| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 500mg |
|
||
| 1g |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Immunoproteasome subunits LMP7 (β5i) and LMP2 (β1i) [1][2][3].
- IC50 for human LMP7 (β5i): 39 nM [1][3]. - IC50 for human LMP2 (β1i): 623 nM [1][3]. - IC50 for human MECL-1 (β2i): 131 nM [1][3]. - Selectivity ratio (β5c/β5i): 17.6 [1][3]. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
此外，zestomipzomib 还抑制组成型蛋白酶体 β5 亚基 (IC50=688 nM) 和 MECL-1 亚基 (IC50=623 nM)。在 MOLT-4 细胞中，zetomipzomib 继续选择性抑制 LMP7 和 LMP2。外周血单核细胞 (PBMC) 和甲氧曲米佐米 (250 nM) 也具有类似的细胞因子抑制作用 [1]。 zetomipzomib是在ONX-0914和PR-924的基础上经过优化和确定的免疫蛋白酶体选择性抑制剂[3]。
- 人 PBMC 和 T 细胞中的细胞因子抑制： 在能抑制 89% LMP7 和 59% LMP2 的浓度下，KZR-616 可抑制内毒素刺激的人外周血单核细胞中促炎细胞因子的产生 [2]。 它可阻断经 CD3/CD28 抗体刺激的 CD4+ T 细胞产生 IFN-γ、TNF-α 和 GM-CSF [2]。 - 抑制 B 细胞分化： KZR-616 可抑制经 IL-21 和 CD40/IgM 抗体刺激的人 B 细胞向浆母细胞的分化 [2]。 - 蛋白酶选择性： 作为环氧酮类化合物的特征，KZR-616 在 10 µM 浓度下对包含 20 种丝氨酸、金属、半胱氨酸和天冬氨酰蛋白酶以及 11 种水解酶的广谱选择性 panel 均无抑制作用 [1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在抗胶原抗体诱导的关节炎 (CAIA) 模型中，甲氧曲米佐米（5 mg/kg；静脉注射；第 6、8、11 和 13 天重复给药）已被证明有效 [1]。
- SLE 小鼠模型 (NZB/W F1) 中的药效： 在患病小鼠中，KZR-616 治疗可完全缓解蛋白尿，并显著减少自身抗体产生和肾 IgG 沉积 [2]。 疾病进展的停止是持久的，停止治疗 8 周后蛋白尿水平未显著增加 [2]。 12 周治疗后的组织学分析显示，肾小球肾炎和硬化被完全阻止 [2]。 - 联合治疗： 在 NZB/W F1 模型中，KZR-616 与霉酚酸酯联合给药比单独使用任一种药物均能显著增强疾病抑制效果并延长生存期 [2]。 - 免疫细胞耗竭： 在 KZR-616 治疗后，患病动物体内活化的 T 细胞、B 细胞以及短寿命和长寿命浆细胞水平被有效耗竭 [2]。 - 胶原抗体诱导关节炎 (CAIA) 模型中的药效： 在 CAIA 模型中，KZR-616 在 ONX 0914 一半剂量（5 mg/kg，对比 ONX 0914 的 10 mg/kg）下显示出与 ONX 0914 相当的疗效 [1]。 皮下给药在相似剂量下也获得了可比的结果 [1]。 - 对 T 细胞依赖性抗体反应 (TDAR) 的影响： KZR-616 对小鼠或猴子的 TDAR 无显著影响，也不影响猴子循环淋巴细胞的数量 [2]。 |
| 酶活实验 |
- 蛋白酶体组成型/免疫蛋白酶体亚基 ELISA (ProCISE)： 采用这种基于 ELISA 的技术对各亚基活性进行定量评估 [1]。
对于细胞裂解液分析，将待测化合物在 DMSO 中倍比稀释，然后在低渗裂解缓冲液中稀释 [1]。 MOLT-4 或 A20 细胞裂解液与化合物在 25°C 下孵育 1 小时 [1]。 处理后裂解液与生物素化的蛋白酶体活性位点结合探针在 25°C 下孵育 2 小时 [1]。 与探针结合的亚基通过链霉亲和素偶联的琼脂糖珠分离 [1]。 多次漂洗后，测定活性 [1]。 该方法用于确定 KZR-616 对不同蛋白酶体亚基的 IC50 值 [1]。 |
