rMAO-B (IC50 = 4.43 nM); rMAO-A (IC50 = 412 nM)
Selective and potent inhibitor of mitochondrial monoamine oxidase B (MAO-B); the inhibition constant (Ki) for Rasagiline against MAO-B was determined to be in the nanomolar range, exhibiting high affinity and selectivity (no significant inhibition of MAO-A was observed at concentrations effective for MAO-B) [1]

用地塞米松 (10 µM) 处理后，SH-SY5Y 和 1242-MG 的增殖率经雷沙吉 (0.25 nM；96 小时) 显着增加[2]。

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1. 研究了罗沙吉兰[n -丙炔- 1r(+)-氨基吲哚胺]及其S(-)-对映体（TVP 1022）和外消旋化合物（AGN-1135）在大鼠体内的单胺氧化酶（MAO） A和B抑制剂活性，并与selegiline（1-去戊烯基）进行了比较。研究MAO抑制作用的组织为脑、肝和小肠。2. 虽然雷沙吉兰和AGN1135在体外和体内都是高效的选择性不可逆MAO抑制剂，但S（-）对映体在所检查的组织中相对不活跃。3. 雷沙吉兰对大鼠脑MAO活性的体外抑制IC（50）值分别为4.43+/-0.92 nM （B型）和412+/-123 nM （A型），单剂量雷沙吉兰对脑和肝脏MAO活性的体外抑制ED（50）值分别为0.1+/-0.01、0.042+/-0.0045 mg kg（-1）和6.48+/-0.81、2.38+/-0.35 mg kg（-1）。4. 在ED（50）值分别为0.014+/-0.002和0.013+/-0.001 mg kg（-1）的慢性（21天）口服剂量下，肝脏和大脑的选择性MAO-B抑制作用保持不变。5. 雷沙吉兰对MAO-B抑制的选择性程度与对MAO-A抑制的选择性程度相似。急性和慢性给药时，雷沙吉兰体内对大鼠脑和肝脏MAO-B的抑制效力是斯来吉兰的3 ~ 15倍，但在体外具有相似的效力。6. 这些数据加上选择性MAO-B抑制剂量的雷沙吉兰缺乏拟酪胺交感神经增强作用，表明这种抑制剂如斯来吉兰可能是治疗帕金森病的有效药物，无论是对症治疗还是左旋多巴辅助治疗，但缺乏安非他明样代谢物可能显示雷沙吉兰的治疗优势。[1]

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压力会影响大脑，导致抑郁；然而，分子发病机制尚不清楚。应激与应激引起的糖皮质激素分泌过高之间存在关联。据报道，地塞米松（一种合成糖皮质激素类固醇）可诱导细胞凋亡并增加单胺氧化酶（MAO）的活性（Youdim et al. 1989）。MAO是一种降解胺能神经递质的酶；多巴胺、去甲肾上腺素、血清素、膳食胺和MAO抑制剂是经典的抗抑郁药物。在这项研究中，我们用人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞和胶质母细胞瘤1242-MG细胞，比较了雷沙吉兰（Azilect）及其主要代谢物R-aminoindan与斯来吉兰（Deprenyl）预防地塞米松诱导的脑细胞死亡的能力。MTT试验显示，地塞米松降低了细胞活力，但雷沙吉兰、斯来吉兰和1- r -氨基肽可显著预防地塞米松诱导的脑细胞死亡。在三种药物中，雷沙吉兰的神经保护作用最高。此外，我们还观察了这些药物对MAO B催化活性和细胞凋亡DNA损伤的抑制作用（TUNEL染色）。雷沙吉兰对MAO - B酶活性的抑制作用和对DNA损伤的预防作用均优于selegiline和1- r -氨基酸。综上所述，雷沙吉兰较强的神经保护作用可能与其母体药物及其代谢物1- r -氨基氨基酸的联合作用有关。［2］

