rMAO-B (IC50 = 4.43 nM); rMAO-A (IC50 = 412 nM)

用地塞米松 (10 µM) 处理后，雷沙吉 (0.25 nM；96 小时) 显着提高 SH-SY5Y 和 1242-MG 的增殖率 [2]。

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1. 研究了罗沙吉兰[n -丙炔- 1r(+)-氨基吲哚胺]及其S(-)-对映体（TVP 1022）和外消旋化合物（AGN-1135）在大鼠体内的单胺氧化酶（MAO） A和B抑制剂活性，并与selegiline（1-去戊烯基）进行了比较。研究MAO抑制作用的组织为脑、肝和小肠。2. 虽然雷沙吉兰和AGN1135在体外和体内都是高效的选择性不可逆MAO抑制剂，但S（-）对映体在所检查的组织中相对不活跃。3. 雷沙吉兰对大鼠脑MAO活性的体外抑制IC（50）值分别为4.43+/-0.92 nM （B型）和412+/-123 nM （A型），单剂量雷沙吉兰对脑和肝脏MAO活性的体外抑制ED（50）值分别为0.1+/-0.01、0.042+/-0.0045 mg kg（-1）和6.48+/-0.81、2.38+/-0.35 mg kg（-1）。4. 在ED（50）值分别为0.014+/-0.002和0.013+/-0.001 mg kg（-1）的慢性（21天）口服剂量下，肝脏和大脑的选择性MAO-B抑制作用保持不变。5. 雷沙吉兰对MAO-B抑制的选择性程度与对MAO-A抑制的选择性程度相似。急性和慢性给药时，雷沙吉兰体内对大鼠脑和肝脏MAO-B的抑制效力是斯来吉兰的3 ~ 15倍，但在体外具有相似的效力。6. 这些数据加上选择性MAO-B抑制剂量的雷沙吉兰缺乏拟酪胺交感神经增强作用，表明这种抑制剂如斯来吉兰可能是治疗帕金森病的有效药物，无论是对症治疗还是左旋多巴辅助治疗，但缺乏安非他明样代谢物可能显示雷沙吉兰的治疗优势。[1]

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压力会影响大脑，导致抑郁；然而，分子发病机制尚不清楚。应激与应激引起的糖皮质激素分泌过高之间存在关联。据报道，地塞米松（一种合成糖皮质激素类固醇）可诱导细胞凋亡并增加单胺氧化酶（MAO）的活性（Youdim et al. 1989）。MAO是一种降解胺能神经递质的酶；多巴胺、去甲肾上腺素、血清素、膳食胺和MAO抑制剂是经典的抗抑郁药物。在这项研究中，我们用人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞和胶质母细胞瘤1242-MG细胞，比较了雷沙吉兰（Azilect）及其主要代谢物R-aminoindan与斯来吉兰（Deprenyl）预防地塞米松诱导的脑细胞死亡的能力。MTT试验显示，地塞米松降低了细胞活力，但雷沙吉兰、斯来吉兰和1- r -氨基肽可显著预防地塞米松诱导的脑细胞死亡。在三种药物中，雷沙吉兰的神经保护作用最高。此外，我们还观察了这些药物对MAO B催化活性和细胞凋亡DNA损伤的抑制作用（TUNEL染色）。雷沙吉兰对MAO - B酶活性的抑制作用和对DNA损伤的预防作用均优于selegiline和1- r -氨基酸。综上所述，雷沙吉兰较强的神经保护作用可能与其母体药物及其代谢物1- r -氨基氨基酸的联合作用有关。［2］

在多系统萎缩的转基因模型下，雷沙吉兰具有神经保护作用。根据运动行为测试，用 2.5 mg/kg 雷沙吉兰治疗可改善运动障碍 [3]。

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本研究是利用本小组先前描述的转基因小鼠模型来测试雷沙吉兰作为多系统萎缩（MSA）疾病调节剂的潜力。（PLP） α -突触核蛋白转基因小鼠具有胶质细胞质包涵病理，通过3-硝基丙酸中毒来模拟成熟的msa样神经变性。使用两种剂量的雷沙吉兰（0.8和2.5 mg/kg），疗程为4周。通过评估运动行为和神经病理学，将雷沙吉兰治疗的动物与安慰剂盐治疗的小鼠进行比较。运动行为测试（包括极测试、步幅测试和一般运动评分评估）显示，2.5 mg/kg雷沙吉兰治疗可改善运动缺陷。免疫组织化学和组织学显示，注射2.5 mg/kg雷沙吉兰后，MSA小鼠纹状体、黑质致密部、小脑皮层、脑桥核和下橄榄中3- np诱导的神经元丢失明显减少。研究结果表明，雷沙吉兰在MSA转基因小鼠模型中具有神经保护作用，因此可能被认为是一种有希望的人类MSA疾病修饰候选药物。［3］

