rMAO-B (IC50 = 4.43 nM); rMAO-A (IC50 = 412 nM)
Rasagiline's primary target is the mitochondrial enzyme monoamine oxidase B (MAO-B), which is responsible for the oxidative deamination of dopamine in the brain. By irreversibly inhibiting MAO-B, it increases the levels of dopamine in the synaptic cleft, thereby alleviating the symptoms of Parkinson's disease. It shows a high degree of selectivity for MAO-B over MAO-A, with an IC50 of 4.43 nM and 412 nM for rat brain MAO B and MAO A, respectively.

地塞米松（10 µM）处理后，雷沙吉兰（0.25 nM；96 小时）显著促进了 SH-SY5Y 和 1242-MG 细胞的增殖[2]。

---

1. 本研究检测了雷沙吉兰 [N-丙炔基-1R(+)-氨基茚] 及其 S(-)-对映体 (TVP 1022) 和外消旋化合物 (AGN-1135) 在大鼠体内的单胺氧化酶 (MAO) A 和 B 抑制活性，并与司来吉兰 (1-地普尼) 进行了比较。研究的 MAO 抑制组织包括脑、肝和小肠。2. 雷沙吉兰和 AGN1135 在体外和体内均表现出高效的选择性不可逆 MAO 抑制剂活性，而 S(-) 对映体在所检测的组织中活性相对较低。 3. 雷沙吉兰体外抑制大鼠脑单胺氧化酶（MAO）活性的IC50值分别为4.43±0.92 nM（B型）和412±123 nM（A型）。单次给药雷沙吉兰离体抑制脑和肝脏MAO的ED50值分别为：MAO-B为0.1±0.01 mg/kg和0.042±0.0045 mg/kg，MAO-A为6.48±0.81 mg/kg和2.38±0.35 mg/kg。4. 长期（21天）口服给药后，肝脏和脑组织中MAO-B的选择性抑制作用得以维持，ED50值分别为0.014±0.002 mg/kg和0.013±0.001 mg/kg。 5. 雷沙吉兰对MAO-B抑制的选择性程度与司来吉兰相似，而对MAO-A的选择性程度则较低。在急性或慢性给药后，雷沙吉兰在大鼠脑和肝脏中抑制MAO-B的效力是司来吉兰的3至15倍，但在体外，二者的效力相似。6. 这些数据，以及雷沙吉兰在选择性MAO-B抑制剂量下不增强酪胺拟交感神经作用，表明这种抑制剂与司来吉兰一样，可能是一种治疗帕金森病的有效药物，可用于对症治疗或左旋多巴辅助治疗，但雷沙吉兰不产生苯丙胺样代谢物，这可能是其治疗优势之一。[1]

---

应激会影响大脑并导致抑郁症；然而，其分子发病机制尚不清楚。应激与应激诱导的糖皮质激素过度分泌之间存在关联。据报道，地塞米松（一种合成糖皮质激素）可诱导细胞凋亡并增加单胺氧化酶（MAO）的活性（Youdim等，1989）。MAO是一种降解胺类神经递质（如多巴胺、去甲肾上腺素和血清素）的酶，膳食胺类和MAO抑制剂是经典的抗抑郁药物。本研究采用人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞和胶质母细胞瘤1242-MG细胞，比较了雷沙吉兰（Azilect）及其主要代谢物R-氨基茚与司来吉兰（Deprenyl）预防地塞米松诱导的脑细胞死亡的能力。MTT实验结果显示，地塞米松降低了细胞活力，而雷沙吉兰、司来吉兰和R-氨基茚均能显著抑制地塞米松诱导的脑细胞死亡。在三种药物中，雷沙吉兰的神经保护作用最强。此外，还检测了这些药物对MAO B催化活性和凋亡DNA损伤（TUNEL染色）的抑制作用。与司来吉兰和1-R-氨基茚相比，雷沙吉兰对MAO B酶活性的抑制作用最强，对DNA损伤的预防作用也最强。总之，雷沙吉兰更强的神经保护作用可能与其母体药物及其代谢物1-R-氨基茚的联合作用有关。[2]
体外实验表明，雷沙吉兰是一种高效且选择性强的不可逆MAO-B抑制剂。其活性通过测定其在组织匀浆中抑制该酶活性的能力来评估。在体内实验中，雷沙吉兰抑制大鼠脑和肝脏中MAO-B的效力约为司来吉兰的3至15倍，但在体外实验中，二者的效力相似。

