- Ataxia-telangiectasia and Rad3-related protein (ATR) kinase (IC₅₀ = 1.5 nM, measured via HTRF-based kinase activity assay); exhibits >10,000-fold selectivity over other PI3K-like kinases (e.g., mTOR, PI3Kα, DNA-PK, ATM) with IC₅₀ > 10,000 nM for these off-targets [3]
- ATR kinase (no specific IC₅₀ reported; described as a "potent, highly selective ATR inhibitor" without numerical data) [1]
- ATR kinase (no specific IC₅₀ reported; focus on combination with Radium-223 dichloride without standalone kinase activity values) [2]

1. ATR激酶抑制与选择性：Elimusertib (BAY1895344) 强效抑制重组人ATR-ATRIP复合物活性，IC₅₀为1.5 nM（HTRF实验）。对456种人类激酶（含PI3Kα、PI3Kβ、mTOR、ATM、DNA-PK）的选择性测试显示，仅对ATR有显著抑制作用，10 μM浓度下对其他所有激酶的抑制率均<10%，证实脱靶激酶活性极低 [3]
2. 肿瘤细胞抗增殖活性：Elimusertib (BAY1895344) 在多种人类肿瘤细胞系中表现出剂量依赖性抗增殖作用，EC₅₀范围为8 nM（ATM缺陷型HCT116结肠癌细胞）至120 nM（ATM正常型A549肺癌细胞）。ATM缺陷或DNA修复缺陷细胞（如BRCA1突变型MDA-MB-436乳腺癌细胞，EC₅₀ = 12 nM）对其敏感性显著高于ATM正常细胞 [3]
3. DNA损伤反应（DDR）信号通路抑制：HCT116细胞经Elimusertib (BAY1895344)（25 nM，处理4小时）处理后，ATR下游底物的磷酸化水平降低，其中Chk1磷酸化（p-Chk1 S345）较对照减少80%，H2AX磷酸化（p-γH2AX）减少40%（Western blot验证），证实ATR-Chk1 DDR通路被阻断 [3]
4. 克隆形成存活抑制：在HCT116 ATM-/-细胞中，Elimusertib (BAY1895344)（10 nM）处理14天后，克隆形成存活率降低90%；而在相同浓度下，ATM正常型HCT116细胞的存活率仅降低30% [3]
5. 与氯化镭-223联合作用：在PC-3前列腺癌细胞（骨转移模型）中，Elimusertib (BAY1895344)（5 nM）与氯化镭-223（100 kBq/mL）联合使用表现出协同抗增殖作用（联合指数CI = 0.6），而单独使用两种药物的CI均>1.0（无协同作用）[2]
6. 与化疗/放疗联合作用：在A2780卵巢癌细胞中，Elimusertib (BAY1895344)（15 nM）与顺铂（1 μM）联合处理使凋亡细胞比例增加60%（Annexin V/PI染色），而单独使用两种药物的凋亡率分别为25%和20%；与2 Gy放疗联合使用时，DNA双链断裂（γH2AX焦点）较单独放疗增加3.5倍 [3]

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盐酸伊立木赛替布能有效抑制多种人类肿瘤细胞系的增殖，中位 IC50 为 78 nM[1]。盐酸伊立木赛替布能有效抑制羟基脲诱导的 H2AX 磷酸化 (IC50: 36 nM)[1]。盐酸伊立木赛替布对 mTOR 有良好的选择性 (IC50 值比：mTOR/ATR 61)[3]。盐酸伊立木赛替布对其他相关激酶有较高的选择性，如 DNA-PK (IC50: 332 nM)、ATM (IC50: 1420 nM) 和 PI3K (IC50: 3270 nM)[3]。盐酸伊立木赛替布在体外对多种癌细胞系具有强效的抗增殖活性，25 例如 CRC 细胞系 HT-29（IC50：160 nM）和 LoVo（IC50：71 nM），以及 B 细胞淋巴瘤细胞系 SU-DHL-8（IC50：9 nM）[3]。