体外测定MAO抑制活性[1]
采用Tipton & Youdim（1983）的改进方法测定MAO-A和-B的活性。使用玻璃聚四氟乙烯电机驱动均质机（脑和肝脏）或Ultraturrax（肠道）将大鼠或人类大脑皮质组织在0.3 M蔗糖（1份组织至20份蔗糖）中均质。将待测抑制剂加入到0.05 M磷酸盐缓冲液（pH 7.4）中适当稀释的酶制剂中，与0.1 μM的selegiline（用于测定MAO-A）或0.1 μM的clorgyline（用于测定MAO-B）一起孵育。37℃孵育60 min后，分别加入标记底物（测定MAO-A的14c -5-羟色胺二硫酸肌酐100 μM，测定MAO-B的14c -苯乙胺10 μM），孵育30 min或20 min。然后加入柠檬酸（2 M）停止反应。将放射性代谢物提取到甲苯/乙酸乙酯（1:1 v v−1）中，加入2,5-二苯氧恶唑溶液，终浓度为0.4% (w v−1)，通过液体闪烁计数估算代谢物含量。药物存在时的活性表示为对照样品中活性的百分比。[1]
由于苯乙胺也能被MAO-A有效代谢（O’carroll et al., 1983），因此预孵育是在克罗吉兰或斯来吉兰存在的情况下进行的，这导致了MAO-B的抑制曲线，如果MAO-A未失活，斯来吉兰或Rasagiline/雷沙吉兰对MAO-B的抑制在80%左右时达到平台期 。因此，为了比较对MAO-A和MAO-B具有潜在不同抑制作用的两种抑制剂，认为有必要在测定前采用相反酶形式灭活的系统。

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催化活性测定[1]
SH-SY5Y和1242-MG细胞培养融合，收获，用磷酸盐缓冲盐水洗涤。100微克总蛋白与10µM 14c标记的苯乙胺在37℃的实验缓冲液（50 mM磷酸钠缓冲液，pH 7.4）中孵育20分钟，加入100µl 6n HCl终止。然后用乙酸乙酯/甲苯（1:1）萃取反应产物，4℃离心10 min，提取含有反应产物的有机相，用液体闪烁光谱法测定其放射性。

细胞增殖测定[2]
细胞类型：神经母细胞瘤 SH-SY5Y 和胶质母细胞瘤 1242-MG
测试浓度： 0.25 nM
孵育持续时间：96小时
实验结果：地塞米松处理后的SH-SY5Y细胞的细胞增殖率增加约60%。地塞米松处理后的1242-MG细胞的细胞增殖率增加了约35%。

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细胞培养与处理[2]
将SH-SY5Y和1242-MG细胞接种于6孔板中，在培养基中培养过夜。将细胞添加无类固醇的炭剥离胎牛血清约6小时，然后在炭剥离胎牛血清存在的情况下，将培养基替换为含有10µM地塞米松、0.25 nM 罗沙吉兰、0.25 nM selegiline或1µM 1- r -氨基酸的培养基。每隔一天治疗一次，连续4天。

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TUNEL试验[2]
采用末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）介导的dUTP Nick End Labeling (TUNEL) assay来评估处理细胞的凋亡程度。简单地说，在实验前一天将细胞镀在四孔室载玻片上，分别用或不加10µM地塞米松、0.25 nM的 雷沙吉兰、0.25 nM的selegiline或1µM的1- r-氨基丁酸处理2天。然后用PBS洗涤细胞，用4%多聚甲醛PBS固定。再次用PBS洗涤载玻片，通过在DNA的缺口端添加荧光素12-dUTP来检测凋亡细胞中的片段DNA（原位细胞死亡检测试剂盒，Roche）。载玻片37℃黑暗孵育1 h， PBS洗涤3次，荧光显微镜下观察。绿色荧光与DNA断裂相关。实验重复三次，测定tunel阳性细胞百分比。