| 细胞实验 |
- 用于亚基抑制和细胞因子分析的 PBMC 全细胞实验： 培养来自健康志愿者的冻存 PBMC [1]。
将化合物在 DMSO 中稀释，然后在细胞生长培养基中稀释 [1]。 活 PBMC 与化合物在 37°C 下孵育 1 小时，然后洗涤 [1]。 为测量免疫蛋白酶体亚基抑制，将细胞冷冻、解冻并处理成裂解液，然后按酶活性实验部分所述进行 ProCISE 检测 [1]。 为测量细胞因子抑制，在化合物处理后，用 LPS (1 µg/mL) 或抗 CD3/CD28 抗体刺激 PBMC 24 小时 [1]。 通过电化学发光 ELISA 分析上清液中的 TNFα、IL-6、IL-12/23 的 p40 亚基和 IFNγ [1]。 - B 细胞浆母细胞分化实验： 用 IL-21 和抗 CD40/IgM 抗体刺激人 B 细胞 [2]。 加入 KZR-616，并测量其对 B 细胞向浆母细胞分化的影响 [2]。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 7-8 周龄雌性 balb/c (Bagg ALBino) 小鼠（CAIA 模型）[1]
剂量： 静脉注射；在第 6、8、11 和 13 天重复给药，直至第 15 天。剂量：5mg/kg 实验结果： 在抗胶原抗体诱导的关节炎 (CAIA) 模型中显示出疗效。 - 小鼠药效动力学研究： 对 BALB/c 小鼠静脉注射 5 mg/kg 的 KZR-616 [1]。 给药 1 小时后采集肾脏和脾细胞（去除红细胞）样本 [1]。 通过 ProCISE 检测 LMP7、LMP2、MECL-1（脾细胞中）和 β5（肾脏中）的活性 [1]。 数据以溶剂处理组动物平均活性的百分比表示 [1]。 - 小鼠胶原抗体诱导关节炎 (CAIA) 模型： 在第 0 天给 BALB/c 小鼠注射 1.75 mg 五种抗 II 型胶原抗体的混合物，随后在第 3 天注射 25 µg LPS [1]。 在第 4 天所有小鼠均出现疾病症状时，将动物随机分组，并静脉注射溶剂、KZR-616（2.5 或 5 mg/kg）或 ONX 0914 (10 mg/kg) [1]。 在第 6、8、11 和 13 天重复给药 [1]。 监测临床评分（每爪 0-4 分；每组 n=7）直至第 15 天 [1]。 - 小鼠 SLE 模型 (NZB/W F1)： 在 NZB/W F1 SLE 模型中评估了 KZR-616 单独或与霉酚酸酯联合使用的治疗效果 [2]。 在可良好耐受的剂量下，通过静脉或皮下给药实现了持久的疾病缓解 [2]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
- 一般药代动力学特征： 包括 KZR-616 在内的肽环氧酮类药物在不同物种中均表现出快速的药代动力学清除，典型半衰期 (t1/2) 小于 15 分钟 [1]。
与其他共价抑制剂一样，它们的药效动力学效应持续时间长于化合物的药代动力学特征，反映了共价抑制酶在灌注组织中的更新 [1]。 - 小鼠 PK： 在 BALB/c 小鼠中，KZR-616 经静脉给药后的药代动力学同样表现快速（t1/2 < 7 分钟，清除率 > 73 mL min-1 kg-1）[1]。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
- 耐受性： 在 CAIA 小鼠模型中，根据体重和笼边观察，任何治疗组（溶剂对照 vs. KZR-616）之间均未检测到耐受性变化 [1]。
- 缺乏免疫抑制： KZR-616 对小鼠或猴子的 T 细胞依赖性抗体反应 (TDAR) 无显著影响，也不影响猴子循环淋巴细胞的数量，表明其不会引起普遍的免疫抑制 [2]。 - 细胞活力： 在能完全抑制所有三个免疫蛋白酶体亚基的浓度下，虽然实现了更强的细胞因子抑制，但也观察到细胞活力下降 [1]。 |
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
Zetomipzomib 正在临床试验 NCT04033926（一项评估 KZR-616 在活动性多发性肌炎或皮肌炎患者中的安全性和有效性的 2 期研究）中进行研究。
