最后是Bio-Sponge。生物海绵无法吸附中毒动物胃肠道中预期存在的夹竹桃苷和夹竹桃素。基于这项体外研究，与含有二-三-八面体蒙脱石的产品相比，含有活性炭的产品在结合夹竹桃毒素和进行胃肠道净化方面更有效。然而，这些吸附剂能否改善夹竹桃中毒动物或人类的临床结局尚待评估。
强心苷类药物，例如地高辛和乌本苷，此前已被证明对肿瘤细胞而非正常细胞具有选择性细胞毒性。此外，这类药物也被证明是有效的放射增敏剂。在本研究中，我们探讨了夹竹桃苷的相对放射增敏潜力。夹竹桃苷是一种强心苷类药物，存在于一种名为Anvirzel的植物提取物中，该提取物最近作为一种新型抗癌药物完成了I期临床试验。数据显示，夹竹桃苷能增强PC-3人前列腺癌细胞对辐射的敏感性；在细胞存活率为0.1时，增强因子为1.32。放射增敏作用的程度取决于细胞在放射治疗前暴露于药物的时间。虽然仅需细胞暴露于药物1小时即可观察到夹竹桃苷的放射增敏作用，但24小时的预处理显著增强了这种作用。PC-3细胞对夹竹桃苷和辐射诱导的细胞凋亡的敏感性取决于caspase-3的激活。当细胞同时暴露于夹竹桃苷和辐射时，caspase-3的激活最为显著。使用 Z-DEVD-FMK 抑制 caspase-3 的激活可消除夹竹桃苷诱导的辐射反应增强作用，表明夹竹桃苷和辐射在 PC-3 细胞系中均通过 caspase-3 依赖性机制诱导细胞凋亡。神经酰胺（N-乙酰-D-鞘氨醇）是细胞信号传导的第二信使，可诱导核因子-κB (NF-κB) 和激活蛋白-1 (AP-1) 等转录因子，并参与炎症和细胞凋亡。能够抑制这些转录因子的药物可能有助于阻断肿瘤发生和炎症。夹竹桃苷（反式-3,4',5-三羟基芪）是一种从夹竹桃叶中提取的多酚类强心苷，多年来一直被用于治疗俄罗斯和中国的心脏疾病。我们研究了夹竹桃苷对神经酰胺诱导的NF-κB和AP-1活化以及细胞凋亡的影响。夹竹桃苷阻断了神经酰胺诱导的NF-κB活化。夹竹桃苷介导的NF-κB抑制作用不仅限于人上皮细胞，在人淋巴细胞、昆虫和鼠巨噬细胞中也观察到了这种抑制作用。NF-κB的抑制与AP-1的抑制同时发生。夹竹桃苷增强了神经酰胺诱导的活性中间体生成、脂质过氧化、细胞毒性、caspase活化和DNA片段化。夹竹桃苷在原代细胞中未显示出活性。夹竹桃苷的抗癌、抗炎和生长调节作用可能部分归因于其对 NF-κB 和 AP-1 活化的抑制以及对细胞凋亡的增强作用。

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非人类毒性值
LD50 类人静脉注射 300 微克/千克

[1]. Inhibition of Na,K-ATPase by oleandrin and oleandrigenin, and their detection by digoxin immunoassays. Clin Chem. 1996 Oct;42(10):1654-8.

[2]. Cellular location and expression of Na+, K+-ATPase α subunits affect the anti-proliferative activity of oleandrin. Mol Carcinog. 2014 Apr;53(4):253-63.

[3]. The Glycoside Oleandrin Reduces Glioma Growth with Direct and Indirect Effects on Tumor Cells. J Neurosci. 2017 Apr 5;37(14):3926-3939.