动物/疾病模型： 6月龄以上的(PLP)-α-突触核蛋白转基因小鼠[3]
剂量： 低剂量（0.8 mg/kg体重）和高剂量（2.5 mg/kg体重）
给药途径： 每24小时皮下注射一次，共注射1次。总疗程为4周（从实验第1天到第28天）。
实验结果： 低剂量治疗对纹状体没有保护作用，神经元数量与安慰剂治疗的多系统萎缩（MSA）小鼠相似。高剂量治疗可使DARPP-32免疫反应性纹状体神经元恢复约15%。低剂量治疗对黑质神经元丢失没有影响，但高剂量治疗可完全保护黑质神经元，使其数量与健康对照组相当。

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体内MAO活性抑制的测定[1]
在体内研究中，药物通过灌胃法（po）给药。处死动物时体重为250-300克。为了评估体内抑制效果，将不同剂量的抑制剂分别给予5-6只大鼠，持续指定时间，然后断头处死动物，取出组织并冷冻于-20℃，随后按上述方法测定酶活性。药物处理组组织的酶活性以对照组组织的酶活性百分比表示。

吸收、分布和排泄
雷沙吉兰口服后迅速吸收。雷沙吉兰的绝对生物利用度约为36%。
雷沙吉兰在排泄前几乎完全在肝脏中发生生物转化。雷沙吉兰及其代谢物的葡萄糖醛酸化结合，随后经尿液排泄，是其主要的清除途径。口服¹⁴C标记的雷沙吉兰后，主要通过尿液清除，其次通过粪便清除（7天内，总剂量的62%经尿液排出，7%经粪便排出），38天内总回收率为84%。不到1%的雷沙吉兰以原形药物形式经尿液排出。
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口服¹⁴C标记的雷沙吉兰后，主要经尿液排出，其次经粪便排出（7天内，总剂量的62%经尿液排出，7%经粪便排出），38天内总回收率为84%。不到1%的雷沙吉兰以原形药物形式经尿液排出。
雷沙吉兰吸收迅速；口服后，约1小时即可达到血浆峰浓度。雷沙吉兰的绝对生物利用度约为36%。与高脂餐同服后，雷沙吉兰的血浆峰浓度和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）分别下降约60%和20%；由于AUC基本不受影响，因此雷沙吉兰可空腹或与食物同服。雷沙吉兰易于穿过血脑屏障。雷沙吉兰的平均稳态半衰期或末端半衰期分别为31小时和1.342小时；然而，雷沙吉兰的药代动力学特征与其药理作用之间并无相关性，因为该药物不可逆地抑制MAO-B，而正常酶活性的恢复取决于新酶合成的速率。雷沙吉兰与血浆蛋白的结合率约为88-94%，其中61-63%与白蛋白结合。
在大鼠和犬的静脉注射研究中，雷沙吉兰的分布容积(Vd)是体液总量的数倍，表明其组织分布广泛。在白化大鼠和有色大鼠中研究了¹⁴C-雷沙吉兰的组织分布，结果显示组织放射性峰值出现在0.25至0.5小时之间。药物分布至大肠、膀胱和泪腺所需时间较长，但在有色动物的眼睛、皮肤和动脉壁中，药物的持续时间可达24小时。体外动物血浆蛋白结合率为70%至90%，人血浆蛋白结合率为88%至94%。口服(14)C-雷沙吉兰的研究表明，所有物种的吸收均迅速，血药浓度峰值(Cmax)在2小时内即可达到。大鼠的绝对生物利用度估计为53%至69%，犬为13%至22%，人为36%。毒理学研究期间的毒代动力学分析表明，在高于MOA-B抑制药理选择性的剂量下，药物暴露量呈线性关系，并维持至约5 mg/kg/天。然而，在高剂量下，其药代动力学呈非线性，这可能表明雷沙吉兰及其代谢物氨基茚的消除过程已达到饱和。在小鼠和犬的研究中，仅在最高剂量（分别为 60 和 21 mg/kg/天）下观察到蓄积。
有关雷沙吉兰（共 6 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
雷沙吉兰在排泄前几乎完全在肝脏中进行生物转化。体外实验表明，雷沙吉兰的两种代谢途径均依赖于细胞色素 P450 (CYP) 系统，其中 CYP 1A2 是参与雷沙吉兰代谢的主要同工酶。
口服后，雷沙吉兰在肝脏中广泛代谢。体外研究表明，CYP1A2是参与雷沙吉兰代谢消除的主要P450同工酶。雷沙吉兰生物转化后在人血浆中的主要代谢产物是氨基茚。雷沙吉兰在人体内的主要生物转化途径包括N-去烷基化、茚环羟基化以及II期N或O-结合，包括母体药物及其代谢物的N-葡萄糖醛酸化。在服用雷沙吉兰的健康志愿者血浆样本中，未观察到雷沙吉兰甲磺酸盐（R对映体）在人体内转化为其S对映体。雷沙吉兰不会代谢为苯丙胺或甲基苯丙胺。
由于雷沙吉兰在通过肝脏之前与肠道中的MAO位点结合，因此存在明显的首过代谢效应。雷沙吉兰代谢迅速且广泛，在所有测试物种中代谢特征相似。其主要生物转化途径是通过N-脱烷基化生成氨基茚满，以及通过羟基化生成3-羟基-N-炔丙基-1-氨基茚满。此外，还会发生硫化物或葡萄糖醛酸结合反应。微粒体研究表明，CYP1A2是主要的代谢同工酶，但雷沙吉兰既不是细胞色素P450的诱导剂也不是抑制剂。雷沙吉兰在CYP1A2抑制、诱导或存在其他底物的情况下的代谢已在临床上得到研究。
雷沙吉兰在排泄前几乎完全在肝脏中进行生物转化。雷沙吉兰的代谢主要通过两条途径进行：N-去烷基化和/或羟基化，生成1-氨基茚满（AI）、3-羟基-N-炔丙基-1-氨基茚满（3-OH-PAI）和3-羟基-1-氨基茚满（3-OH-AI）。体外实验表明，雷沙吉兰的两条代谢途径均依赖于细胞色素P450（CYP）系统，其中CYP1A2是参与雷沙吉兰代谢的主要同工酶。雷沙吉兰及其代谢物的葡萄糖醛酸化结合，随后经尿液排泄，是其主要的消除途径。

