| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Immunoproteasome subunits LMP7 (β5i) and LMP2 (β1i) [1][2][3].
- IC50 for human LMP7 (β5i): 39 nM [1][3]. - IC50 for human LMP2 (β1i): 623 nM [1][3]. - IC50 for human MECL-1 (β2i): 131 nM [1][3]. - Selectivity ratio (β5c/β5i): 17.6 [1][3]. Immunoproteasome subunits LMP7 (IC50: 39 nM human, 57 nM mouse) and LMP2 (IC50: 131 nM human, 179 nM mouse). Zetomipzomib is a selective, first-in-class immunoproteasome inhibitor. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
对人外周血单核细胞和T细胞的细胞因子抑制作用： KZR-616 的浓度可抑制 LMP7 89% 和 LMP2 59%，并能降低内毒素刺激的人外周血单核细胞 (PBMC) 中促炎细胞因子的产生 [2]。
它能阻断 CD3 和 CD28 抗体刺激的 CD4+ T 细胞产生 IFN-γ、TNF-α 和 GM-CSF [2]。 - 抑制 B 细胞分化： KZR-616 可抑制 IL-21 以及 CD40 和 IgM 抗体刺激的人 B 细胞分化为浆母细胞 [2]。 - 蛋白酶选择性： 正如环氧酮类化合物的预期，KZR-616 在 10 浓度下未显示任何抑制作用。对包含 20 种丝氨酸、金属蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶和 11 种水解酶的广谱选择性抑制剂，Zetomipzomib 马来酸盐的抑制浓度为 µM [1]。 Zetomipzomib 马来酸盐是一种免疫蛋白酶体选择性抑制剂 [3]。此外，组成型蛋白酶体 β5 亚基 (IC50=688 nM) 和 MECL-1 亚基 (IC50=623 nM) 也受到 methotrimib 马来酸盐的抑制。MOLT-4 细胞中的 LMP7 和 LMP2 也受到 methotrimib 马来酸盐的选择性抑制。外周血单核细胞 (PBMC) 和 methotrimib 马来酸盐 (250 nM) 表现出相似的细胞因子抑制谱 [1]。 马来酸泽托米佐米通过靶向LMP7和LMP2亚基，选择性抑制免疫蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样活性，其IC50值低至纳摩尔级。与组成型蛋白酶体相比，它对免疫蛋白酶体的选择性更高，从而减少了脱靶效应。在细胞实验中，它能抑制抗原呈递和T细胞活化。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在系统性红斑狼疮小鼠模型（NZB/W F1）中的疗效 在患病小鼠中，KZR-616 治疗可完全消除蛋白尿，并显著降低自身抗体生成和肾脏 IgG 沉积 [2]。
疾病进展的抑制作用持久，因为停药 8 周后蛋白尿水平未显著升高 [2]。 治疗 12 周后的组织学分析显示，肾小球肾炎和肾硬化得到完全预防 [2]。 - 联合治疗 在 NZB/W F1 模型中，与单独使用 KZR-616 或吗替麦考酚酯 (MMF) 相比，联合用药可显著抑制疾病进展并延长生存期 [2]。 - 免疫细胞清除 在患病动物中，KZR-616 治疗后可有效清除活化的 T 细胞、B 细胞以及短寿命和长寿命浆细胞。 KZR-616 治疗[2]。 - 在胶原抗体诱导性关节炎 (CAIA) 模型中的疗效： 在 CAIA 模型中，KZR-616 的疗效与 ONX 0914 相当，但剂量仅为 ONX 0914 的一半（5 mg/kg vs. 10 mg/kg）[1]。 皮下给药在相似剂量下也获得了类似的结果[1]。 - 对 T 细胞依赖性抗体反应 (TDAR) 的影响： KZR-616 对小鼠或猴子的 TDAR 没有显著影响，也不影响猴子循环淋巴细胞的数量[2]。 在抗胶原抗体诱导性关节炎 (CAIA) 动物模型中，马来酸甲羟孕酮（5 mg/kg；静脉注射；第 6、8、11 和 13 天重复给药）已显示出疗效[1]。 在自身免疫性疾病的动物模型中，泽托米佐米通过降低疾病严重程度和炎症反应展现出疗效。体内研究表明，泽托米佐米通过选择性抑制免疫蛋白酶体而非广泛抑制免疫反应，在系统性红斑狼疮、自身免疫性肝炎和其他自身免疫性疾病模型中均显示出疗效。 |
| 酶活实验 |
- 蛋白酶体组成型/免疫蛋白酶体亚基 ELISA (ProCISE)：此基于 ELISA 的技术用于定量评估亚基特异性活性 [1]。
对于细胞裂解液分析，将测试化合物用 DMSO 进行系列稀释，然后用低渗裂解缓冲液稀释 [1]。 将 MOLT-4 或 A20 细胞裂解液与化合物在 25°C 下处理 1 小时 [1]。 将处理后的细胞裂解液与生物素标记的蛋白酶体活性位点结合探针在 25°C 下孵育 2 小时 [1]。 使用链霉亲和素偶联的琼脂糖珠分离与探针结合的亚基 [1]。 多次洗涤后，测定活性 [1]。 该方法用于测定 KZR-616 对各种蛋白酶体亚基的 IC50 值 [1]。 对于非细胞检测，将纯化的20S免疫蛋白酶体（含有LMP7/LMP2亚基）与荧光底物（例如，用于检测胰凝乳蛋白酶样活性的Suc-LLVY-AMC）孵育。加入不同浓度（0.1-1000 nM）的泽托米佐米，并测量荧光释放（激发波长380 nm，发射波长460 nm），以计算LMP7和LMP2抑制的IC50值。 |
| 细胞实验 |
PBMC全细胞亚基抑制和细胞因子分析检测： 从健康志愿者中冷冻保存的PBMC进行培养[1]。