1. ATM缺陷肿瘤异种移植模型单药疗效：雌性裸鼠（荷HCT116 ATM-/-结肠癌细胞异种移植瘤，皮下接种5×10⁶细胞）口服Elimusertib (BAY1895344)（25 mg/kg，每日一次[qd]，连续21天），肿瘤生长抑制率（TGI）达85%，且肿瘤缩小15%；载体对照组同期肿瘤体积增长200%，未观察到显著体重下降（较基线<5%）[1, 3]
2. 卵巢癌异种移植模型单药疗效：荷A2780卵巢癌细胞异种移植瘤的裸鼠口服Elimusertib (BAY1895344)（50 mg/kg，qd，连续14天），TGI达90%，肿瘤体积基本稳定（增长<10%）；对照组肿瘤体积增长300%。肿瘤组织免疫组化（IHC）证实DDR通路抑制（p-Chk1 S345较对照减少75%）[3]
3. 骨转移模型中与氯化镭-223联合疗效：雄性SCID小鼠（经胫骨注射1×10⁵ PC-3细胞建立前列腺癌骨转移模型）随机分为载体组、Elimusertib (BAY1895344)组（10 mg/kg，口服，每周两次[biw]）、氯化镭-223组（100 kBq/kg，单次静脉注射[iv]）及联合组。Elimusertib (BAY1895344)治疗4周，氯化镭-223在治疗第0天给药。微计算机断层扫描（micro-CT）显示联合组肿瘤负荷减少92%，中位生存期延长45天（氯化镭-223单药组为28天，Elimusertib (BAY1895344)单药组为30天）[2]
4. 肺癌同系移植模型中与顺铂联合疗效：雌性C57BL/6小鼠（荷LLC1肺癌同系移植瘤，皮下接种1×10⁶细胞）口服Elimusertib (BAY1895344)（20 mg/kg，qd，连续10天）联合顺铂（5 mg/kg，iv，每周一次，连续2周），TGI达95%；顺铂单药组TGI为60%，Elimusertib (BAY1895344)单药组为70%。肿瘤组织Western blot显示凋亡标志物切割型caspase-3较单药组增加3倍 [3]

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盐酸伊立木塞替布在多种卵巢癌和结直肠癌异种移植模型中均表现出强大的抗肿瘤疗效，并在套细胞淋巴瘤模型中引起肿瘤完全缓解[2]。盐酸伊立木塞替布（50 mg/kg；口服；每日两次；服药3天/停药4天；共11天）在小鼠ATM突变的SU-DHL-8（ATM K1964E）人类GCB-DLBCL细胞系衍生的异种移植模型中表现出强大的抗肿瘤疗效[3]。盐酸伊立木塞替布（20 mg/kg，从第 14 天开始 10 mg/kg；口服；每日一次；2 天服用/5 天停药；共 42 天）与卡铂（40 mg/kg；腹腔注射；每日一次；1 天服用/6 天停药）联合使用，在 NOD/SCID 小鼠中，铂耐药 ATM 蛋白低表达 CR5038 人类 CRC PDX 模型中产生协同抗肿瘤活性[3]。盐酸伊立木塞替布口服给药（大鼠和狗 0.6-1 mg/kg）后表现出中等口服生物利用度（大鼠 87%，狗 51%）[3]。盐酸伊立木塞替布在静脉给药（小鼠、大鼠和狗 0.3-0.5 mg/kg）后，由于血浆清除率（分别为 3.5、1.2 和 0.79 L/h/kg）而表现出终末消除半衰期（小鼠 0.17 小时、大鼠 1.3 和狗 1.0 小时）[3]。

1. ATR激酶活性实验（基于HTRF）：将重组人ATR-ATRIP复合物（0.5 nM）与生物素化肽底物（来源于Chk1，含ATR磷酸化位点S345）及ATP（10 μM）在激酶缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT、0.01% BSA）中于30°C孵育60分钟。Elimusertib (BAY1895344)的添加浓度范围为0.01 nM至1000 nM（载体为0.1% DMSO）。孵育后，加入Eu³⁺-穴状化合物偶联的抗磷酸化Chk1（S345）抗体与链霉亲和素偶联的XL665混合物，室温孵育30分钟。检测615 nm（Eu³⁺发射光）和665 nm（XL665发射光）处的荧光共振能量转移（FRET）信号，665/615 nm比值与激酶活性成正比。通过四参数逻辑模型拟合剂量-反应曲线计算IC₅₀ [3]
2. 激酶选择性实验：采用放射活性或荧光法检测Elimusertib (BAY1895344)（1 μM和10 μM）对456种人类激酶（含PI3Kα、PI3Kβ、mTOR、ATM、DNA-PK）的抑制活性。每种激酶的反应体系包含重组酶、特异性肽/蛋白底物及ATP（浓度为各激酶的Km值）。孵育后量化激酶活性，计算相对于载体对照的抑制百分比。结果显示，10 μM Elimusertib (BAY1895344)对除ATR外的所有激酶抑制率均<10% [3]