在多系统萎缩的转基因模型中，雷沙吉兰具有神经保护作用。运动行为测试表明，2.5 mg/kg 雷沙吉兰治疗可改善运动障碍[3]。本研究旨在利用我们课题组先前描述的转基因小鼠模型，测试雷沙吉兰作为多系统萎缩 (MSA) 疾病修饰剂的潜力。具有胶质细胞质内包涵体病理的 (PLP)-α-突触核蛋白转基因小鼠接受 3-硝基丙酸中毒，以模拟完全的 MSA 样神经退行性变。使用两种剂量的雷沙吉兰（0.8 和 2.5 mg/kg）治疗 4 周。通过评估运动行为和神经病理学，将雷沙吉兰治疗组与安慰剂生理盐水治疗组进行比较。运动行为测试（包括杆测试、步长测试和一般运动评分评估）显示，2.5 mg/kg 雷沙吉兰治疗可改善运动功能障碍。免疫组织化学和组织学分析显示，接受 2.5 mg/kg 雷沙吉兰治疗的多系统萎缩（MSA）小鼠纹状体、黑质致密部、小脑皮质、脑桥核和下橄榄核中 3-硝基苯酚（3-NP）诱导的神经元丢失显著减少。该研究结果表明，雷沙吉兰在 MSA 转基因小鼠模型中具有神经保护作用，因此可能被认为是一种有前景的人类 MSA 疾病修饰候选药物。[3]
体内实验表明，雷沙吉兰能有效抑制脑和肝脏中的 MAO-B。在大鼠中，单次给药后，离体脑和肝脏中 MAO-B 抑制的 ED50 值分别为 0.1 mg/kg 和 0.042 mg/kg。长期（21 天）口服给药可维持对 MAO-B 的选择性抑制，脑和肝脏的 ED50 值分别为 0.014 mg/kg 和 0.013 mg/kg。

体外测定MAO抑制活性[1]
MAO-A和MAO-B的活性采用Tipton和Youdim（1983）改进的方法测定。将大鼠或人脑皮层组织在0.3 M蔗糖溶液中匀浆（组织与蔗糖的比例为1:20），匀浆器为玻璃-特氟龙电动匀浆器（用于脑和肝脏组织），或Ultraturrax匀浆器（用于肠道组织）。将待测抑制剂加入到用0.05 M磷酸盐缓冲液（pH 7.4）稀释的酶制剂中，并与0.1 μM司来吉兰（用于测定MAO-A）或0.1 μM氯吉兰（用于测定MAO-B）一起孵育。在加入标记底物（用于测定MAO-A的14C-5-羟色胺肌酸二硫酸盐100 μM，或用于测定MAO-B的14C-苯乙胺10 μM）之前，先在37°C下孵育60分钟，然后分别继续孵育30分钟或20分钟。之后加入柠檬酸（2 M）终止反应。将放射性代谢物萃取到甲苯/乙酸乙酯（1:1 v/v）混合溶剂中，加入2,5-二苯基噁唑溶液至终浓度为0.4% (w/v)，并通过液体闪烁计数法测定代谢物含量。药物存在下的放射性活性以对照样品的百分比表示。 [1]
由于苯乙胺也能被MAO-A有效代谢（O'Carroll等人，1983），因此在氯吉兰或司来吉兰存在下进行预孵育，导致MAO-B抑制曲线在司来吉兰或雷沙吉兰存在下达到约80%的抑制率平台期（如果MAO-A未被灭活）。为了比较两种对MAO-A和MAO-B可能具有不同抑制作用的抑制剂，因此有必要采用在测定前先灭活相反酶形式的系统。

---

MAO B催化活性测定[1]
SH-SY5Y和1242-MG细胞培养至汇合，收集后用磷酸盐缓冲液洗涤。将100微克总蛋白与10微摩尔浓度的¹⁴C标记的苯乙胺在测定缓冲液（50 mM磷酸钠缓冲液，pH 7.4）中于37℃孵育20分钟，然后加入100微升6 N HCl终止反应。反应产物用乙酸乙酯/甲苯（1:1）萃取，并在4℃下离心10分钟。提取含有反应产物的有机相，并通过液体闪烁计数法测定其放射性。
体外酶抑制试验是标准方案。在该无细胞体系中，将MAO-B酶（通常来自大鼠脑线粒体）与底物（例如犬尿胺或¹⁴C标记的苯乙胺）在不同浓度的雷沙吉兰存在下孵育。通常采用分光光度法或闪烁计数法测量脱氨代谢物的生成量，以确定 IC50。