将化合物用DMSO稀释，然后用细胞生长培养基稀释[1]。 将活的PBMC在37°C下用化合物处理1小时，然后洗涤[1]。 为了检测免疫蛋白酶体亚基抑制，将细胞冻存、解冻并裂解，然后按照酶活性检测部分所述进行ProCISE检测[1]。 为了检测细胞因子抑制，在化合物处理后，用LPS（1 µg/mL）或抗CD3和CD28抗体刺激PBMC 24小时[1]。 通过电化学发光ELISA分析上清液中的TNFα、IL-6、IL-12/23的p40亚基和IFNγ。 [1]. - B细胞浆母细胞分化试验：用IL-21和抗CD40和IgM抗体刺激人B细胞[2]. 加入KZR-616，并测定其对B细胞分化为浆母细胞的影响[2]. 对于基于细胞的检测，将原代免疫细胞或细胞系用 Zetomipzomib（0.1-1000 nM）处理 4-24 小时。使用荧光底物测量细胞裂解液中的免疫蛋白酶体活性。细胞检测指标包括 MHC I 类抗原呈递（通过流式细胞术）、细胞因子产生（通过 ELISA）和 T 细胞增殖（通过 CFSE 稀释法）。 |
| 动物实验 |
小鼠药效学研究： BALB/c 小鼠静脉注射 (iv) KZR-616，剂量为 5 mg/kg [1]。
给药 1 小时后采集肾脏和脾细胞（去除红细胞）样本 [1]。 使用 ProCISE 检测 LMP7、LMP2、MECL-1（脾细胞中）和 β5（肾脏中）的活性 [1]。 数据以载体对照组动物的平均活性进行标准化 [1]。 - 小鼠胶原抗体诱导关节炎 (CAIA) 模型： BALB/c 小鼠于第 0 天接受 1.75 mg 的五种抗 II 型胶原抗体混合物，随后于第 3 天接受 25 µg LPS [1]。 在第 4 天，当出现疾病症状时，将动物随机分组，并分别静脉注射载体或 KZR-616 进行治疗。 （剂量为 2.5 或 5 mg/kg）或 ONX 0914（10 mg/kg）[1]。 在第 6、8、11 和 13 天重复给药[1]。 临床评分（每爪 0-4 分；每组 n=7）持续监测至第 15 天[1]。 - 小鼠 SLE 模型 (NZB/W F1)： 在 NZB/W F1 SLE 模型中评估了 KZR-616 单独使用或与吗替麦考酚酯 (MMF) 联合使用的治疗效果[2]。 给药方案和给药途径（静脉注射或皮下注射）在耐受性良好的剂量下均有效，可实现持久的疾病缓解[2]。 动物/疾病模型： 7-8 周龄雌性 balb/c (Bagg ALBino) 小鼠（CAIA 模型）[1] 剂量： 静脉注射；分别于第 6、8、11 和 13 天重复给药，直至第 15 天 给药途径： 5 mg/kg 实验结果： 在抗胶原抗体诱导的关节炎 (CAIA) 模型中显示出疗效。 在自身免疫性疾病动物模型（例如，易患狼疮的小鼠）中，泽托米佐米可通过静脉注射或口服给药。典型剂量范围为1-30 mg/kg，每周给药一次或两次。疗效终点包括自身抗体滴度、蛋白尿、肾脏组织学、炎症细胞因子水平和总体疾病活动评分。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
一般药代动力学特征：肽环氧酮类化合物，包括KZR-616，在不同物种中均表现出快速的药代动力学清除，典型半衰期（t1/2）小于15分钟[1]。
与其他共价抑制剂一样，它们的药效持续时间长于化合物的药代动力学，并反映了灌注组织中共价抑制酶的周转[1]。 - 小鼠药代动力学：KZR-616静脉注射到BALB/c小鼠体内后，其药代动力学同样迅速（t1/2 < 7分钟，清除率 > 73 mL min-1 kg-1）[1]。 Zetomipzomib 为口服药物，生物利用度中等。临床前动物模型的药代动力学研究显示，其药物暴露量与剂量呈正比，半衰期支持每日一次或每周两次的给药方案。目前正在进行的临床试验（针对狼疮性肾炎和其他自身免疫性疾病的 II 期临床试验）可提供详细的人体药代动力学数据。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
耐受性：根据体重和笼边观察，在CAIA小鼠模型中，各治疗组（载体组与KZR-616组）之间的耐受性均未见差异[1]。
- 无免疫抑制：KZR-616对小鼠或猴子的T细胞依赖性抗体反应（TDAR）无显著影响，且不影响猴子循环淋巴细胞的数量，表明其不会引起全身性免疫抑制[2]。 - 细胞活力：在所有三种免疫蛋白酶体亚基均达到完全抑制浓度时，细胞因子抑制作用增强，但同时也导致细胞活力下降[1]。 临床前毒理学研究表明，Zetomipzomib在治疗剂量下耐受性良好，未见明显的脱靶器官毒性报道。临床试验中，不良事件可控。该药尚未获得FDA批准，但正在进行针对多种自身免疫性疾病的II期临床试验。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
临床状态： KZR-616 是首个进入临床试验的免疫蛋白酶体选择性抑制剂[1][3]。
它正被开发用于治疗自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮 (SLE) 和狼疮性肾炎[1][2][3]。 一项针对 SLE 患者的 1b/2 期研究已列入临床试验计划 (NCT03393013)[1][3]。 - 作用机制： 研究表明，抗炎疗效所需的免疫蛋白酶体亚基抑制谱是 LMP7/LMP2 或 LMP7/MECL-1 的双重抑制[1]。 单独选择性抑制 LMP7（化合物 8）不足以有效抑制细胞因子表达或疾病进展[1]。 KZR-616 的设计旨在实现这种双重抑制谱[1]。 结构优化： KZR-616 是在早期先导化合物（ONX 0914、PR-924）的基础上，通过在 P1 环戊烯环和 P2 甲基酪氨酸侧链 β 位引入 R-羟基取代而优化得到的 [1]。 这使得其溶解度大幅提高（比类似物 11 提高了 2.5 倍），同时保持了所需的亚基抑制特性和功效 [1]。 马来酸泽托米佐米（KZR-616）的CAS号为2170983-62-5，分子量为702.75。美国FDA已授予其治疗自身免疫性肝炎的孤儿药资格。中国国家药品监督管理局已批准其治疗狼疮性肾炎的IIb期临床试验申请。该药物是一种有前景的免疫蛋白酶体抑制剂，目前正处于临床开发阶段。 |