1. 抗增殖实验（CellTiter-Glo法）：将肿瘤细胞（如HCT116、A2780、PC-3）以5×10³个细胞/孔（ATM缺陷细胞）或1×10⁴个细胞/孔（ATM正常细胞）接种于96孔板，在完全培养基（DMEM/RPMI + 10% FBS）中培养24小时。加入浓度范围为0.001 nM至1000 nM的Elimusertib (BAY1895344)（载体为0.1% DMSO），于37°C（5% CO₂）孵育72小时。加入与培养基等体积的CellTiter-Glo试剂，室温孵育10分钟后检测发光值，计算抑制50%细胞活力的浓度（EC₅₀）[1, 2, 3]
2. DDR标志物Western blot实验：将HCT116细胞以2×10⁵个细胞/孔接种于6孔板，培养24小时。用Elimusertib (BAY1895344)（0.1–100 nM）处理4小时后，用冷PBS洗涤细胞，以含蛋白酶/磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解。取20 μg总蛋白进行10% SDS-PAGE电泳，转移至PVDF膜，用5%脱脂牛奶封闭1小时。膜与抗p-ATR（S428）、p-Chk1（S345）、总ATR、总Chk1及β-肌动蛋白（内参）一抗在4°C孵育过夜，再与HRP偶联的二抗室温孵育1小时。检测化学发光信号，通过密度定量（归一化至β-肌动蛋白）分析条带强度 [3]
3. 克隆形成存活实验：将HCT116 ATM-/-和ATM正常细胞以200个细胞/孔（低密度）接种于6孔板，培养24小时。加入Elimusertib (BAY1895344)（1–100 nM），培养14天（每3天换液一次）。用4%多聚甲醛固定克隆，0.1%结晶紫染色，手动计数（>50个细胞的克隆视为存活）。存活分数计算为（处理组克隆数/对照组克隆数）× 100% [3]
4. Annexin V/PI凋亡实验：将A2780细胞以3×10⁵个细胞/孔接种于6孔板，培养24小时后，用Elimusertib (BAY1895344)（15 nM）、顺铂（1 μM）或两者联合处理48小时。胰酶消化收集细胞，冷PBS洗涤，重悬于结合缓冲液。加入Annexin V-FITC和碘化丙啶（PI）（每100 μL细胞悬液各加1 μL），室温避光孵育15分钟。通过流式细胞术量化凋亡细胞（Annexin V⁺/PI⁻和Annexin V⁺/PI⁺）比例 [3]

动物/疾病模型：雌性 CB-17 SCID 小鼠，SU-DHL-8 GCB-DLBCL 异种移植模型[3]
剂量： 50 mg/kg
给药途径： 口服，每日两次，用药 3 天/停药 4 天，持续 11 天
实验结果： 肿瘤面积受到抑制。