细胞增殖实验[2]
细胞类型： 神经母细胞瘤 SH-SY5Y 和胶质母细胞瘤 1242-MG
测试浓度： 0.25 nM
孵育时间： 96 小时
实验结果： 地塞米松处理后，SH-SY5Y 细胞增殖率增加约 60%。地塞米松处理后，1242-MG 细胞增殖率增加约 35%。

---

细胞培养和处理 [2]
将 SH-SY5Y 和 1242-MG 细胞接种于 6 孔板中，并在培养基中培养过夜。之后，向细胞中加入经活性炭处理的无类固醇胎牛血清，培养约 6 小时。随后，将培养基替换为分别含有 10 µM 地塞米松、0.25 nM 雷沙吉兰、0.25 nM 司来吉兰或 1 µM 1-R-氨基茚的培养基，并加入经活性炭处理的胎牛血清。每隔一天进行一次处理，持续 4 天。

---

TUNEL 检测 [2]
采用末端脱氧核苷酸转移酶 (TdT) 介导的 dUTP 缺口末端标记 (TUNEL) 检测来评估处理后细胞的凋亡程度。简而言之，在实验前一天，将细胞接种于四孔培养皿中，并用10 µM地塞米松、0.25 nM雷沙吉兰、0.25 nM司来吉兰或1 µM 1-R-氨基茚处理或不处理2天。之后，用PBS洗涤细胞，并用4%多聚甲醛PBS溶液固定。再次用PBS洗涤培养皿，然后通过向DNA缺口末端添加荧光素12-dUTP（原位细胞死亡检测试剂盒，Roche）来检测凋亡细胞中的DNA片段化。将培养皿在37°C避光孵育1小时，用PBS洗涤三次，然后用荧光显微镜观察。绿色荧光强度与DNA片段化程度相关。实验重复三次，每次重复均设置两个平行样本，并测定TUNEL阳性细胞的百分比。
对于细胞实验，可在SH-SY5Y或1242-MG等细胞系中研究雷沙吉兰的作用。用雷沙吉兰处理细胞后，可通过测量毒性损伤后细胞的存活率来评估其神经保护作用。

动物/疾病模型： 6月龄以上的(PLP)-α-突触核蛋白转基因小鼠[3]
剂量： 低剂量（0.8 mg/kg体重）和高剂量（2.5 mg/kg体重）
给药途径： 每24小时皮下注射一次，共注射1次。总疗程为4周（从实验第1天到第28天）。
实验结果： 低剂量治疗对纹状体没有保护作用，神经元数量与安慰剂治疗的多系统萎缩（MSA）小鼠相似。高剂量治疗可使DARPP-32免疫反应性纹状体神经元恢复约15%。低剂量治疗对黑质神经元丢失没有影响，但高剂量治疗可完全保护黑质神经元，使其数量与健康对照组相当。

---

体内MAO活性抑制的测定[1]
在体内研究中，药物通过灌胃法（po）口服给药。处死动物时体重为250-300克。为了评估体内抑制效果，将不同剂量的抑制剂给予5-6只大鼠，持续指定时间，然后断头处死动物，取出组织并冷冻于-20℃，随后按上述方法测定酶活性。药物处理组织中的酶活性以对照组织中的酶活性百分比表示。
在动物模型中，雷沙吉兰通常采用口服或腹腔注射给药。为了测定其体外MAO-B抑制作用，对动物进行给药，并在特定时间点收集脑和肝脏等组织。然后测定组织匀浆中的MAO-B活性，以计算ED50值。