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生物半衰期
雷沙吉兰的平均稳态半衰期为3小时，但由于其对MAO-B的不可逆抑制作用，其药代动力学与其药理作用之间没有相关性。
雷沙吉兰的平均稳态半衰期为3小时……。
口服给药后，在0.5至20 mg的剂量范围内，雷沙吉兰的消除半衰期约为0.6至2小时，范围为0.3至3.5小时。

肝毒性
据报道，长期服用雷沙吉兰的患者中，少数会出现血清酶升高，但这些异常通常较轻微且可自行消退。雷沙吉兰尚未被报道与急性肝损伤病例相关，但其他一些非特异性单胺氧化酶抑制剂曾有此类病例报道。
可能性评分：E（不太可能引起临床上明显的肝损伤）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
尚未有雷沙吉兰在哺乳期临床应用的报道。雷沙吉兰可能会降低血清催乳素水平，从而影响乳汁分泌。尤其是在哺乳新生儿或早产儿期间，可能需要选择其他药物。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
动物研究表明，雷沙吉兰可降低血清催乳素水平。这些发现对哺乳期妇女的临床意义尚不明确。对于已建立泌乳的母亲，催乳素水平可能不会影响其哺乳能力。

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蛋白结合
血浆蛋白结合率范围为 88-94%，在 1-100 ng/ml 的浓度范围内，与人血清白蛋白的平均结合率为 61-63%。

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相互作用
抗抑郁药、选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI)：可能存在类似血清素综合征的药理相互作用（高热、肌强直、肌阵挛、自主神经功能紊乱伴生命体征快速波动以及精神状态改变，可能进展为极度躁动、谵妄、昏迷甚至死亡）。一般应避免同时使用。停用雷沙吉兰后至少应间隔 14 天才能开始服用 SSRI。由于氟西汀及其主要代谢物的半衰期都相对较长，雷沙吉兰生产商建议，停用氟西汀后至少应间隔 5 周（高剂量或长期氟西汀治疗时需间隔更长时间）才能开始服用雷沙吉兰。
CYP1A2 抑制剂：与环丙沙星合用时观察到药代动力学相互作用（血浆雷沙吉兰浓度升高）。对于同时服用环丙沙星或其他 CYP1A2 抑制剂的患者，应限制雷沙吉兰的剂量。
圣。圣约翰草（贯叶连翘）：禁止与雷沙吉兰合用。
雷沙吉兰可能与哌替啶发生潜在的药物相互作用（类似5-羟色胺综合征），包括昏迷、严重高血压或低血压、严重呼吸抑制、癫痫发作、恶性高热、兴奋、外周血管衰竭和死亡。禁止与哌替啶、美沙酮、丙氧芬或曲马多合用。停用雷沙吉兰后至少应间隔14天才能开始服用哌替啶。
有关雷沙吉兰的更多药物相互作用（完整）数据（共12项），请访问HSDB记录页面。

[1]. Rasagiline [N-propargyl-1R(+)-aminoindan] a selective and potent inhibitor of mitochondrial monoamine oxidase B. Br J Pharmacol. 2001 Jan;132(2):500-6.