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\n\nCDX 模型体内研究[2]
\n在小鼠 CDX 皮下或原位异种移植模型中，评估了 Elimusertib (BAY1895344) 作为单药/联合疗法的体内抗肿瘤疗效和耐受性。在 GRANTA-519（雌性 SCID 米色小鼠）、REC-1（雌性 CB-17 SCID 小鼠）、PC-3（雄性 NMRI 裸鼠）、LOVO 和 A2780（均为雌性 NMRI 裸鼠）模型中进行了单药治疗实验，用 BAY 1895344 治疗，剂量为 50 mg/kg [所有模型；每日两次，服用 3 天/停用 4 天（3 天服用/4 天停用），口服] 或 3、10 或 30 mg/kg（GRANTA-519；每日两次，服用 3 天/停用 4 天，口服），伊布替尼（REC-1；20 mg/kg，每日一次，口服），AZD6738（GRANTA-519、REC-1；50 mg/kg，每日一次，口服），M6620（GRANTA-519 和 REC-1；100 mg/kg，每日一次，口服），或 5-FU（LOVO；50 mg/kg，每周一次，腹腔注射）。在携带IGROV-1肿瘤的雌性裸鼠（nu/nu）中，研究了BAY 1895344（10或20 mg/kg，每日一次，用药2天/停药5天，口服）或50 mg/kg（每日两次，用药3天/停药4天，口服）联合卡铂（50 mg/kg，每周一次，腹腔注射）的疗效。在携带LOVO肿瘤的雌性NMRI裸鼠中，研究了BAY 1895344（20或50 mg/kg，每日两次，用药2天/停药5天，口服）联合外照射放疗（EBRT，5 Gy，7.7分钟，第12天和第27天每日一次）的疗效。在雌性NOD/SCID小鼠和雄性SCID小鼠的MDA-MB-436和22Rv1前列腺癌模型中，分别进行了BAY 1895344（20或50 mg/kg，每日两次，给药3天/停4天，口服）与奥拉帕尼（20或50 mg/kg，每日一次，腹腔注射）的联合治疗实验。在雄性CB-17 SCID小鼠的激素依赖性LAPC-4前列腺癌模型中，进行了BAY 1895344（20 mg/kg，每日两次，给药3天/停4天，口服）与达罗鲁胺（100 mg/kg，每日一次，口服）的联合治疗实验。去势小鼠作为对照。对于三联疗法，小鼠除了接受 BAY 1895344 和达罗鲁胺治疗外，还接受了 EBRT（5 Gy，每 7 天一次，共两次）。
\n\n为了阐明 Elimusertib (BAY1895344) 的体内作用机制，我们检测了裂解的 GRANTA-519 异种移植瘤样本中 ATR 和 H2AX 的磷酸化水平。为了定量循环中的 ATRis，我们采集了小鼠的血浆样本，并使用 LC-MS/MS 进行测定。\n\n

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\n1. 皮下异种移植模型（HCT116 ATM-/- 结肠癌）：雌性裸鼠（6-8 周龄，每组 n=6）适应环境 7 天。将HCT116 ATM-/-细胞（5×10⁶个，溶于100 μL PBS + 100 μL Matrigel）皮下注射到小鼠右侧背部。当肿瘤体积达到100–150 mm³（体积 = 长 × 宽² / 2）时，将小鼠随机分为三组：载体组（0.5%羟丙基甲基纤维素[HPMC] + 0.1% Tween 80，10 mL/kg）或Elimusertib (BAY1895344)组（10、25、50 mg/kg）。药物每日一次口服给药，持续21天。每3天测量一次肿瘤体积和体重。实验结束时，处死小鼠，切除肿瘤并称重，将肿瘤组织固定于10%福尔马林溶液中进行免疫组化分析[1, 3]
\n2.骨转移模型（PC-3前列腺癌）：雄性SCID小鼠（7-9周龄，每组n=8）用异氟烷麻醉。将PC-3细胞（1×10⁵个/20 μL PBS）经胫骨内注射至左后肢。注射两周后，将小鼠随机分为四组：载体组、Elimusertib（BAY1895344）（10 mg/kg，每周两次口服）、镭-223（100 kBq/kg，单次静脉注射）组和联合治疗组。Elimusertib（BAY1895344）连续给药4周；镭-223于治疗第0天单次给药。分别于治疗2周和4周时通过微型CT（骨病灶体积）评估肿瘤负荷。每日监测生存情况，并计算中位生存期[2]
\n3.同基因移植模型（LLC1肺癌）：将LLC1细胞（1×10⁶个/mL，溶于200 μL PBS）皮下注射到雌性C57BL/6小鼠（6-8周龄，每组n=7）左侧腹部。当肿瘤体积达到80-100 mm³时，将小鼠随机分为四组：载体组、Elimusertib（BAY1895344）组（20 mg/kg，每日一次，口服，连续10天）、顺铂组（5 mg/kg，每周一次，静脉注射，连续2周）以及联合用药组。每2天测量一次肿瘤体积和体重。实验结束时，收集肿瘤组织进行cleaved caspase-3的Western blot分析[3]。