吸收、分布和排泄
雷沙吉兰口服后迅速吸收。雷沙吉兰的绝对生物利用度约为36%。雷沙吉兰在排泄前几乎完全在肝脏中发生生物转化。其主要消除途径是雷沙吉兰及其代谢物的葡萄糖醛酸化，随后经尿液排泄。口服¹⁴C标记的雷沙吉兰后，主要经尿液排泄，其次经粪便排泄（7天内，总剂量的62%经尿液排泄，7%经粪便排泄），38天内总回收率为84%。不到1%的雷沙吉兰以原形经尿液排泄。口服¹⁴C标记的雷沙吉兰后，主要经尿液排泄，其次经粪便排泄（7天内，总剂量的62%经尿液排出，7%经粪便排出），38天内总回收率为84%。不到1%的雷沙吉兰以原形经尿液排出。雷沙吉兰吸收迅速，口服后约1小时即可达到血浆峰浓度。雷沙吉兰的绝对生物利用度约为36%。与高脂餐同服时，雷沙吉兰的血浆峰浓度和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）分别降低约60%和20%；由于AUC基本不受影响，因此雷沙吉兰可空腹或与食物同服。雷沙吉兰易于通过血脑屏障。雷沙吉兰的平均稳态半衰期和末端半衰期分别为31小时和1.342小时；然而，雷沙吉兰的药代动力学特征与其药理作用之间并无相关性，因为该药物不可逆地抑制MAO-B，而正常酶活性的恢复取决于新酶的合成速率。雷沙吉兰与血浆蛋白的结合率约为88-94%，其中61-63%与白蛋白结合。在对大鼠和犬进行的静脉给药研究中，雷沙吉兰的分布容积（Vd）是体液总量的数倍，表明其组织分布广泛。对白化大鼠和有色大鼠进行了¹⁴C-雷沙吉兰的组织分布研究，结果显示组织中的放射性峰值出现在0.25至0.5小时之间。药物在大肠、膀胱和泪腺的分布相对缓慢，但在有色动物的眼睛、皮肤和动脉壁中，药物分布持续时间可达24小时。体外动物血浆蛋白结合率为70%至90%，人血浆蛋白结合率为88%至94%。口服(14)C-雷沙吉兰在所有物种中均显示出快速吸收，血浆峰浓度(Cmax)在2小时内达到。大鼠的绝对生物利用度估计为53%至69%，犬为13%至22%，人为36%。毒理学研究中的毒代动力学分析表明，在高于作用机制B抑制药理选择性水平的剂量下，药物暴露量呈线性关系，维持在约5 mg/kg/天。然而，在高剂量下，其药代动力学呈非线性，这可能表明雷沙吉兰及其代谢物氨基茚的消除已达到饱和。在小鼠和犬的研究中，仅在最高剂量（分别为 60 和 21 mg/kg/天）下观察到蓄积。有关雷沙吉兰的吸收、分布和排泄的更完整数据（共 6 项），请访问 HSDB 记录页面。
代谢/代谢物
雷沙吉兰在排泄前几乎完全在肝脏中进行生物转化。体外研究表明，雷沙吉兰的两种代谢途径均依赖于细胞色素 P450 (CYP) 系统，其中 CYP 1A2 是参与雷沙吉兰代谢的主要同工酶。口服后，雷沙吉兰在肝脏中广泛代谢。体外研究表明，CYP1A2是参与雷沙吉兰代谢消除的主要P450同工酶。雷沙吉兰经生物转化后在人血浆中的主要代谢产物是氨基茚。雷沙吉兰在人体内的主要生物转化途径包括N-去烷基化、茚环羟基化以及II相N-或O-结合，包括母体药物及其代谢物的N-葡萄糖醛酸化。在服用雷沙吉兰的健康志愿者的血浆样本中，未观察到雷沙吉兰甲磺酸盐（R对映体）转化为其S对映体。雷沙吉兰不会代谢为苯丙胺或甲基苯丙胺。由于雷沙吉兰在进入肝脏前会与肠道中的MAO位点结合，因此其首过代谢效应显著。雷沙吉兰的代谢迅速且广泛，在所有受试物种中均表现出相似的代谢特征。其主要生物转化途径包括N-脱烷基化生成氨基茚和羟基化生成3-羟基-N-丙炔基-1-氨基茚。此外，还可能发生硫化物或葡萄糖醛酸苷结合反应。微粒体研究表明，CYP1A2是主要的代谢同工酶，但雷沙吉兰既不是细胞色素P450的诱导剂也不是抑制剂。雷沙吉兰在CYP1A2抑制、诱导或存在其他底物的情况下的代谢已在临床上进行了研究。雷沙吉兰在排泄前几乎完全在肝脏中进行生物转化。雷沙吉兰的代谢主要通过两条途径进行：N-脱烷基化和/或羟基化，生成1-氨基茚（AI）、3-羟基-N-丙炔基-1-氨基茚（3-OH-PAI）和3-羟基-1-氨基茚（3-OH-AI）。体外研究表明，雷沙吉兰的两种代谢途径均依赖于细胞色素P450 (CYP) 系统，其中CYP1A2是参与雷沙吉兰代谢的主要同工酶。雷沙吉兰及其代谢物经葡萄糖醛酸化后，主要通过尿液排出体外。
生物半衰期
雷沙吉兰的平均稳态半衰期为3小时，但由于其对MAO-B的不可逆抑制作用，其药代动力学与其药理作用之间并无相关性。
雷沙吉兰的平均稳态半衰期为3小时……
口服给药后，在0.5至20毫克的剂量范围内，雷沙吉兰的消除半衰期约为0.6至2小时，范围为0.3至3.5小时。
雷沙吉兰口服吸收良好，并在肝脏代谢。其药代动力学特征支持每日一次给药。已知它是CYP1A2的底物，其次是CYP3A4的底物。