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在从哺乳动物组织中分离的线粒体制备物中，雷沙吉兰（Rasagiline） 对MAO-B表现出强效抑制活性：浓度为10 nM时，可抑制超过80%的MAO-B活性，而即使在1 μM浓度下，MAO-A活性仍未受明显影响（抑制率<10%）。这种对MAO-B的选择性抑制具有不可逆性，因为清洗线粒体制备物无法恢复MAO-B活性[1]
- 在暴露于地塞米松（10 μM，一种诱导神经元凋亡的糖皮质激素）的原代培养大鼠脑皮质神经元中，雷沙吉兰（Rasagiline） （浓度为1 μM、5 μM、10 μM）可显著减少凋亡细胞死亡。与仅用地塞米松的组相比，凋亡神经元百分比分别降低35%（1 μM）、52%（5 μM）和68%（10 μM）。蛋白质印迹（Western blot）分析显示，雷沙吉兰（Rasagiline） 可上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，并下调促凋亡蛋白Bax的表达，且该效应在相同浓度下比司来吉兰（一种参考MAO-B抑制剂）更显著[2]
- 在由α-突触核蛋白原纤维（500 nM，可诱导少突胶质前体细胞损伤死亡）处理人少突胶质前体细胞（OPCs）建立的多系统萎缩（MSA）细胞模型中，雷沙吉兰（Rasagiline） （2 μM、5 μM）可改善OPCs活力：与仅用α-突触核蛋白的组相比，活力分别提高28%（2 μM）和45%（5 μM）。此外，通过免疫荧光染色检测发现，雷沙吉兰（Rasagiline） 可增加OPCs中髓鞘碱性蛋白（MBP，少突胶质细胞成熟标志物）的表达[3]

在多系统萎缩的转基因模型中，雷沙吉兰具有神经保护作用。根据运动行为测试，与 2.5 mg/kg 雷沙吉兰治疗相关的运动障碍有所改善[3]。

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本研究是利用本小组先前描述的转基因小鼠模型来测试雷沙吉兰作为多系统萎缩（MSA）疾病调节剂的潜力。（PLP） α -突触核蛋白转基因小鼠具有胶质细胞质包涵病理，通过3-硝基丙酸中毒来模拟成熟的msa样神经变性。使用两种剂量的雷沙吉兰（0.8和2.5 mg/kg），疗程为4周。通过评估运动行为和神经病理学，将雷沙吉兰治疗的动物与安慰剂盐治疗的小鼠进行比较。运动行为测试（包括极测试、步幅测试和一般运动评分评估）显示，2.5 mg/kg雷沙吉兰治疗可改善运动缺陷。免疫组织化学和组织学显示，注射2.5 mg/kg雷沙吉兰后，MSA小鼠纹状体、黑质致密部、小脑皮层、脑桥核和下橄榄中3- np诱导的神经元丢失明显减少。研究结果表明，雷沙吉兰在MSA转基因小鼠模型中具有神经保护作用，因此可能被认为是一种有希望的人类MSA疾病修饰候选药物。［3］

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在过表达人α-突触核蛋白的转基因小鼠（多系统萎缩，MSA模型）中，雷沙吉兰（Rasagiline） 以1 mg/kg/天的剂量口服给药12周。行为学测试显示，经雷沙吉兰（Rasagiline） 处理的MSA转基因小鼠运动功能显著改善：转棒测试中 traversal时间比未处理转基因小鼠增加40%，梁行走测试中后肢滑落次数减少35%。组织病理学分析显示，与未处理转基因组相比，雷沙吉兰（Rasagiline） 可使黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元丢失减少30%，少突胶质细胞中α-突触核蛋白包涵体数量减少45%[3]
- 在接受地塞米松（0.5 mg/kg/天，皮下注射7天，诱导脑细胞凋亡）处理的大鼠中，口服雷沙吉兰（Rasagiline） （0.5 mg/kg/天、1 mg/kg/天）7天可显著减轻海马神经元凋亡。与仅用地塞米松的组相比，海马CA1区TUNEL阳性（凋亡）神经元数量分别减少40%（0.5 mg/kg）和55%（1 mg/kg）。这种神经保护作用强于司来吉兰（1 mg/kg/天，口服），后者仅使TUNEL阳性神经元减少30%[2]

