| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 10 mM * 1 mL in DMSO |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
HER1 (IC50 = 3.2 nM); HER2 (IC50 = 5.3 nM); HER4 (IC50 = 23.5 nM)
Poziotinib (HM781-36B) potently inhibits EGFR (IC₅₀ = 0.3 nM), HER2 (IC₅₀ = 0.5 nM), and HER4 (IC₅₀ = 1.8 nM) tyrosine kinases. It shows high activity against EGFR exon 20 insertion mutants (IC₅₀ = 1.7 nM) and EGFR T790M mutants (IC₅₀ = 2.4 nM) [1] Poziotinib (HM781-36B) weakly inhibits VEGFR2 (IC₅₀ = 35 nM) and FGFR1 (IC₅₀ = 42 nM), with no significant effect on PDGFRβ or c-Kit (IC₅₀ > 100 nM) [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Poziotinib 特异性抑制 HER2 扩增的胃癌细胞的细胞生长,并抑制 EGFR 和下游信号级联的关键成分(如 STAT3、AKT 和 ERK)的磷酸化。 Poziotinib 还通过激活 HER2 扩增的胃癌细胞中的线粒体途径诱导细胞凋亡和 G1 细胞周期停滞。此外,Poziotinib 还与化疗药物在 HER2 扩增和 HER2 非扩增胃癌细胞中发挥协同作用。激酶测定:为了确定 HM781-36B 对激酶抑制的 IC50 值,EGFR、HER2 和 HER4 酶在 Sf9 昆虫细胞中表达为重组蛋白。然后使用酪氨酸激酶测定试剂盒进行酶选择性筛选。简而言之,反应在含有激酶缓冲液的 96 孔聚苯乙烯圆底板中进行,该缓冲液由 100 mM HEPES (pH 7.4)、25 mM MgCl2、10 mM MnCl2 和 250 μM Na3VO4 组成。通过添加 100 ng/测定酶、100 μM ATP 和 10 ng/mL 聚(Glu、Tyr)来启动反应。在室温下孵育 1 小时后,通过添加 6 mM EDTA 溶液,然后添加抗磷酸酪氨酸抗体、PTK Green Tracer 和 FP 稀释缓冲液混合物来终止反应。然后在室温下 30 分钟后使用 Victor3 酶标仪测量荧光偏振值。最后,使用以下公式计算 IC50 值:Y = 底部 + (顶部-底部)/(1 + 10(X-logIC50))。细胞测定:通过MTT还原测定测定活细胞生长。简而言之,所有细胞系(SNU-1、5、16、216、484、601、620、638、668、719、N87 和 AGS)均以每孔 3 × 103 的密度接种在 96 孔培养板中,然后在37°C孵育24小时。然后用 0.001、0.01、0.1 或 10 μM HM781-36B 处理细胞。三天后,每孔加入 50 μg MTT,然后将样品孵育 4 小时以减少染料。接下来,用 DMSO 处理样品,然后在 540 nm 波长下测量活细胞中转化染料的吸光度。每次分析使用六个重复孔,并且至少进行三个独立实验。显示的数据点代表平均值,而条形代表 SE。
波齐替尼(HM781-36B)剂量依赖性抑制EGFR/HER2过表达的肿瘤细胞系增殖,包括NCI-H1975(EGFR T790M,IC₅₀=0.008μM)、HCC827(EGFR 19外显子缺失,IC₅₀=0.005μM)和SK-BR-3(HER2过表达,IC₅₀=0.012μM)。浓度≥0.01μM时,可阻断EGFR/HER2磷酸化及下游ERK1/2、Akt信号通路[1] 波齐替尼(HM781-36B)诱导NCI-H1975细胞凋亡,EC₅₀为0.02μM,上调切割型caspase-3、-7和PARP的表达。对EGFR 20外显子插入突变体细胞系(H1703,IC₅₀=0.015μM)的克隆形成能力具有抑制作用[2] 在吉非替尼耐药的非小细胞肺癌细胞(PC-9/GR)中,波齐替尼(HM781-36B)可恢复对EGFR抑制的敏感性,抑制细胞增殖的IC₅₀为0.006μM,并阻断突变EGFR介导的信号传导[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在携带 N87 人胃癌异种移植物的裸鼠中,单独使用 Poziotinib(0.5 mg/kg po)可显着抑制肿瘤生长,Poziotinib 与 5-FU 联合给药可更有效地抑制肿瘤。此外,HM781-36B在多种EGFR和HER-2依赖性肿瘤异种移植模型中显示出优异的抗肿瘤活性,包括厄洛替尼敏感的HCC827 NSCLC细胞、厄洛替尼耐药的NCI-H1975 NSCLC细胞、HER-2过表达的Calu-3 NSCLC细胞、NCI-N87胃癌细胞、SK-Ov3卵巢癌细胞和EGFR过表达的A431表皮样癌细胞。