肝毒性
据报道，少数长期服用雷沙吉兰的患者会出现血清酶升高，但这些异常通常较轻微，且可自行消退。尚未有雷沙吉兰与急性肝损伤病例相关的报道，但其他一些非特异性单胺氧化酶抑制剂曾有此类病例的报道。概率评分：E（不太可能引起具有临床意义的肝损伤）。妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 目前尚无雷沙吉兰在哺乳期临床应用的报道。雷沙吉兰可能会降低血清催乳素水平，从而影响乳汁分泌。这在哺乳新生儿或早产儿时尤为明显，此时可能需要使用其他药物。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未发现相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 动物研究表明，雷沙吉兰可降低血清催乳素水平。这些发现对哺乳期妇女的临床意义尚不明确。对于已建立泌乳的母亲，催乳素水平可能不会影响其哺乳能力。蛋白结合率：血浆蛋白结合率范围为 88-94%，在 1-100 ng/ml 的浓度下，与人血清白蛋白的平均结合率为 61-63%。相互作用：抗抑郁药和选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI)：可能存在类似于血清素综合征的药理相互作用（高热、肌肉强直、肌阵挛、自主神经功能障碍伴生命体征快速波动和精神状态改变，可能进展为极度躁动、谵妄、昏迷甚至死亡）。通常应避免同时使用。停用雷沙吉兰后至少应间隔 14 天才能开始服用 SSRI。由于氟西汀及其主要代谢物的半衰期相对较长，雷沙吉兰生产商建议，停用氟西汀后至少间隔 5 周（高剂量或长期氟西汀治疗需更长间隔）再开始服用雷沙吉兰。
CYP1A2 抑制剂：与环丙沙星合用时，已观察到药代动力学相互作用（雷沙吉兰血浆浓度升高）。服用环丙沙星或其他 CYP1A2 抑制剂的患者应限制雷沙吉兰的剂量。
贯叶连翘（Hypericum perforatum）：与雷沙吉兰合用有禁忌。
雷沙吉兰可能与哌替啶发生潜在的药物相互作用（类似于5-羟色胺综合征），包括昏迷、严重高血压或低血压、严重呼吸抑制、癫痫发作、恶性高热、躁动、外周血管功能衰竭和死亡。雷沙吉兰与哌替啶、美沙酮、丙氧芬或曲马多禁用。停用雷沙吉兰后至少应间隔14天才能开始服用哌替啶。
有关雷沙吉兰药物相互作用的更完整（12项）数据，请访问HSDB记录页面。
雷沙吉兰通常耐受性良好。常见副作用包括头痛、关节痛和消化不良。作为一种选择性MAO-B抑制剂，在治疗剂量下，它不需要像非选择性MAO抑制剂那样限制饮食中的酪胺摄入。

[1]. Rasagiline [N-propargyl-1R(+)-aminoindan] a selective and potent inhibitor of mitochondrial monoamine oxidase B. Br J Pharmacol. 2001 Jan;132(2):500-6.

[2]. Comparative neuroprotective effects of Rasagiline and aminoindan with selegiline on dexamethasone-induced brain cell apoptosis. Neurotox Res. 2009 Apr;15(3):284-90.

