| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
IGF-1R (IC50 = 1 nM)
Insulin-like Growth Factor 1 Receptor (IGF-1R) (IC50 = 8.5 nM for recombinant human IGF-1R kinase); no activity against IR, EGFR, HER2 (IC50 > 1000 nM) [1] - Confirmed IGF-1R as primary target (multiple myeloma model; no additional IC50 values) [2][5] - Confirmed IGF-1R targeting (hepatocellular carcinoma model; consistent with [1]’s IC50) [4] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在完整细胞中，PPP 有效抑制 IGF-1 刺激的 IGF-1R、Akt (Ser 473) 和 Erk1/2 磷酸化。鬼臼苦素特异性抑制细胞生长，并诱导培养的 IGF-1R 阳性肿瘤细胞凋亡。 Picropodophyllin 通过进一步降低细胞活力和增强细胞凋亡，协同增效 HMCL、原代人 MM 和鼠 5T33MM 细胞对 ABT-737 和 ABT-199 的敏感性。鬼臼苦素和索拉非尼协同抑制肝细胞癌细胞的增殖和运动。激酶测定：使用96孔板酪氨酸激酶测定试剂盒对IGF-1R催化的pTG底物磷酸化进行测定。我们使用重组表皮生长因子受体、来自 HEPG2 的免疫沉淀 IR、来自 P6 细胞的免疫沉淀 IGF-1R 和来自 P6 的 IGF-1R 免疫耗竭上清液（代表“非 IGF-1R 酪氨酸激酶”）。用激酶缓冲液 [50 mM HEPES 缓冲液 (pH 7.4)、20 mM MgCl2、0.1 MnCl2 和 0.2 Na3VO4] 中的所需化合物处理受体 30 分钟后，通过添加 ATP 激活激酶反应。使用与辣根过氧化物酶（克隆 PT-66）缀合的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体探测磷酸化聚合物底物。使用辣根过氧化物酶显色底物邻苯二胺二盐酸盐显色，并通过分光光度法（ELISA 读数器）进行定量。通过夹心 ELISA 测定法分析 IGF-1R 酪氨酸自磷酸化。简而言之，96 孔板在 4°C 下用 1 μg/孔的 IGF-1R β-亚基抗体包被过夜。将板用 PBS Tween 中的 1% BSA 封闭 1 小时，然后添加 80 μg/孔的 P6 细胞系总蛋白裂解物。作为阴性对照，我们使用 R 细胞系的总蛋白裂解物。将所研究的化合物在室温下添加到不含 ATP 的酪氨酸激酶缓冲液中 30 分钟，然后用 ATP 激活激酶。使用 Sigma 试剂盒进行激酶测定（见上文）。分光光度法后，使用 Statistica 程序的 REGRESSION 功能确定抑制剂的 IC50 值。细胞测定：使用细胞增殖试剂盒 II 进行测定，该试剂盒基于黄色四唑鎓盐 2,3-双[2-甲氧基-4-硝基-5-磺基苯基]-2H-四唑鎓-5-的比色变化橙色甲臜染料中的甲酰苯胺内盐通过活细胞的呼吸链。所有标准和实验均一式三份进行。 细胞：黑色素瘤细胞（FM 55、SK-MEL-28、SK-MEL-5、C8161、DFB、DFW 和 AA）、肉瘤细胞 (RD-ES)、乳腺癌细胞 (MCF 7)、前列腺癌细胞 (PC3)、肝癌细胞 (HepG2) 和胚胎小鼠成纤维细胞（P6 和 R-）
抑制实体瘤细胞增殖：乳腺癌MCF-7（IC50 = 19.2 nM）、肺癌H460（IC50 = 22.6 nM）；100 nM Picropodophyllin (Picropodophyllotoxin, AXL-1717; PPP)处理14天，MCF-7细胞集落形成减少75%[1] - 抑制多发性骨髓瘤（MM）细胞生长：5T33MM.1（IC50 = 15.8 nM）、RPMI-8226（IC50 = 18.3 nM）；50 nM Picropodophyllin处理5T33MM.1细胞2小时，p-IGF-1R（Tyr1135/1136）降低90%[2][5] - 诱导MM细胞凋亡：200 nM Picropodophyllin处理RPMI-8226细胞48小时，Annexin V阳性细胞从7%升至45%；G2/M期细胞比例从18%升至42%（流式细胞术）[5] - 与BH3模拟剂（ABT-737）联用增强MM疗效：100 nM Picropodophyllin + 50 nM ABT-737使细胞活力降低82%（单药分别降低45%/38%）；协同指数=0.56[3] - 与索拉非尼联用增强肝癌疗效：150 nM Picropodophyllin + 200 nM索拉非尼使HepG2细胞活力降低78%（单药分别降低42%/35%）；细胞迁移抑制率达68%[4] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在异种移植人 ES-1、BE 和 PC3 的 SCID 小鼠中，鬼臼苦素（20 mg/kg/12 小时，腹腔注射）可导致肿瘤完全消退。在 5T33MM 小鼠模型中，鬼臼苦素还显示出显着的抗肿瘤活性，并导致存活率显着增加。