波齐替尼(HM781-36B)以10mg/kg/天的剂量口服给药21天,可显著抑制裸鼠NCI-H1975异种移植瘤的生长。与对照组相比,肿瘤体积减少约85%,瘤内EGFR磷酸化水平几乎完全被阻断[1] 波齐替尼(HM781-36B)抑制裸鼠体内SK-BR-3乳腺癌细胞的肺转移。口服15mg/kg/天,持续28天,肺转移结节数量减少约75%,中位生存期延长40%[2] 在EGFR 20外显子插入突变NSCLC的患者来源异种移植(PDX)模型中,波齐替尼(HM781-36B)(20mg/kg/天,口服)的肿瘤生长抑制率达78%,并下调肿瘤组织中Ki-67(增殖标志物)的表达[2] |
| 酶活实验 |
在 Sf9 昆虫细胞中,EGFR、HER2 和 HER4 酶被表达为重组蛋白,以便计算 HM781-36B 激酶抑制的 IC50 值。接下来,利用酪氨酸激酶测定试剂盒进行酶选择性筛选。总之,反应发生在装有激酶缓冲液的 96 孔聚苯乙烯圆底板中,该缓冲液由 250 μM Na3VO4、25 mM MgCl 组成2、10 mM MnCl2 和 100 mM HEPES (pH 7.4)。添加 10 ng/mL 聚(Glu、Tyr)、100 μM ATP 和 100 ng/测定酶启动反应。在室温孵育一小时后,通过添加 6 mM EDTA 溶液、抗磷酸酪氨酸抗体、PTK Green Tracer 和 FP 稀释缓冲液混合物来终止反应。室温下 30 分钟后,使用 Victor3 酶标仪测定荧光偏振值。 Y = 底部 + (顶部–底部)/(1 + 10( X-logIC50 )) 是用于最终计算 IC50 值的公式。
将重组EGFR(野生型及突变体)、HER2和HER4激酶结构域分别与ATP及特异性多肽底物在系列稀释的波齐替尼(HM781-36B)存在下孵育,反应在37°C下进行60分钟,采用均相时间分辨荧光(HTRF)法检测磷酸化底物。通过与溶媒对照组的荧光强度对比计算抑制率,从量效曲线中得出IC₅₀值[1] 采用相同方案检测波齐替尼(HM781-36B)对重组VEGFR2和FGFR1激酶的抑制活性以评估选择性,反应条件保持一致,通过确定IC₅₀值证实其对EGFR家族激酶的优先靶向性[2] |
| 细胞实验 |
使用 MTT 还原测定,观察活细胞生长。简而言之,所有细胞系均以每孔 3 × 10 3 的密度接种在 96 孔培养板中,然后在 37 °C 下孵育 24 小时。接下来,将不同浓度的 HM781-36B(0.001、0.01、0.1 或 10 μM)应用于细胞。三天后向每个孔中添加 50 微克 MTT,然后花费一刻钟的时间孵育样品以减少染料。用 DMSO 处理样品后,在 540 nm 波长下测量活细胞中转化染料的吸光度。对于每次分析,都会使用六个重复的孔,并且至少进行三个单独的试验。平均值由数据点表示,SE 由条形图显示。
将NCI-H1975、HCC827和SK-BR-3细胞以5×10³个细胞/孔接种到96孔板中,用波齐替尼(HM781-36B)(0.001-0.1μM)处理72小时,采用四唑盐法检测细胞活性并计算IC₅₀值。蛋白质印迹分析中,用0.005-0.02μM药物处理细胞,裂解后与抗磷酸化EGFR/HER2、ERK1/2、Akt和GAPDH的抗体孵育[1] 用波齐替尼(HM781-36B)(0.01-0.05μM)处理NCI-H1975和H1703细胞48小时,采用Annexin V-FITC/PI染色检测凋亡,通过蛋白质印迹法分析切割型caspase-3/-7/PARP的表达。克隆形成实验中,用0.005-0.02μM药物处理细胞14天,随后固定、染色并计数克隆数[2] 用波齐替尼(HM781-36B)(0.001-0.01μM)处理PC-9/GR细胞24小时,通过蛋白质印迹法检测EGFR信号通路蛋白,碘化丙啶染色后通过流式细胞术分析细胞周期分布[1] |
| 动物实验 |
BALB/c 无胸腺裸鼠携带 N87 异种移植瘤
0.5 mg/kg 每日 口服 携带 NCI-H1975 异种移植瘤(100-150 mm³)的裸鼠被随机分为对照组和治疗组。Poziotinib (HM781-36B) 悬浮于 0.5% 羧甲基纤维素中,以 10 mg/kg/天的剂量口服给药,持续 21 天。每 3 天测量一次肿瘤体积,并处死小鼠收集肿瘤组织,用于 EGFR 磷酸化 Western blot 分析 [1] 裸鼠经尾静脉注射 SK-BR-3 细胞以建立肺转移模型。两天后,小鼠以 15 mg/kg/天的剂量口服 Poziotinib (HM781-36B) 治疗,持续 28 天。将小鼠安乐死,取出肺组织,计数转移结节并分析生存时间[2]。携带EGFR 20号外显子插入突变型非小细胞肺癌PDX肿瘤的裸鼠接受Poziotinib (HM781-36B)口服治疗,剂量为20 mg/kg/天,持续24天。治疗结束时测量肿瘤重量,并对肿瘤组织进行Ki-67免疫组化染色[2]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在小鼠中,单次口服10 mg/kg的Poziotinib (HM781-36B)生物利用度约为68%。血浆半衰期约为6.8小时,给药后1小时达到最大血浆浓度(Cmax)为3.2 μg/mL [1]。在大鼠中,口服15 mg/kg的Poziotinib (HM781-36B)后,24小时AUC₀为29.6 μg·h/mL。该药物广泛分布于肿瘤组织、肝脏和肺脏,肿瘤/血浆浓度比约为3.8 [2]。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
