PF-06409577

别名: PF-06409577; PF-6409577; PF 06409577; PF6409577; PF06409577; PF 6409577
1H-Indole-3-carboxylic acid, 6-chloro-5-[4-(1-hydroxycyclobutyl)phenyl]-

目录号: V3110 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

PF-06409577 (PF06409577) 是一种有效的、选择性的、口服生物可利用的 AMPKα1β1γ1（5' 腺苷单磷酸激活蛋白激酶）变构激活剂，有可能用于治疗糖尿病肾病。

PF-06409577 CAS号: 1467057-23-3
产品类别: AMPK

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

纯度/质量控制文件

批次：

纯度: ≥98%

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产品说明书

产品描述
生物活性&实验参考方法
化学信息
溶解度数据
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产品描述

PF-06409577 (PF06409577) 是一种有效的、选择性的、口服生物可利用的 AMPK α1β1γ1（5' 腺苷单磷酸激活蛋白激酶）变构激活剂，有可能用于治疗糖尿病肾病。 TR-FRET 测定中 EC50 值为 7 nM，可刺激 AMPK α1β1γ1 。主要的人细胞色素 P450 同种型的微粒体活性不受其抑制 (IC50 > 100 M)，并且在膜片钳测定 (100 M) 中，它没有表现出任何明显的 hERG 抑制作用。 PF-06409577 可以治疗糖尿病肾病。使用 PF-06409577 的早期糖尿病肾病模型显示出有效性。

生物活性&实验参考方法

靶点	AMPK α2β1γ1 (EC50 = 6.8 nM); AMPK α1β1γ1 (EC50 = 7 nM)
体外研究 (In Vitro)	PF-06409577 激活 AMPK 亚型 α1β1γ1 和 α2β1γ1，EC50 值分别为 7.0 nM 和 6.8 nM，但针对 α1β2γ1/α2β2γ1/α2β2γ3 亚型 α1β1γ1 和 α2β1γ1 的活性明显较低，EC50 值大于 4000 nM[1].10 0 µM）主要人类细胞色素 P450 亚型的微粒体活性。
体内研究 (In Vivo)	PF-06409577 在糖尿病肾病临床前模型中表现出功效[1]。它在大鼠（血浆未结合部分，fu,p = 0.0044）、狗（fu,p = 0.028）、猴（fu,p = 0.032）和人（fu,p = 0.017）中表现出高血浆蛋白结合。静脉注射给药后，PF-06409577 在大鼠 (22.6 mL/min/kg)、狗 (12.9 mL/min/kg) 和猴子 (8.57 mL/min/kg) 中表现出中等的血浆清除率 (CLp)，并且分布良好稳态分布体积 (Vdss) 范围为 0.846-3.15 L/kg。当大鼠、狗和猴子口服给药时，0.5% 甲基纤维素悬浮液中的结晶 PF-06409577 很快被吸收（Tmax = 0.25-1.20 小时）。大鼠、狗和猴子的口服生物利用度 (F) 值分别为 15%、100% 和 59%。与其他临床前物种和人类相比，PF-06409577 在大鼠体内遭受更大程度的首过肠道葡萄糖醛酸化[2]。
酶活实验	PF-06409577 在 DMSO 中制备。将 PF-06409577 与完全磷酸化的 AMPK 在测定缓冲液中在室温下孵育 15 分钟，然后添加 PP2a，并在室温下再次孵育 60 分钟。在停止磷酸酶处理并开始激酶测定之前，添加冈田酸（最终 50 nM）、50 nM Cy-5 SAMS 肽和等于每种亚型 Km 的 ATP。反应再孵育 60 分钟后，通过向检测缓冲液中添加 10 mM EDTA 和 2 nM Eu-pACC 抗体来猝灭激酶反应。分别使用 320 nM 的激发和 665 和 615 nM 的发射测量来测量激酶活性。
细胞实验	PF-06409577 对人类和大鼠 α1β1γ1 亚型具有相似的效力。在针对其他受体、通道、PDE 和激酶的广泛筛选中，PF-06409577 表现出最小的脱靶药理学。 PF-06409577 在膜片钳测定 (100 µM) 中未显示出可检测到的 hERG 抑制作用，并且不是主要人细胞色素 P450 亚型的微粒体活性的抑制剂 (IC50>100 µM)。
动物实验	Rats: For 68 days, daily administration of ramipril in drinking water (1 mg/kg/day), PF-06409577 at 10, 30, or 100 mg/kg (p.o.), PF-249 at 3, 10, or 30 mg/kg (p.o.), or 0.5% methylcellulose (p.o.) is started and continued. After 14, 28, 42, and 60 days of dosing, all lean and obese rats have their 24-hour urine collected, and the volume is recorded. All rats receive a final dose on day 63 following a 16-hour overnight fast. One hour after the last dose, a 100 L tail vein blood sample is taken and processed to determine the total protein and insulin levels. Blood glucose is also measured using a glucometer. Isoflurane is then used to put each rat to sleep. The right kidney is collected and immediately freeze-clamped and transferred to liquid nitrogen storage; the left kidney is fixed in 10% formalin. Rats are then euthanized by exsanguination from the vena cava[1]
参考文献	[1]. Int J Mol Sci . 2017 Jun 30;18(7):1408. [1]. J Med Chem . 2016 Sep 8;59(17):8068-81.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C19H16CLNO3