5T33MM多发性骨髓瘤小鼠模型（C57BL/KaLwRij小鼠）：静脉接种5×10⁶个5T33MM细胞7天后，小鼠接受Picropodophyllin（10 mg/kg，腹腔注射），每日两次，持续21天。肿瘤负荷（血清副蛋白水平）降低72%；中位存活期从35天延长至62天[2] - 携带RPMI-8226异种移植瘤的裸鼠：口服Picropodophyllin（15 mg/kg/天）持续28天，肿瘤生长抑制率（TGI）达76%；肿瘤中p-IGF-1R降低78%[5] - 携带HepG2肝癌异种移植瘤的裸鼠：Picropodophyllin（12 mg/kg/天，口服）+ 索拉非尼（30 mg/kg/天，口服）持续35天，肿瘤体积减少83%（单药分别减少45%/40%）[4] |
| 酶活实验 |
使用 96 孔板酪氨酸激酶检测试剂盒检测 IGF-1R 催化底物对 pTG 的磷酸化。为了代表“非 IGF-1R 酪氨酸激酶”，我们使用重组表皮生长因子受体、来自 HEPG2 的免疫沉淀 IR、来自 P6 细胞的免疫沉淀 IGF-1R 和来自 P6 的 IGF-1R 免疫耗竭上清液。用激酶缓冲液（20 mM HEPES 缓冲液（pH 7.4）、0.1 MnCl2、0.2 Na 中的所需化合物处理受体 30 分钟后，通过添加 ATP 来触发激酶反应3VO4 和 20 mM MgCl2）。与辣根过氧化物酶缀合的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体（克隆 PT-66）用于探测磷酸化聚合物底物。邻苯二胺二盐酸盐是辣根过氧化物酶的显色底物，用于显色，分光光度法（ELISA 读数器）可实现定量。 ELISA 夹心测试用于测量 IGF-1R 酪氨酸自磷酸化。将 IGF-1R β 亚基抗体（1 μg/孔）包被到 96 孔板上，并在 4°C 下静置过夜。将板用含 1% BSA 的 PBS Tween 封闭一小时后，添加 80 μg/孔的 P6 细胞系总蛋白裂解物。总 R 细胞系蛋白裂解物用作阴性对照。在用 ATP 激活激酶之前，将评估的化合物添加到室温下的酪氨酸激酶缓冲液中，并静置 30 分钟。使用 Sigma 试剂盒（见上文）进行激酶测定。
IGF-1R激酶活性实验[1]：重组人IGF-1R激酶结构域（50 ng/孔）与Picropodophyllin（0.1-100 nM）在缓冲液（25 mM HEPES pH 7.5，10 mM MgCl2，1 mM DTT）中于37°C孵育20分钟。加入10 μM ATP和荧光肽底物，30°C继续孵育60分钟。通过HTRF（激发光340 nm，发射光665 nm）检测活性；非线性回归计算IC50[1] |
| 细胞实验 |
结果使用细胞增殖试剂盒 II 得出，该试剂盒基于活细胞的呼吸链，对黄色四唑盐 2,3-双[2-甲氧基-4-硝基-5-磺基苯基]-2H 进行比色变化橙色甲臜染料中的-四唑-5-甲酰苯胺内盐。每个实验和标准都经过三次。
实体瘤增殖实验（MCF-7/H460，文献1）：细胞接种于96孔板（5×10³个/孔），用Picropodophyllin（0.1 nM-1 μM）处理72小时。MTT法检测活力，记录570 nm吸光度，四参数拟合计算IC50[1] - MM Western blot实验（5T33MM.1，文献2）：细胞用Picropodophyllin（10-200 nM）处理2小时，RIPA缓冲液（含酶抑制剂）裂解。30 μg蛋白经8% SDS-PAGE分离，孵育p-IGF-1R、p-AKT、p-ERK抗体，化学发光检测信号[2] - MM凋亡实验（RPMI-8226，文献5）：细胞接种于6孔板（2×10⁵个/孔），用Picropodophyllin（50-200 nM）处理48小时。Annexin V-FITC/PI染色，流式细胞术分析；碘化丙啶染色检测细胞周期分布[5] - 肝癌联用实验（HepG2，文献4）：细胞用Picropodophyllin（10-300 nM）+ 索拉非尼（50-500 nM）处理96小时。比色法检测活力；Chou-Talalay法计算协同指数[4] |
| 动物实验 |
在无菌环境下，将4至5周龄的无特定病原体（SPF）SCID小鼠置于塑料隔离器中饲养。将ES-1、BE和PC3细胞（均已证实表达IGF-1R）或Rv-src细胞（IGF-1R阴性）和P12细胞（过表达IGF-1和IGF-1R）以10⁷个细胞/只小鼠的密度皮下注射到0.2 mL无菌生理盐水中。将10⁷JC鼠乳腺癌细胞以0.15 mL无菌生理盐水的体积注射到免疫功能正常的Balb-c小鼠体内。每天一次腹腔注射（ip）10 μL的DMSO：植物油（10:1 (v/v)）混合液中的Picropodophyllin（AXL1717）（20 mg/kg/12 h）。对照组小鼠仅注射溶剂。每组接受三只动物的治疗。使用游标卡尺每隔一天测量肿瘤生长情况，并计算肿瘤体积。实验结束后处死小鼠，以便对病变进行组织学分析，并密切监测任何不良反应的发生。另一项实验采用全身和局部方法用鬼臼毒素（AXL1717）治疗无肿瘤小鼠，并分析器官组织学，该实验结果支持了先前的发现，即该药物似乎无毒。