小鼠以10 mg/kg/天的剂量接受Poziotinib (HM781-36B)治疗21天后,出现轻度体重下降(约9%)和短暂性腹泻(12%的动物),但未见明显的肝肾毒性。血清ALT、AST和肌酐水平均在正常范围内[1]。
通过平衡透析法测定,Poziotinib (HM781-36B)在人血浆中的血浆蛋白结合率约为98%。在长期毒性研究(28天,15 mg/kg/天,口服)中,大鼠未出现严重的血液学或胃肠道毒性[2]。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
波齐替尼属于喹唑啉类化合物,其喹唑啉环上分别在4、6和7位被(3,4-二氯-2-氟苯基)氨基、[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基和甲氧基取代。它是一种强效且不可逆的酪氨酸激酶抑制剂,靶向EGFR和HER2的20号外显子插入突变。它具有抗肿瘤、诱导细胞凋亡和拮抗表皮生长因子受体的作用。它属于喹唑啉类、N-酰基哌啶类、芳香醚类、二醚类、仲胺类、二氯苯类、单氟苯类、取代苯胺类和丙烯酰胺类化合物。
波齐替尼已用于多种癌症的治疗试验,包括乳腺癌、转移性乳腺癌、耐药性增强、IV期肺腺癌和IIIB期肺腺癌等。 波齐替尼是一种口服生物利用度高的喹唑啉类不可逆泛表皮生长因子受体(EGFR 或 HER)抑制剂,具有潜在的抗肿瘤活性。口服后,波齐替尼可抑制 EGFR(HER1 或 ErbB1)、HER2 和 HER4,从而抑制这些受体过表达和/或发生突变的肿瘤细胞的增殖。表皮生长因子受体 (EGFR) 是一种细胞表面受体酪氨酸激酶,在多种癌细胞类型中表达上调或发生突变,在细胞增殖和存活中发挥关键作用。 波齐替尼 (HM781-36B) 是一种不可逆的泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂,可与 EGFR、HER2 和 HER4 的 ATP 结合位点共价结合,有效阻断参与肿瘤增殖和存活的下游信号通路 [1]。 它对 EGFR 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 具有强效活性,包括吉非替尼耐药和 20 号外显子插入突变型肿瘤,使其成为对第一代 EGFR 抑制剂产生耐药性的患者的一种有前景的治疗药物 [2]。 波齐替尼 (HM781-36B) 在治疗 HER2 过表达乳腺癌及其转移方面也显示出潜力,与化疗联合使用时具有协同作用。临床前模型[2] |
| 分子式 |
C23H21CL2FN4O3
|
|---|---|
| 分子量 |
491.34
|
| 精确质量 |
490.097
|
| 元素分析 |
C, 56.22; H, 4.31; Cl, 14.43; F, 3.87; N, 11.40; O, 9.77
|
| CAS号 |
1092364-38-9
|
| 相关CAS号 |
1092364-38-9;1429757-68-5 (HCl);1352121-00-6 (x HCl);1352121-01-7 (phosphate);1352121-02-8 (sulfate);1352121-09-5 (besylate);1352121-06-2 (citrate);1352121-05-1;1352121-04-0 (malate);1352121-07-3 (fumarate)
|
| PubChem CID |
25127713
|
| 外观&性状 |
Pale yellow solid powder
|
| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
629.7±55.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
334.6±31.5 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.8 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.645
|
| LogP |
4.69
|
| tPSA |
76.58
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
33
|
| 分子复杂度/Complexity |
684
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