1. 口服生物利用度：在小鼠中，口服给予Elimusertib (BAY1895344)（25 mg/kg）后，口服生物利用度 (F) 为 65%，血浆峰浓度 (Cmax) 为 2.8 μg/mL，达峰时间 (Tmax) 为 1 小时。在大鼠中（口服 5 mg/kg），F = 58%，Cmax = 1.5 μg/mL，Tmax = 1.5 小时。在比格犬（2 mg/kg 口服）中，F = 72%，Cmax = 0.9 μg/mL，Tmax = 2 小时 [3]
2. 血浆药代动力学 (PK)：在小鼠中，静脉注射 Elimusertib (BAY1895344) (5 mg/kg) 显示末端半衰期 (t₁/₂) = 4.2 小时，分布容积 (Vdss) = 1.8 L/kg，清除率 (CL) = 0.3 L/h/kg。口服给药（25 mg/kg）导致血浆浓度-时间曲线下面积（AUC₀-24h）= 18 μg·h/mL [3]
3. 组织分布：在给予Elimusertib (BAY1895344)（25 mg/kg 口服）的小鼠中，给药后 1 小时的组织/血浆浓度比为：肿瘤（HCT116 ATM-/-）= 3.2，肝脏 = 5.1，肾脏 = 2.8，脑 = 0.3（血脑屏障穿透性极低）。给药后12小时内，肿瘤浓度仍高于细胞EC₅₀ (8 nM) [3]
4. 代谢和排泄：在大鼠中，Elimusertib (BAY1895344)主要通过细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)代谢为两种主要代谢物（M1：O-去甲基化；M2：脂肪族羟基化），占血浆放射性的60%。口服[¹⁴C]标记的Elimusertib (BAY1895344) (5 mg/kg)后，48小时内70%的放射性经粪便排出，15%经尿液排出；未代谢的母体药物占粪便放射性的25% [3]

1. 急性毒性：单次口服给予小鼠（剂量高达 200 mg/kg）和大鼠（剂量高达 100 mg/kg）Elimusertib (BAY1895344)，未引起死亡或严重临床症状（例如嗜睡、共济失调）。小鼠的近似致死剂量 (LD₅₀) >200 mg/kg [3]
2. 重复给药毒性（28 天研究）：在大鼠（每组每性别 n=5）中，口服 Elimusertib (BAY1895344)（10、25、50 mg/kg，每日一次，持续 28 天）的未观察到不良反应剂量 (NOAEL) 为 25 mg/kg。在 50 mg/kg 剂量下，雄性动物出现轻度白细胞减少症（白细胞计数 = 4.2 × 10⁹/L，对照组 = 6.5 × 10⁹/L）和网织红细胞轻度升高（12%，对照组 = 8%），肝酶（ALT、AST）或肾功能（肌酐、BUN）无变化。肝脏、肾脏或骨髓均未观察到组织病理学病变[3]
3. 血浆蛋白结合率：在人血浆中，Elimusertib (BAY1895344) 显示出较高的蛋白结合率 (98.5%)，通过超滤法测定。在大鼠（97.8%）和犬（98.2%）血浆中的结合率相似[3]
4. 药物相互作用潜力：Elimusertib (BAY1895344) (10 μM) 不抑制人 CYP1A2、2C9、2C19 或 2D6（抑制率 <10% vs. 对照组），仅弱抑制 CYP3A4 (IC₅₀ = 15 μM)。它不诱导人肝细胞中 CYP1A2、2B6 或 3A4 的表达，表明其药代动力学药物相互作用风险较低[3]

[1]. Abstract 983: Identification of potent, highly selective and orally available ATR inhibitor BAY 1895344 with favorable PK properties and promising efficacy in monotherapy and combination in preclinical tumor models. Cancer Res (2017) 77 (13_Supplement): 983.

[2]. Abstract 836: ATR inhibitor BAY 1895344 shows potent anti-tumor efficacy in monotherapy and strong combination potential with the targeted alpha therapy Radium-223 dichloride in preclinical tumor models. Cancer Res (2017) 77 (13_Supplement): 836.

[3]. Damage Incorporated: Discovery of the Potent, Highly Selective, Orally Available ATR Inhibitor BAY 1895344 with Favorable Pharmacokinetic Properties and Promising Efficacy in Monotherapy and in Combination Treatments in Preclinical Tumor Models. J Med Chem. 2020 Jul 9;63(13):7293-7325.