- 临床状态： KZR-616 是首个进入临床试验的免疫蛋白酶体选择性抑制剂 [1][3]。 它正被开发用于治疗自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎 [1][2][3]。 一项针对 SLE 患者的 1b/2 期研究已注册 (NCT03393013) [1][3]。 - 作用机制： 研究表明，产生抗炎效果所需的免疫蛋白酶体亚基抑制谱是双重抑制 LMP7/LMP2 或 LMP7/MECL-1 [1]。 仅选择性抑制 LMP7（如化合物 8）不足以强效抑制细胞因子表达或疾病进展 [1]。 KZR-616 的设计旨在实现这种双重抑制谱 [1]。 - 结构优化： KZR-616 是通过在 P1 位引入环戊烯环，并在 P2 位甲基酪氨酸侧链的 β 位引入 R-羟基取代，对早期先导化合物（ONX 0914, PR-924）进行优化的结果 [1]。 这极大地提高了溶解度（比类似物 11 提高了 2.5 倍），同时保持了所需的亚基抑制谱和药效 [1]。 |
| 分子式 |
C30H42N4O8
|
|---|---|
| 分子量 |
586.676488399506
|
| 精确质量 |
586.3
|
| CAS号 |
1629677-75-3
|
| 相关CAS号 |
Zetomipzomib maleate;2170983-62-5
|
| PubChem CID |
117607904
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid at room temperature
|
| LogP |
0.4
|
| tPSA |
159
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
14
|
| 重原子数目 |
42
|
| 分子复杂度/Complexity |
1010
|
| 定义原子立体中心数目 |
5
|
| SMILES |
O1C[C@]1(C)C([C@H](CC1=CCCC1)NC([C@H]([C@@H](C1C=CC(=CC=1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O)=O
|
| InChi Key |
GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C30H42N4O8/c1-19(31-24(35)17-34-12-14-41-15-13-34)28(38)33-25(26(36)21-8-10-22(40-3)11-9-21)29(39)32-23(16-20-6-4-5-7-20)27(37)30(2)18-42-30/h6,8-11,19,23,25-26,36H,4-5,7,12-18H2,1-3H3,(H,31,35)(H,32,39)(H,33,38)/t19-,23-,25-,26+,30+/m0/s1
|
| 化学名 |
(2S,3R)-N-((S)-3-(cyclopent-1-en-1-yl)-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)propanamido)propanamide
|
| 别名 |
KZR616; KZR-616; Zetomipzomib; 1629677-75-3; O4BT6C02M2; 4,5-Anhydro-1-(1-cyclopenten-1-yl)-1,2-dideoxy-4-C-methyl-2-((N-(2-(4-morpholinyl)acetyl)-L-alanyl-(betaR)-beta-hydroxy-O-methyl-L-tyrosyl)amino)-D-erythro-3-pentulose; KZR 616
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO:~50 mg/mL (85.2 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7045 mL | 8.5225 mL | 17.0451 mL | |
| 5 mM | 0.3409 mL | 1.7045 mL | 3.4090 mL | |
| 10 mM | 0.1705 mL | 0.8523 mL | 1.7045 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