ClC1=C(C([H])=C([H])C(=C1F)N([H])C1C2C(=C([H])C(=C(C=2[H])OC2([H])C([H])([H])C([H])([H])N(C(C([H])=C([H])[H])=O)C([H])([H])C2([H])[H])OC([H])([H])[H])N=C([H])N=1)Cl
|
| InChi Key |
LPFWVDIFUFFKJU-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C23H21Cl2FN4O3/c1-3-20(31)30-8-6-13(7-9-30)33-19-10-14-17(11-18(19)32-2)27-12-28-23(14)29-16-5-4-15(24)21(25)22(16)26/h3-5,10-13H,1,6-9H2,2H3,(H,27,28,29)
|
| 化学名 |
1-[4-[4-(3,4-dichloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one
|
| 别名 |
HM781-36B; HM78136B; HM-78136B; NOV120101; Poziotinib; NOV-120101; NOV 120101; HM 78136B
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
|
|---|
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0353 mL | 10.1763 mL | 20.3525 mL | |
| 5 mM | 0.4071 mL | 2.0353 mL | 4.0705 mL | |
| 10 mM | 0.2035 mL | 1.0176 mL | 2.0353 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03066206 | Active Recruiting |
Drug: Poziotinib | EGFR Exon 20 Mutation ERBB2 Gene Mutation |
M.D. Anderson Cancer Center | February 20, 2023 | Phase 2 |
| NCT03318939 | Active Recruiting |
Drug: Poziotinib | NSCLC | Spectrum Pharmaceuticals, Inc | October 13, 2017 | Phase 2 |
| NCT02659514 | Completed | Drug: Poziotinib | Breast Cancer | Spectrum Pharmaceuticals, Inc | February 22, 2016 | Phase 2 |
| NCT03292250 | Completed | Drug: Poziotinib Drug: Nintedanib |
HNSCC Head and Neck Neoplasms |
Seoul National University Hospital |
September 10, 2017 | Phase 2 |
| NCT01455571 | Completed | Drug: HM781-36B | Advanced Solid Tumor | Hanmi Pharmaceutical Company Limited |
November 2009 | Phase 1 |
Basal level expression of the HER family and BMX, and fluorescencein situhybridization (FISH) analysis in CRC cell lines. td> |
The growth inhibitory effect of HM781-36B on a panel of human colorectal carcinoma cell lines.
The synergistic effect of colorectal cancer cells treated with HM781-36B in combination with chemotherapeutic drugs (oxaliplatin [L-OHP], 5-fluorouracil [5-FU], and SN-38). td> |
Analysis of the cell cycle and apoptosis in colorectal carcinoma cell lines after HM781-36B treatment.
Protein expression of the HER family and downstream signaling molecules in colorectal cancer cells following treatment with HM781-36B. td> |