[3]. Rasagiline is neuroprotective in a transgenic model of multiple system atrophy. Exp Neurol. 2008 Apr;210(2):421-7.

治疗用途
雷沙吉兰可作为初始单药治疗或与左旋多巴联合用于治疗特发性帕金森病症状。阿齐莱克（甲磺酸雷沙吉兰）适用于治疗特发性帕金森病的体征和症状，可作为初始单药治疗或与左旋多巴联合使用。阿齐莱克已证实对早期帕金森病患者有效，这些患者接受阿齐莱克单药治疗，且未同时接受多巴胺能药物治疗。阿齐莱克已证实对接受左旋多巴治疗的帕金森病患者有效，可作为辅助治疗。药物警告：单药治疗时，接受1 mg雷沙吉兰治疗的患者中约有3%报告出现体位性低血压，而接受安慰剂治疗的患者中约有5%报告出现体位性低血压。在单药治疗试验中，体位性低血压并未导致雷沙吉兰组或安慰剂组的患者停药或提前退出试验。当雷沙吉兰作为左旋多巴的辅助治疗药物时，接受0.5 mg雷沙吉兰治疗的患者中约有6%报告出现体位性低血压，接受1 mg雷沙吉兰治疗的患者中约有9%报告出现体位性低血压，而接受安慰剂治疗的患者中约有3%报告出现体位性低血压。在接受1 mg/天雷沙吉兰治疗的患者中，有1例（0.7%）因体位性低血压而停止治疗并提前退出临床试验；接受0.5 mg/天雷沙吉兰治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中未出现这种情况。临床试验数据表明，体位性低血压最常发生于雷沙吉兰治疗的前两个月，并随时间逐渐减轻。流行病学数据表明，帕金森病患者罹患黑色素瘤的风险比普通人群高2至4倍；然而，目前尚不清楚观察到的风险增加是与原发疾病相关还是与抗帕金森病药物相关。服用雷沙吉兰的患者罹患黑色素瘤的风险似乎高于普通人群，但与帕金森病患者的风险相当。鉴于这些发现，患者和临床医生应密切监测黑色素瘤的发生。生产商建议由合格的临床医生（例如皮肤科医生）定期进行皮肤科检查；检查频率应由患者的皮肤科医生确定。在单药治疗研究中，接受 1 mg 雷沙吉兰治疗的患者中有 1.3% 报告出现幻觉，而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为 0.7%。在单药治疗试验中，接受 1 mg 雷沙吉兰治疗的患者中有 1.3% 因幻觉而停止治疗并提前退出临床试验，而接受安慰剂治疗的患者中未出现此类情况。与左旋多巴联合使用时，接受 0.5 mg/天雷沙吉兰治疗的患者中约有 5% 报告出现幻觉，接受 1 mg/天雷沙吉兰治疗的患者中约有 4% 报告出现幻觉，而接受安慰剂的患者中约有 3% 报告出现幻觉。接受 0.5 mg/天或 1 mg/天雷沙吉兰治疗的患者中约有 1% 因幻觉而停止治疗并提前退出临床试验，而安慰剂组无此类情况发生。应告知患者可能出现幻觉，并指导其如出现幻觉应立即告知医护人员。雷沙吉兰在 18 岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。有关雷沙吉兰的更完整数据（共 10 项），请访问 HSDB 记录页面。

---

药效学
雷沙吉兰是一种丙炔胺类药物，也是单胺氧化酶 (MAO) 的不可逆抑制剂。单胺氧化酶（MAO）是一种含黄素的酶，调节中枢神经系统和外周组织中儿茶酚胺和血清素的代谢降解。它主要以A型和B型两种分子形式存在，分布于全身神经末梢、大脑、肝脏以及肠黏膜线粒体膜上。MAO-A主要存在于胃肠道和肝脏，调节循环儿茶酚胺和膳食胺的代谢降解。MAO-B是人脑中的主要形式，负责调节多巴胺和苯乙胺的代谢降解。体外动物脑、肝和肠组织研究表明，雷沙吉兰是一种强效、选择性且不可逆的B型单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂。在推荐治疗剂量下，雷沙吉兰也被证实是血小板中MAO-B的强效且不可逆抑制剂。雷沙吉兰在人体内仅选择性抑制MAO-B（而非MAO-A），且在任何剂量下，雷沙吉兰治疗期间对酪胺的敏感性尚未完全明确，因此无法避免从膳食中摄入酪胺和药物中的胺类物质。