[2]. Comparative neuroprotective effects of Rasagiline and aminoindan with selegiline on dexamethasone-induced brain cell apoptosis. Neurotox Res. 2009 Apr;15(3):284-90.

[3]. Rasagiline is neuroprotective in a transgenic model of multiple system atrophy. Exp Neurol. 2008 Apr;210(2):421-7.

治疗用途
雷沙吉兰可作为初始单药治疗或与左旋多巴联合使用，用于治疗特发性帕金森综合征的症状。
阿齐莱克（甲磺酸雷沙吉兰）适用于治疗特发性帕金森病的体征和症状，可作为初始单药治疗或与左旋多巴联合使用。阿齐莱克在接受阿齐莱克单药治疗且未同时接受任何多巴胺能药物治疗的早期帕金森病患者中显示出疗效。阿齐莱克作为辅助治疗在接受左旋多巴治疗的帕金森病患者中显示出疗效。

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药物警告
当作为单药治疗时，接受1 mg雷沙吉兰治疗的患者中约有3%报告出现体位性低血压，而接受安慰剂治疗的患者中约有5%报告出现体位性低血压。在单药治疗试验中，体位性低血压并未导致雷沙吉兰组或安慰剂组患者停药或提前退出试验。当雷沙吉兰作为左旋多巴的辅助治疗药物时，接受0.5 mg雷沙吉兰治疗的患者中约有6%报告出现体位性低血压，接受1 mg雷沙吉兰治疗的患者中约有9%报告出现体位性低血压，而接受安慰剂治疗的患者中约有3%报告出现体位性低血压。在接受1 mg/天雷沙吉兰治疗的患者中，有1例（0.7%）因体位性低血压而停药并提前退出临床试验；接受0.5 mg/天雷沙吉兰治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者均未出现这种情况。临床试验数据表明，体位性低血压最常发生于雷沙吉兰治疗的前两个月，并随着时间的推移而逐渐减少。流行病学研究数据表明，帕金森病患者患黑色素瘤的风险比普通人群高约2至4倍；然而，目前尚不清楚观察到的风险增加是与基础疾病相关还是与抗帕金森病药物治疗相关。服用雷沙吉兰的患者发生黑色素瘤的风险似乎高于普通人群，但与帕金森病患者的风险相当。鉴于这些发现，患者和临床医生应密切监测黑色素瘤的发生。生产商建议由合格的临床医生（例如皮肤科医生）定期进行皮肤科检查；皮肤科检查的频率应由患者的皮肤科医生确定。
在单药治疗研究中，接受1 mg雷沙吉兰治疗的患者中有1.3%报告出现幻觉，而接受安慰剂治疗的患者中有0.7%报告出现幻觉。在单药治疗试验中，1.3%的1 mg雷沙吉兰治疗患者因幻觉而停药并提前退出临床试验，而安慰剂治疗的患者中无一例出现这种情况。当与左旋多巴联合使用时，接受0.5 mg/天雷沙吉兰治疗的患者中约有5%报告出现幻觉，接受1 mg/天雷沙吉兰治疗的患者中约有4%报告出现幻觉，而接受安慰剂治疗的患者中约有3%报告出现幻觉。幻觉导致接受0.5 mg/天或1 mg/天雷沙吉兰治疗的患者中约有1%停止用药并提前退出临床试验，而安慰剂组患者中无一例出现这种情况。应告知患者可能出现幻觉，并指导其如出现幻觉应立即告知医护人员。
雷沙吉兰在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。
有关雷沙吉兰（共10条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
雷沙吉兰是一种丙炔胺类药物，也是单胺氧化酶（MAO）的不可逆抑制剂。MAO是一种含黄素的酶，调节中枢神经系统和外周组织中儿茶酚胺和5-羟色胺的代谢降解。它分为A型和B型两种主要分子类型，定位于全身神经末梢、大脑、肝脏和肠黏膜的线粒体膜上。 MAO-A主要存在于胃肠道和肝脏中，调节循环儿茶酚胺和膳食胺的代谢降解。MAO-B是人脑中的主要形式，负责调节多巴胺和苯乙胺的代谢降解。在脑、肝和肠道组织的离体动物研究中，雷沙吉兰被证实是一种强效、选择性且不可逆的单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂。在推荐的治疗剂量下，雷沙吉兰也被证实是血小板中MAO-B的强效且不可逆抑制剂。雷沙吉兰在人体内仅选择性抑制MAO-B（而非MAO-A），且在任何剂量下，雷沙吉兰治疗期间对酪胺的敏感性尚未得到充分表征，因此无法避免限制膳食酪胺和药物中所含胺类物质的摄入。