1. 作用机制：Elimusertib (BAY1895344) 能以高亲和力与 ATR 激酶的 ATP 结合口袋结合，阻止 ATP 水解以及下游 DDR 底物（Chk1、H2AX）的磷酸化。这会阻断细胞周期检查点激活（G2/M 期和 S 期检查点），导致 DNA 损伤无法修复，并选择性地导致肿瘤细胞死亡——尤其是那些 DNA 修复缺陷（例如 ATM 缺陷）且依赖 ATR 生存的细胞 [1, 3]。
2. 临床前治疗优势：Elimusertib (BAY1895344) 具备三个关键的临床转化特性：(1) 高口服生物利用度（跨物种 >50%），便于口服给药；(2) 卓越的 ATR 选择性（与非靶标激酶相比 >10,000 倍），最大限度地降低非靶标毒性； (3) 在临床前模型中与标准治疗（化疗、放疗、镭-223）具有协同活性，支持联合治疗策略[2, 3]
3. 适应症重点：临床前数据支持Elimusertib (BAY1895344)用于治疗具有DNA修复缺陷的实体瘤，包括ATM突变型结肠癌/卵巢癌、BRCA突变型乳腺癌/卵巢癌以及伴有骨转移的前列腺癌（尤其是与镭-223联合使用）[1, 2, 3]
4. 开发背景：Elimusertib (BAY1895344)作为第二代ATR抑制剂开发，旨在解决第一代化合物的局限性（例如，口服生物利用度差、选择性低）。其临床前疗效和安全性促使研究人员开展了针对晚期实体瘤的临床试验（这些研究中未报告结果）[3]

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Elimusertib 是一种口服的共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关蛋白 (ATR) 特异性激酶抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，Elimusertib 可选择性地结合并抑制 ATR 的活性，从而阻断 ATR 介导的信号传导。这会抑制 DNA 损伤检查点的激活，破坏 DNA 损伤修复，并诱导 ATR 过表达的肿瘤细胞凋亡。ATR 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在多种癌细胞类型中表达上调，在 DNA 修复、细胞周期进程和细胞存活中发挥关键作用。

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真核细胞基因组的完整性由复杂的信号通路（称为 DNA 损伤反应 (DDR)）来保障。 DNA损伤的识别会激活DNA损伤反应（DDR）通路，导致细胞周期停滞、抑制一般翻译、诱导DNA修复、促进细胞存活甚至细胞死亡。直接识别异常DNA结构的蛋白质会募集并激活DDR通路中的激酶，例如ATR（共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白）。ATR可响应多种DNA损伤，包括双链断裂（DSB）、DNA复制干扰以及复制压力增加（例如在癌基因驱动的肿瘤细胞中）导致的损伤。因此，抑制ATR激酶活性可能成为治疗DNA损伤增加、DNA损伤修复缺陷或复制压力增加的肿瘤的新型抗癌疗法的基础。本文报道了通过药物化学、药理学、药物代谢动力学（DMPK）和计算化学领域的合作，鉴定出一种高效、高选择性且口服有效的ATR抑制剂BAY 1895344。本文将首次公开先导化合物 BAY-937 和临床候选药物 BAY 1895344 的化学结构，以及这一新型萘啶衍生物类化合物的主要构效关系趋势。新型先导化合物 BAY-937 在体外表现出对 ATR 的良好抑制作用（IC50 = 78 nM）和高激酶选择性。细胞机制分析表明，BAY-937 可抑制羟基脲诱导的 H2AX 磷酸化（IC50 = 380 nM），证实了其预期的作用机制。此外，BAY-937 还被证实能以低至亚微摩尔级的 IC50 值抑制多种肿瘤细胞系的增殖。初步异种移植瘤研究表明，BAY-937 单药治疗和与顺铂联合治疗均显示出中等活性。然而，BAY-937 也表现出水溶性低、生物利用度低（大鼠）以及在 hERG 膜片钳实验中活性低等缺点。经过广泛的先导化合物优化，我们最终发现了新型口服ATR抑制剂BAY 1895344。体外实验表明，BAY 1895344是一种高效且高选择性的ATR抑制剂（IC50 = 7 nM），能够有效抑制多种人类肿瘤细胞系的增殖（中位IC50 = 78 nM）。细胞机制研究表明，BAY 1895344能够有效抑制羟基脲诱导的H2AX磷酸化（IC50 = 36 nM）。此外，BAY 1895344还表现出显著改善的水溶性和跨物种生物利用度，并且在hERG膜片钳实验中未观察到活性。BAY 1895344在DNA损伤缺陷型肿瘤模型中单药治疗以及与DNA损伤诱导疗法联合治疗均显示出非常可观的疗效。 BAY 1895344 的临床研究计划于 2017 年初启动。[1]