---

药物适应症
Azilect适用于治疗特发性帕金森病（PD），可作为单药治疗（不使用左旋多巴）或辅助治疗（与左旋多巴联合使用），用于治疗剂量末期波动的患者。

---

本研究表明，雷沙吉兰与司来吉兰一样，是MAO-B的不可逆抑制剂。体外和体内实验证实了这一结论：口服雷沙吉兰后，在13天的时间间隔内测量了不同组织中的MAO抑制活性，并在体外评估了MAO-A和MAO-B的活性。雷沙吉兰显然是一种高效的选择性MAO-B抑制剂，并且能够很好地穿过血脑屏障，这可以从肝脏和脑组织中抑制曲线的相似性得到证实。虽然体外实验表明雷沙吉兰和司来吉兰对MAO-B的抑制效力相似，但体内研究表明雷沙吉兰的效力更强。如果测量达到80%抑制率所需的剂量，而不是50%的酶抑制率，雷沙吉兰的这种更高效力将更加显著。目前尚不清楚其原因，但可能与母体化合物在体内的代谢速率不同或雷沙吉兰更好的组织渗透性有关。有趣的是，初步的人体研究表明，雷沙吉兰抑制血小板MAO-B的效力约为司来吉兰的5倍（未发表数据）。尽管雷沙吉兰的效力高于司来吉兰，但其对MAO-A和MAO-B的抑制选择性与先前报道的司来吉兰非常相似。然而，与司来吉兰不同的是，司来吉兰的光学异构体对MAO-A和MAO-B的抑制没有选择性，而AGN 1135的两种光学异构体对MAO-B和MAO-A的抑制活性分别相差约四个和两个数量级。这些结果与Gotz等人（1998）在非人灵长类动物（猴）脑组织中的研究结果一致。Gotz等人连续七天给予不同剂量的雷沙吉兰，并测量了包括尾状核、苍白球、大脑皮层和海马在内的多个脑区中MAO-A和MAO-B的活性。雷沙吉兰被证实是尾状核和苍白球中MAO-B的强效选择性抑制剂，而MAO-B的活性是MAO-A的四倍（Gotz等，1998）。体内抑制后MAO-A和MAO-B活性的恢复与酶促载脂蛋白的合成有关，且不同组织（肝脏、肠道和脑）的恢复速度不同。小肠中MAO-B活性的恢复速度最快，而脑组织中的恢复速度最慢。这种雷沙吉兰治疗后大鼠组织中酶活性恢复的差异并非罕见，因为使用司来吉兰和氯吉兰抑制后也报道了类似的恢复情况（Neff和Goridis，1972；Della Corte和Tipton，1980）。事实上，据报道，在灵长类动物（猴和人）脑中，司来吉兰治疗后MAO-B恢复的半衰期超过30天（Fowler等人，1994），而在大鼠脑中为13天（Neff和Goridis，1972；Della Corte和Tipton，1980）。总之，本研究表明，雷沙吉兰是一种强效且不可逆的MAO-B抑制剂，其在大鼠中的效力是司来吉兰的3-15倍，并且对MAO-B和MAO-A的抑制选择性相似。由于其药理特性更为纯净，缺乏苯丙胺样特征，且其代谢产物为氨基茚而非1-甲基苯丙胺，加之近期报道其具有神经保护和抗凋亡特性（Finberg等，1998；Huang等，1999；Youdim等，1999），我们可以得出结论，该药物在治疗帕金森病方面可能比司来吉兰更有效。[1]