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药物适应症
Azilect适用于治疗特发性帕金森病（PD），可作为单药治疗（不使用左旋多巴）或辅助治疗（与左旋多巴联用），用于治疗剂量末期波动的患者。

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本研究表明，雷沙吉兰与司来吉兰一样，是MAO-B的不可逆抑制剂。该结论通过体外和体内实验得到证实：口服雷沙吉兰后，在长达13天的时间间隔内，对不同组织中的MAO抑制活性进行检测，并离体评估MAO-A和MAO-B的活性。雷沙吉兰显然是一种非常有效的选择性MAO-B抑制剂，并且能够很好地穿过血脑屏障，这可以从肝脏和脑组织抑制曲线的相似性中看出。虽然体外实验表明雷沙吉兰与司来吉兰对MAO-B的抑制效力相似，但体内研究显示雷沙吉兰的效力更高。如果测量的是达到80%抑制率所需的剂量，而不是50%的酶抑制率，则雷沙吉兰的这种更高效力会更加显著。目前尚不清楚其原因，但可能与母体化合物在体内的代谢速率不同，或者雷沙吉兰的组织渗透性更好有关。有趣的是，初步的人体研究显示，雷沙吉兰对血小板MAO-B的抑制效力比司来吉兰高约5倍（未发表数据）。尽管雷沙吉兰的效力高于司来吉兰，但其对MAO-A和MAO-B抑制的选择性与已报道的司来吉兰非常相似。然而，与司来吉兰不同，后者的光学异构体对MAO-A和MAO-B的抑制没有选择性，而AGN 1135的两种光学异构体对MAO-B和MAO-A的抑制活性分别相差约4个和2个数量级。本研究结果与Gotz等人（1998）在非人灵长类动物（猴）脑组织中的研究结果相吻合。Gotz等人的研究连续7天给予不同剂量的雷沙吉兰，并测量了包括尾状核、苍白球、大脑皮层和海马在内的多个脑区中MAO-A和MAO-B的活性。雷沙吉兰被证实是尾状核和苍白球中MAO-B的强效选择性抑制剂，而MAO-B在这两个区域的活性是MAO-A的4倍（Gotz等，1998）。体内抑制后MAO-A和MAO-B活性的恢复与酶载脂蛋白的合成有关，且不同组织（肝脏、肠道和脑）的恢复情况存在差异。小肠MAO-B活性恢复最快，而脑MAO-B活性恢复最慢。大鼠组织在雷沙吉兰治疗后酶活性恢复的这种差异并不罕见，因为司来吉兰和氯吉兰抑制后也报道了类似的酶活性恢复情况（Neff和Goridis，1972；Della Corte和Tipton，1980）。事实上，据报道，在灵长类动物（猴子和人类）脑中，司来吉兰治疗后MAO-B恢复的半衰期超过30天（Fowler等人，1994），在大鼠脑中为13天（Neff和Goridis，1972；Della Corte和Tipton，1980）。总之，本研究表明，雷沙吉兰是一种强效的不可逆MAO-B抑制剂，其在体内大鼠体内的效力是司来吉兰的3-15倍，并且对MAO-B和MAO-A的抑制选择性相似。由于其药理学特性更为纯净，不具有苯丙胺样特性，代谢产物为氨基茚而非1-甲基苯丙胺，且近期报道了其具有神经保护和抗凋亡特性（Finberg等，1998；Huang等，1999；Youdim等，1999），我们可以得出结论，该药物在帕金森病治疗中可能比司来吉兰具有更优的活性。[1]