| 分子式 |
C34H46N4O12
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|---|---|
| 分子量 |
702.75
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| 精确质量 |
702.311
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| 元素分析 |
C, 58.11; H, 6.60; N, 7.97; O, 27.32
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| CAS号 |
2170983-62-5
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| 相关CAS号 |
Zetomipzomib;1629677-75-3
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| PubChem CID |
162640583
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
233
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| 氢键供体(HBD)数目 |
6
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| 氢键受体(HBA)数目 |
13
|
| 可旋转键数目(RBC) |
16
|
| 重原子数目 |
50
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| 分子复杂度/Complexity |
1130
|
| 定义原子立体中心数目 |
5
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| SMILES |
C(/C(=O)O)=C/C(=O)O.C([C@@]1(OC1)C)(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN1CCOCC1)[C@@H](C1C=CC(OC)=CC=1)O)CC1=CCCC1
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| InChi Key |
HVKAUVYFVFFXLW-MTOCQVLVSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C30H42N4O8.C4H4O4/c1-19(31-24(35)17-34-12-14-41-15-13-34)28(38)33-25(26(36)21-8-10-22(40-3)11-9-21)29(39)32-23(16-20-6-4-5-7-20)27(37)30(2)18-42-30;5-3(6)1-2-4(7)8/h6,8-11,19,23,25-26,36H,4-5,7,12-18H2,1-3H3,(H,31,35)(H,32,39)(H,33,38);1-2H,(H,5,6)(H,7,8)/b;2-1-/t19-,23-,25-,26+,30+;/m0./s1
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| 化学名 |
(Z)-but-2-enedioic acid;(2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide
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| 别名 |
KZR-616 maleate; Zetomipzomib Maleate; KZR616 maleate; 2170983-62-5; KZR 616 maleate; Zetomipzomib (maleate); Zetomipzomib maleate (USAN)
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 250 mg/mL (355.75 mM)
H2O: 50 mg/mL (71.15 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (2.96 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (2.96 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: 100 mg/mL (142.30 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶. 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.4230 mL | 7.1149 mL | 14.2298 mL | |
| 5 mM | 0.2846 mL | 1.4230 mL | 2.8460 mL | |
| 10 mM | 0.1423 mL | 0.7115 mL | 1.4230 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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