---

我们首次报道雷沙吉兰、司来吉兰和1-R-氨基茚能够显著抑制地塞米松诱导的脑细胞死亡，包括神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤细胞。在这三种化合物中，雷沙吉兰的神经保护作用最强，优于司来吉兰和1-R-氨基茚。雷沙吉兰（Azilect）和司来吉兰（1-地普拉唑或Emsam）是MAO B的不可逆抑制剂。雷沙吉兰更强的神经保护作用可能部分归因于其母体化合物及其主要代谢物1-R-氨基茚。此外，还研究了这些药物对MAO B催化活性和凋亡DNA片段损伤（通过TUNEL染色观察）的抑制作用。雷沙吉兰对MAO B酶活性的抑制作用最强（Youdim等，2001a），并且与司来吉兰和1-R-氨基茚相比，其对细胞凋亡的抑制作用也最强。雷沙吉兰和司来吉兰发挥抗凋亡作用的机制可概括如下：它们上调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-X1，下调促凋亡蛋白Bad、Bax、PARP和caspase 3（详见Youdim等，2005a和Youdim等，2006的综述）。由于Bcl-2和caspase 3是预防或介导线粒体相关凋亡的关键因素（Lakhani等，2006），因此有研究提示MAO抑制剂可能通过维持线粒体稳态来保护细胞免于凋亡（Malorni等，1998）。此外，雷沙吉兰的构效关系研究表明，丙炔胺部分是造成这种效应的原因，因为丙炔胺几乎没有或完全没有单胺氧化酶（MAO）抑制活性，但却具有类似的神经保护机制和效力（Bar-Am等，2005）。另外，雷沙吉兰和丙炔胺都能激活具有神经保护作用的蛋白激酶C（PKCα和PKCε），同时下调促凋亡的PKCδ和γ。用GF109203X抑制PKC可阻断它们的神经保护活性（Weinreb等，2005；Youdim等，2005a）。氨基茚满的作用机制已被完全阐明。本研究采用人神经母细胞瘤SKN-SH细胞的细胞毒性模型，评估了1-R-氨基茚在高密度培养诱导的神经元死亡和6-羟基多巴胺刺激下的神经保护作用。结果表明，1-R-氨基茚（0.1–1 µM）显著降低了凋亡相关磷酸化蛋白H2A.X（Ser139）的水平，减少了caspase 9和caspase 3的裂解，并提高了抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xl的水平。蛋白激酶C（PKC）抑制剂GF109203X阻断了这种神经保护作用，表明PKC参与了氨基茚诱导的细胞存活。氨基茚显著提高了pPKC（泛）水平，特别是促存活PKC亚型PKCε的水平（Bar-Am等，2007）。总之，本研究及既往研究中观察到的雷沙吉兰及其主要代谢物1-R-氨基茚的神经保护活性可能与近期针对帕金森病患者的前瞻性临床研究ADAGIO的结果相关。ADAGIO研究表明，早期使用雷沙吉兰治疗可获得后期治疗无法获得的益处。这是首个前瞻性、大规模、随机、双盲试验，证实该药物可能通过神经保护作用延缓帕金森病的进展（Hughes，2008）[2]。
雷沙吉兰的一个关键特点是，在选择性MAO-B抑制剂剂量下，它不会增强酪胺的拟交感神经作用。这使其比老一代的非选择性MAO抑制剂更安全。雷沙吉兰（Azilect）是经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗帕金森病的药物，在疾病早期可作为单一疗法使用，在疾病晚期可作为左旋多巴的辅助疗法使用。

C12H13N

171.2383

171.104

C, 84.17; H, 7.65; N, 8.18

136236-51-6

Rasagiline mesylate;161735-79-1;Rasagiline-13C3 mesylate racemic;1216757-55-9

3052776

Light yellow to brown <38°C powder,>41°C liquid

1.1±0.1 g/cm3

305.5±30.0 °C at 760 mmHg

35-41°C

146.8±20.0 °C

0.0±0.6 mmHg at 25°C

1.577

2.27

12.03

1

1

2

13

212

1

N([H])(C([H])([H])C#C[H])[C@@]1([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C([H])([H])C1([H])[H]

RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N

InChI=1S/C12H13N/c1-2-9-13-12-8-7-10-5-3-4-6-11(10)12/h1,3-6,12-13H,7-9H2/t12-/m1/s1

(1R)-N-prop-2-ynyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine

rasagiline; 136236-51-6; (R)-N-(2-Propynyl)-2,3-dihydroinden-1-amine; Azilect; (R)-N-2-Propynyl-1-indanamine; (1R)-N-(prop-2-yn-1-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine; 1-Indanamine, N-2-propynyl-, (R)-; TV-1030;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~583.98 mM)
H2O : ≥ 5.88 mg/mL (~34.34 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (14.60 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

---

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (14.60 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

---

View More

配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (14.60 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

---

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。