治疗用途
本研究旨在探讨夹竹桃（Nerium oleander；夹竹桃科）提取物Anvirzel及其衍生物夹竹桃苷对人、犬和鼠肿瘤细胞的作用机制及差异性细胞杀伤作用。在连续处理和脉冲处理/恢复培养条件下，细胞分别接受不同浓度的Anvirzel（1.0 ng/mL至500 μg/mL）或夹竹桃苷（0.01 ng/mL至50 μg/mL）处理。随后测定了这些化合物的细胞毒性。Anvirzel和夹竹桃苷均能诱导人癌细胞死亡，但对鼠癌细胞无此作用；夹竹桃苷的细胞杀伤效力高于Anvirzel。Anvirzel处理犬口腔癌细胞后，细胞反应处于中等水平，并出现一些异常中期分裂相和细胞死亡。根据这些结果，我们得出结论：Anvirzel 和夹竹桃苷的作用具有物种特异性。在测试一种新型化合物的抗癌疗效时，不仅要使用小鼠癌细胞，还要使用多种癌细胞，包括人源癌细胞。
/EXPL THER/ 夹竹桃苷提取自夹竹桃（Nerium oleander）的叶子，已被证实具有抗炎和抑制肿瘤细胞生长的作用。本文提供的证据表明，夹竹桃苷可能具有抗肿瘤促进作用。我们研究了局部应用夹竹桃苷对 CD-1 小鼠皮肤肿瘤促进剂 12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯 (TPA) 诱导的皮肤肿瘤促进的常规和新型标志物的影响。在小鼠皮肤上涂抹夹竹桃苷（每只小鼠 2 mg）30 分钟后，再涂抹 TPA（每只小鼠 3.2 nmol），可显著抑制 TPA 介导的皮肤水肿和增生、表皮鸟氨酸脱羧酶 (ODC) 活性以及 ODC 和环氧合酶-2 (COX-2) 蛋白表达，且抑制作用呈时间依赖性。为了寻找新的皮肤肿瘤促进标志物，我们发现，TPA 涂抹于小鼠皮肤后，早期即可导致磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 表达增加、Akt 在苏氨酸 308 位点磷酸化以及核因子 κB (NF-κB) 激活。在小鼠皮肤上涂抹夹竹桃苷后再涂抹 TPA，可显著降低 TPA 诱导的 PI3K 表达和 Akt 磷酸化，并抑制 NF-κB 激活。 NF-κB 是一种真核转录因子，在调控参与炎症、细胞凋亡和细胞增殖的特定基因表达中起着至关重要的作用。我们利用蛋白质印迹分析发现，在小鼠皮肤上应用夹竹桃苷可抑制 TPA 诱导的 NF-κB 和 IKKα 的激活，以及 IκBα 的磷酸化和降解。我们的数据表明，夹竹桃苷可能是一种有效的抗肿瘤促进剂，因为它在体内动物模型中抑制了 TPA 诱导的肿瘤促进的多种生物标志物。人们可以设想将夹竹桃苷等化学预防剂用于润肤剂或贴剂中，以用于皮肤癌的化学预防或治疗。
/EXPL THER/ NF-κB 是一种普遍存在且特性明确的蛋白质，负责调控复杂的生理过程，在某些生理和病理条件下，它在控制体内细胞信号传导方面发挥着关键作用。 NF-κB 具有多种功能，其中包括调控编码促炎细胞因子（例如 IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α 等）、趋化因子（例如 IL-8、MIP-1α、MCP-1、RANTES、嗜酸性粒细胞趋化因子等）、黏附分子（例如 ICAM、VCAM、E-选择素）、诱导酶（COX-2 和 iNOS）、生长因子、部分急性期蛋白以及免疫受体的基因表达。这些分子在控制大多数炎症过程中发挥着关键作用。由于 NF-κB 是治疗多种炎症性疾病（包括关节炎、哮喘和自身免疫性疾病）的重要且极具吸引力的药物靶点，因此在过去十年中，人们将大部分精力投入到寻找能够选择性干扰该通路的化合物上。近年来，大量植物来源的物质已被评估为 NF-κB 通路的潜在抑制剂。这些化合物种类繁多，包括木脂素（马纳桑汀、(+)-索塞内汀、(-)-索塞内醇甲醚）、倍半萜（柯斯图内酯、帕特诺内酯、雷公藤内酯、雷公藤醇A）、二萜（埃克斯卡宁、卡梅巴考林）、三萜（阿维辛、夹竹桃苷）、多酚（白藜芦醇、表没食子儿茶素没食子酸酯、槲皮素）等。在本篇小型综述中，我们将探讨这些化合物的药物化学性质及其对NF-κB的抑制作用。
/EXPL THER/ 癌症的化疗和放射治疗面临两大难题：肿瘤对治疗产生耐药性（化疗耐药性和放射耐药性）以及对正常细胞的非特异性毒性。许多植物来源的多酚因其潜在的化学预防特性而受到深入研究，且具有药理安全性。这些化合物包括染料木素、姜黄素、白藜芦醇、水飞蓟素、咖啡酸苯乙酯、黄酮吡啶醇、大黄素、绿茶多酚、胡椒碱、夹竹桃苷、熊果酸和桦木酸。近期研究表明，这些植物多酚可能通过抑制导致治疗耐药性的通路，增强肿瘤细胞对化疗药物和放射疗法的敏感性。此外，这些物质还被发现能够保护细胞免受治疗相关毒性的影响。本文将探讨这些多酚如何保护正常细胞并增强肿瘤细胞对治疗的敏感性。
/EXPL THER/ 植物候选药物PBI-05204（夹竹桃的超临界CO₂提取物）的主要活性成分是强心苷夹竹桃苷。 PBI-05204 显示出强大的抗癌活性，目前正在进行 I 期临床试验，用于治疗实体瘤患者。我们此前已证实，与夹竹桃苷结构相关的夹竹桃素在缺血性损伤的脑片和整体动物模型中具有显著的神经保护作用。然而，夹竹桃素本身并不适合作为药物研发候选物，而 FDA 批准的强心苷地高辛则无法穿过血脑屏障。本文报道，夹竹桃苷以及 PBI-05204 全提取物均能显著保护因缺氧缺糖（如缺血性中风）而受损的神经组织。更重要的是，我们发现 PBI-05204 的神经保护活性在缺氧缺糖处理后延迟给药数小时仍能维持。我们提供的证据表明，PBI-05204 的神经保护活性是通过夹竹桃苷和/或其他强心苷成分介导的，但 PBI-05204 的其他非强心苷成分也可能对观察到的神经保护活性有所贡献。最后，我们利用一种新型的体内神经保护模型直接证明，夹竹桃苷和 PBI-05204 的保护活性均能穿透血脑屏障。综上所述，这些发现提示 PBI-05204 在治疗缺血性卒中和预防相关神经元死亡方面具有临床应用潜力。