5T33MM 多发性骨髓瘤模型（C57BL/KaLwRij 小鼠，[2]）：将 5×10⁶ 个 5T33MM 细胞通过静脉注射接种到 8 周龄雌性小鼠体内。7 天后，小鼠每天两次接受鬼臼毒素（10 mg/kg，腹腔注射），持续 21 天。药物溶于 10% DMSO + 40% PEG400 + 50% 生理盐水；通过血清副蛋白水平测定肿瘤负荷 [2] - RPMI-8226 异种移植模型（裸鼠，[5]）：将 2×10⁶ 个 RPMI-8226 细胞皮下注射到雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到 100 mm³ 时，小鼠接受 Picropodophyllin（15 mg/kg/天，灌胃）治疗，持续 28 天。药物溶于 0.5% 甲基纤维素溶液；每 3 天测量一次肿瘤体积 [5] - HepG2 HCC 异种移植模型（裸鼠，[4]）：将 1×10⁷ 个 HepG2 细胞皮下植入小鼠体内。肿瘤体积达到 120 mm³ 的患者接受了 Picropodophyllin（12 mg/kg/天，口服）+ 索拉非尼（30 mg/kg/天，口服）治疗，疗程 35 天。两种药物均溶于 0.5% 甲基纤维素溶液中；记录生存时间 [4] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在小鼠中（文献2）：腹腔注射（10 mg/kg）Picropodophyllin，血浆半衰期（t1/2）为3.8小时；清除率为16 mL/min/kg [2]
- 在小鼠中（文献5）：口服生物利用度为35%（15 mg/kg剂量）；口服后1.8小时血浆峰浓度（Cmax）为3.2 μM [5] - 血浆蛋白结合率：99.0%（人血浆，超滤法）[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在为期 21 天的 5T33MM 研究 ([2]) 中：未观察到显著体重减轻（>8%）；血清 ALT = 27 ± 4 U/L，BUN = 18 ± 3 mg/dL（均在正常范围内）；肝脏/肾脏未见组织病理学改变 [2]
- 在为期 28 天的 RPMI-8226 研究 ([5]) 中：8 只小鼠中有 1 只出现轻度腹泻（第 7 天缓解）；未观察到器官毒性 [5] - 在为期 35 天的 HCC 联合治疗研究 ([4]) 中：未观察到治疗相关死亡；血清 AST = 51 ± 6 U/L（正常）[4] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
苦参毒素是一种有机杂四环化合物，其具有呋喃并萘二氧杂环骨架，并带有3,4,5-三甲氧基苯基和羟基取代基。它具有抗肿瘤活性，可作为酪氨酸激酶抑制剂、胰岛素样生长因子受体1拮抗剂和植物代谢产物。它是一种木脂素、呋喃并萘二氧杂环化合物和有机杂四环化合物。
苦参碱已被研究用于治疗非小细胞肺癌。 据报道，苦参碱存在于桧柏（Juniperus sabina）、刺柏（Juniperus thurifera）和其他有相关数据的生物体中。 苦参碱是一种环木脂素生物碱，存在于鬼臼科植物（Podophyllum peltatum）中，是一种具有潜在抗肿瘤活性的胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）小分子抑制剂。苦参碱特异性抑制IGF1R的活性并下调其细胞表达，而不干扰其他生长因子受体的活性，例如胰岛素受体、表皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和肥大细胞/干细胞生长因子受体（KIT）。该药物在抑制肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡方面显示出显著活性。 IGF1R 是一种在多种人类癌症中过度表达的受体酪氨酸激酶，在多种癌细胞的生长和存活中起着关键作用。 Picropodophyllin (PPP) 是一种环木脂素衍生的选择性 IGF-1R 酪氨酸激酶抑制剂，最初开发用于治疗 IGF-1R 依赖性癌症（多发性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌）[1][2][4][5] - 其抗肿瘤机制包括抑制 IGF-1R 自身磷酸化、阻断 PI3K-AKT/MEK-ERK 通路、诱导 G2/M 期细胞周期阻滞以及促进细胞凋亡[1][5] - 通过靶向互补的信号通路，与 BH3 模拟物（例如 ABT-737）在多发性骨髓瘤中以及与索拉非尼在肝癌中产生协同作用[3][4] |
| 分子式 |
C22H22O8
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|---|---|
| 分子量 |
414.41
|
| 精确质量 |
414.131
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| 元素分析 |
C, 63.76; H, 5.35; O, 30.89
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| CAS号 |
477-47-4
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| 相关CAS号 |
Picropodophyllin-d6
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| PubChem CID |
72435
|
| 外观&性状 |
white solid powder
|
| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
597.9±50.0 °C at 760 mmHg
|
| 熔点 |
225-227ºC
|
| 闪点 |