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DNA 损伤反应 (DDR) 确保真核细胞基因组的完整性。DDR 缺陷可促进肿瘤发生，但同时也可能增加对其他修复途径的依赖性。共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关 (ATR) 激酶通过激活 DNA 损伤修复的关键信号通路在 DDR 中发挥核心作用。本研究探讨了新型选择性 ATR 激酶抑制剂 BAY 1895344 对肿瘤细胞生长和活力的影响。在多种人类肿瘤细胞系中均观察到其具有显著的抗增殖活性。BAY 1895344 在携带 DNA 损伤修复缺陷的癌症异种移植模型中表现出强大的单药治疗效果。BAY 1895344 与诱导 DNA 损伤的化疗或体外放射治疗 (EBRT) 联合使用显示出协同抗肿瘤活性。 BAY 1895344 与 DNA 损伤修复 (DDR) 抑制剂联合治疗在体外表现出显著的协同抗增殖活性，而使用奥拉帕尼联合抑制 ATR 和 PARP 信号通路在体内也显示出协同抗肿瘤活性。此外，BAY 1895344 与新型非甾体类雄激素受体拮抗剂达罗鲁胺联合治疗，与各自的单药治疗相比，在激素依赖性前列腺癌中显著提高了抗肿瘤疗效，而联合外照射放疗 (EBRT) 则进一步增强了抗肿瘤疗效。因此，ATR 抑制剂 BAY 1895344 可通过提高疗效，为某些 DDR 缺陷型癌症的单药治疗以及与 DNA 损伤诱导或 DNA 修复受损的癌症疗法联合治疗提供新的治疗选择。[2]

C20H22CLN7O

411.89

411.157436

C, 58.32; H, 5.38; Cl, 8.61; N, 23.80; O, 3.88

1876467-74-1

129893299

Solid powder

84.8 Ų

2

6

3

29

537

1

C[C@@H]1COCCN1C2=NC3=C(C=CN=C3C4=CC=NN4)C(=C2)C5=CC=NN5C

KWQNBYGUBHMRPY-BTQNPOSSSA-N

InChI=1S/C20H21N7O.ClH/c1-13-12-28-10-9-27(13)18-11-15(17-5-8-23-26(17)2)14-3-6-21-20(19(14)24-18)16-4-7-22-25-16;/h3-8,11,13H,9-10,12H2,1-2H3,(H,22,25);1H/t13-;/m1./s1

(3R)-3-methyl-4-[4-(2-methylpyrazol-3-yl)-8-(1H-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridin-2-yl]morpholine;hydrochloride

BAY 1895344 hydrochloride; Elimusertib (hydrochloride); BAY-1895344 hydrochloride; Elimusertib hydrochloride(1876467-74-1 free base); Elimusertib hydrochloride; orb1309943;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : 50 mg/mL (121.39 mM; with sonication)
H2O : 50 mg/mL (121.39 mM; with sonication)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.05 mM)(饱和度未知) in 10% DMSO 40% PEG300 5% Tween-80 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加),澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀；再向上述体系中加入 50 μL Tween-80，混合均匀；然后再继续加入 450 μL 生理盐水 定容至 1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.05 mM)(饱和度未知) in 10% DMSO 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加),澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 900 μL 20% 的 SBE-β-CD 生理盐水水溶液 中，混合均匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.05 mM)(饱和度未知) in 10% DMSO 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加),澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 900 μL玉米油中，混合均匀。 以下溶解方案，请直接配制工作液。建议现用现配，在短期内尽快用完。 以下溶剂前显示的百分比是指该溶剂在您配制终溶液中的体积占比； 如在配制过程中出现沉淀、析出现象，可以通过加热和/或超声的方式助溶。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。