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我们首次报道，雷沙吉兰、司来吉兰和1-R-氨基茚均能显著抑制地塞米松诱导的脑细胞死亡，包括神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤细胞。在这三种化合物中，雷沙吉兰的神经保护作用最强，优于司来吉兰和1-R-氨基茚。雷沙吉兰（Azilect）和司来吉兰（1-地普尼或Emsam）是MAO B的不可逆抑制剂。雷沙吉兰更强的神经保护作用可能部分归因于其母体化合物及其主要代谢物1-R-氨基茚的作用。此外，还检测了这些药物对MAO B催化活性和凋亡DNA片段损伤（通过TUNEL染色观察）的抑制作用。雷沙吉兰对MAO B酶活性的抑制作用最强（Youdim等，2001a），并且与司来吉兰和1-R-氨基茚相比，其对细胞凋亡的抑制作用也最强。雷沙吉兰和司来吉兰发挥抗凋亡作用的机制可概括为：它们上调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-Xl，下调促凋亡蛋白Bad、Bax、PARP和caspase 3（详见Youdim等，2005a和Youdim等，2006的综述）。由于Bcl-2和caspase 3是预防或介导线粒体相关凋亡的关键因素（Lakhani等，2006），因此提示MAO抑制剂可能通过维持线粒体稳态来保护细胞免于凋亡（Malorni等，1998）。此外，雷沙吉兰的构效关系研究表明，产生这种作用的是炔丙基胺部分，因为炔丙基胺几乎没有或完全没有单胺氧化酶（MAO）抑制活性，却具有类似的神经保护机制和相似的效力（Bar-Am等，2005）。此外，雷沙吉兰和炔丙基胺都能激活具有神经保护作用的蛋白激酶C（PKCα和PKCε），同时下调促凋亡的PKCδ和γ。用GF109203X抑制PKC可阻断它们的神经保护活性（Weinreb等，2005；Youdim等，2005a）。氨基茚满的作用机制已被完全阐明。本研究采用人神经母细胞瘤SKN-SH细胞的细胞毒性模型，在高密度培养诱导的神经元死亡和6-羟基多巴胺刺激下，评估了1-R-氨基茚的神经保护作用。结果表明，1-R-氨基茚（0.1–1 µM）显著降低了凋亡相关磷酸化蛋白H2A.X（Ser139）的水平，减少了caspase 9和caspase 3的裂解，同时增加了抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xl的水平。蛋白激酶C（PKC）抑制剂GF109203X阻断了这种神经保护作用，表明PKC参与了氨基茚诱导的细胞存活过程。氨基茚显著提高了pPKC（泛）水平，特别是促生存PKC亚型PKCε的水平（Bar-Am等，2007）。总之，本研究及既往研究中观察到的雷沙吉兰及其主要代谢物1-R-氨基茚的神经保护活性，可能与近期帕金森病患者前瞻性临床研究ADAGIO的结果相关。ADAGIO研究表明，早期使用雷沙吉兰治疗可获得后期用药无法获得的益处。这是首个前瞻性、大规模、随机、双盲试验证实药物可能通过神经保护作用延缓帕金森病进展的证据（Hughes，2008）[2]。

C12H13N

171.2383

171.104

C, 84.17; H, 7.65; N, 8.18

136236-51-6

Rasagiline mesylate;161735-79-1;Rasagiline-13C3 mesylate racemic;1216757-55-9

3052776

Light yellow to brown <38°C powder,>41°C liquid

1.1±0.1 g/cm3

305.5±30.0 °C at 760 mmHg

35-41°C

146.8±20.0 °C

0.0±0.6 mmHg at 25°C

1.577

2.27

12.03

1

1

2

13

212

1

N([H])(C([H])([H])C#C[H])[C@@]1([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C([H])([H])C1([H])[H]

RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N

InChI=1S/C12H13N/c1-2-9-13-12-8-7-10-5-3-4-6-11(10)12/h1,3-6,12-13H,7-9H2/t12-/m1/s1

(1R)-N-prop-2-ynyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine

rasagiline; 136236-51-6; (R)-N-(2-Propynyl)-2,3-dihydroinden-1-amine; Azilect; (R)-N-2-Propynyl-1-indanamine; (1R)-N-(prop-2-yn-1-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine; 1-Indanamine, N-2-propynyl-, (R)-; TV-1030;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~583.98 mM)
H2O : ≥ 5.88 mg/mL (~34.34 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (14.60 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (14.60 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (14.60 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。