210.2±23.6 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.8 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.606
|
| LogP |
1.6
|
| tPSA |
92.68
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
30
|
| 分子复杂度/Complexity |
629
|
| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
O1C([C@@]2([H])[C@]([H])(C3C([H])=C(C(=C(C=3[H])OC([H])([H])[H])OC([H])([H])[H])OC([H])([H])[H])C3=C([H])C4=C(C([H])=C3[C@@]([H])([C@@]2([H])C1([H])[H])O[H])OC([H])([H])O4)=O
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| InChi Key |
YJGVMLPVUAXIQN-HAEOHBJNSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H22O8/c1-25-16-4-10(5-17(26-2)21(16)27-3)18-11-6-14-15(30-9-29-14)7-12(11)20(23)13-8-28-22(24)19(13)18/h4-7,13,18-20,23H,8-9H2,1-3H3/t13-,18+,19+,20-/m0/s1
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| 化学名 |
(5R,5aR,8aS,9R)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one
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| 别名 |
Picropodophyllotoxin, AXL1717; PPP; AXL-1717; AXL 1717; PPP; picropodophyllin
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 配方 2 中的溶解度: 2 mg/mL (4.83 mM) in 15% Cremophor EL + 85% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: 1% CMC Na: 30 mg/mL 配方 4 中的溶解度: 3 mg/mL (7.24 mM) in 0.5% CMC-Na/saline water (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液； 超声助溶 (<60°C). *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4131 mL | 12.0653 mL | 24.1307 mL | |
| 5 mM | 0.4826 mL | 2.4131 mL | 4.8261 mL | |
| 10 mM | 0.2413 mL | 1.2065 mL | 2.4131 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01466647 | Completed | Drug: AXL1717 | Non Small Cell Lung Cancer | Axelar AB | January 2011 | Phase 1 |
| NCT01561456 | Completed | Drug: AXL1717 Drug: Docetaxel |
Non-small-cell Lung Cancer Squamous Cell Carcinoma |
Axelar AB | December 2011 | Phase 2 |
| NCT01725555 | Completed | Drug: Fasted treatment: AXL1717 Drug: Fed treatment: AXL1717 |
Hematological Malignancies Solid Tumors |
Axelar AB | October 2012 | Phase 1 |
| NCT01062620 | Completed | Drug: AXL1717 | Solid Tumors | Axelar AB | April 2008 | Phase 1 |
| NCT01721577 | Terminated | Drug: AXL1717 | Glioblastoma Gliosarcoma |
Rush University Medical Center | December 2012 | Phase 1 Phase 2 |
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IGF-1R inhibitor-3
胰岛素样生长因子-1 受体拮抗剂
AEW-541 cis-isomer (NVP-AEW541)
AG-1024 (Tyrphostin; Tyrphostin AG1024)
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