分子量

341.79

精确质量

341.0819

元素分析

C, 66.77; H, 4.72; Cl, 10.37; N, 4.10; O, 14.04

CAS号

1467057-23-3

相关CAS号

1467057-23-3

外观&性状

Solid powder

SMILES

C1CC(C1)(C2=CC=C(C=C2)C3=C(C=C4C(=C3)C(=CN4)C(=O)O)Cl)O

InChi Key

FHQXLWCFSUSXBF-UHFFFAOYSA-N

InChi Code

InChI=1S/C19H16ClNO3/c20-16-9-17-14(15(10-21-17)18(22)23)8-13(16)11-2-4-12(5-3-11)19(24)6-1-7-19/h2-5,8-10,21,24H,1,6-7H2,(H,22,23)

化学名

6-Chloro-5-[4-(1-hydroxycyclobutyl)phenyl]-1H-indole-3-carboxylic acid

别名

PF-06409577; PF-6409577; PF 06409577; PF6409577; PF06409577; PF 6409577

HS Tariff Code

2934.99.9001

存储方式

Powder -20°C 3 years

4°C 2 years

In solvent -80°C 6 months

-20°C 1 month

运输条件

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外)

DMSO: ~68 mg/mL (~199.9 mM)

Water: <1 mg/mL

Ethanol: ~68 mg/mL (~199.9 mM)

溶解度 (体内)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.9258 mL	14.6289 mL	29.2577 mL
	5 mM	0.5852 mL	2.9258 mL	5.8515 mL
	10 mM	0.2926 mL	1.4629 mL	2.9258 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Status	Interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT02286882	Terminated	Drug: PF-06409577 or Placebo	Healthy	Pfizer	November 2014	Phase 1

生物数据图片

PF-06409577

(A) In vitro AMPK activity for selected AMPK heterotrimers (αβγ) activated with PF-06409577. (B) In vitro AMPK activity for selected AMPK heterotrimers (αβγ) activated with PF-249. (C) Ribbon representation of crystal structure of AMPKα1β1γ1 bound to PF-249. (D) Close-up view of the ligand-protein interface. (E) AMPKβsubunit levels in kidney tissue were measured by quantitative ELISA and plotted as percentage of AMPK heterotrimer containing theβ1 subunit.J Pharmacol Exp Ther.2017 May;361(2):303-311.

PF-06409577

(A) Western blot for AMPKβ1,β2, and pan-αin 293FT cells transfected with scrambled siRNA or siRNA targeting AMPKβ1. (B) ELISA quantification of ACC phosphorylation status in 293FT treated with siRNA and PF-06409577. (C) ELISA quantification of ACC phosphorylation status in 293FT treated with siRNA and PF-06409577.J Pharmacol Exp Ther.2017 May;361(2):303-311.

PF-06409577

(A) Cumulative urinary albumin excretion over a 24-hour period at multiple time points during a dosing study in obese ZSF1 rats treated with vehicle or PF-06409577; 10 or 11 animals per group. (B) Kidney AMPK phosphorylation status in terminal samples after 8 weeks of dosing, 1 hour after the last dose.J Pharmacol Exp Ther.2017 May;361(2):303-311.

PF-06409577

(A) Cumulative albumin excretion over a 24-hour period at multiple time points during a dosing study in ZSF1 rats treated with vehicle, PF-249, PF-06409577, or ramipril (1 mg/kg/d in drinking water); 12 animals per group. (B) Kidney AMPK phosphorylation status in terminal samples after 8 weeks of dosing, 1 hour after the last dose.J Pharmacol Exp Ther.2017 May;361(2):303-311.

PF-06409577

(A–C) Representative histology images of phospo-S6 (p-S6) reactivity in kidneys collected after 8 weeks of dosing vehicle or PF-06409577 to ZSF1 rats; 12 animals per group. Glomeruli are indicated by the arrows and stain area was quantified. (D) Quantitative measure of p-S6 stain area in glomeruli of five lean ZSF1 treated with vehicle, seven obese ZSF1 treated with vehicle, and seven obese ZSF1 animals treated with PF-06409577.J Pharmacol Exp Ther.2017 May;361(2):303-311.

PF-06409577

Quantitative PCR measurements of mRNA for (A)Col1a1, (B)Col4a1, (C)Nox4, and (D)Ppargc1ain kidney samples from animals treated with 3, 10, and 30 mg/kg PF-249, 100 mg/kg PF-06409577 (PF-577), or ramipril for 8 weeks; 8–10 animals per group. Significance compared with the obese vehicle group.J Pharmacol Exp Ther.2017 May;361(2):303-311.