C32H48O9

576.72

576.329

465-16-7

11541511

White to off-white solid powder

1.26

693.7±55.0 °C at 760 mmHg

250ºC

217.2±25.0 °C

0.0±4.9 mmHg at 25°C

1.567

2.3

120.75

2

9

6

41

1080

13

C[C@H]1[C@@H]([C@H](C[C@@H](O1)O[C@H]2CC[C@]3([C@@H](C2)CC[C@@H]4[C@@H]3CC[C@]5([C@@]4(C[C@@H]([C@@H]5C6=CC(=O)OC6)OC(=O)C)O)C)C)OC)O

JLPDBLFIVFSOCC-XYXFTTADSA-N

InChI=1S/C32H48O9/c1-17-29(35)24(37-5)14-27(39-17)41-21-8-10-30(3)20(13-21)6-7-23-22(30)9-11-31(4)28(19-12-26(34)38-16-19)25(40-18(2)33)15-32(23,31)36/h12,17,20-25,27-29,35-36H,6-11,13-16H2,1-5H3/t17-,20+,21-,22-,23+,24-,25-,27-,28-,29-,30-,31+,32-/m0/s1

[(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,16S,17R)-14-hydroxy-3-[(2R,4S,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10,13-dimethyl-17-(5-oxo-2H-furan-3-yl)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-16-yl] acetate

PBI-05204 PBI 05204 PBI05204

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~173.39 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。