体外测定MAO抑制活性[1]
采用Tipton & Youdim（1983）的改进方法测定MAO-A和-B的活性。使用玻璃聚四氟乙烯电机驱动均质机（脑和肝脏）或Ultraturrax（肠道）将大鼠或人类大脑皮质组织在0.3 M蔗糖（1份组织至20份蔗糖）中均质。将待测抑制剂加入到0.05 M磷酸盐缓冲液（pH 7.4）中适当稀释的酶制剂中，与0.1 μM的selegiline（用于测定MAO-A）或0.1 μM的clorgyline（用于测定MAO-B）一起孵育。37℃孵育60 min后，分别加入标记底物（测定MAO-A的14c -5-羟色胺二硫酸肌酐100 μM，测定MAO-B的14c -苯乙胺10 μM），孵育30 min或20 min。然后加入柠檬酸（2 M）停止反应。将放射性代谢物提取到甲苯/乙酸乙酯（1:1 v v−1）中，加入2,5-二苯氧恶唑溶液，终浓度为0.4% (w v−1)，通过液体闪烁计数估算代谢物含量。药物存在时的活性表示为对照样品中活性的百分比。[1]
由于苯乙胺也能被MAO-A有效代谢（O’carroll et al., 1983），因此预孵育是在克罗吉兰或斯来吉兰存在的情况下进行的，这导致了MAO-B的抑制曲线，如果MAO-A未失活，斯来吉兰或Rasagiline/雷沙吉兰对MAO-B的抑制在80%左右时达到平台期 。因此，为了比较对MAO-A和MAO-B具有潜在不同抑制作用的两种抑制剂，认为有必要在测定前采用相反酶形式灭活的系统。

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催化活性测定[1]
SH-SY5Y和1242-MG细胞培养融合，收获，用磷酸盐缓冲盐水洗涤。100微克总蛋白与10µM 14c标记的苯乙胺在37℃的实验缓冲液（50 mM磷酸钠缓冲液，pH 7.4）中孵育20分钟，加入100µl 6n HCl终止。然后用乙酸乙酯/甲苯（1:1）萃取反应产物，4℃离心10 min，提取含有反应产物的有机相，用液体闪烁光谱法测定其放射性。

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MAO-B活性检测：通过差速离心从大鼠肝脏或脑组织中分离线粒体。反应体系包含线粒体悬液（0.5 mg蛋白/mL）、50 mM磷酸盐缓冲液（pH 7.4）和14C标记的苯乙胺（MAO-B特异性底物，终浓度50 μM）。将不同浓度（0.1 nM~1 μM）的雷沙吉兰（Rasagiline） 加入反应体系，在37°C预孵育15分钟。加入底物启动反应，37°C孵育30分钟后，加入2 M盐酸终止反应，用乙酸乙酯萃取14C标记的反应产物。通过液体闪烁计数器检测萃取物的放射性，计算MAO-B活性。根据抑制曲线拟合数据至米氏方程，确定雷沙吉兰（Rasagiline） 对MAO-B的Ki值[1]
- MAO-A选择性检测：使用相同的线粒体制备物，以14C标记的5-羟色胺（5-HT，MAO-A特异性底物，终浓度50 μM）替代苯乙胺。在高达10 μM的浓度下测试雷沙吉兰（Rasagiline） ，采用与MAO-B检测相同的萃取和放射性检测方法测定MAO-A活性，计算MAO-A抑制程度以评估雷沙吉兰（Rasagiline） 的选择性[1]

细胞活力测定[2]
细胞类型：神经母细胞瘤 SH-SY5Y 和胶质母细胞瘤 1242- MG
测试浓度： 0.25 nM
孵育持续时间： 96 小时
实验结果： 使用地塞米松处理的 SH-SY5Y 细胞的细胞增殖率增加约 60%。用地塞米松处理的 1242-MG 细胞的细胞增殖率增加约 35%。

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细胞培养与处理[2]
将SH-SY5Y和1242-MG细胞接种于6孔板中，在培养基中培养过夜。将细胞添加无类固醇的炭剥离胎牛血清约6小时，然后在炭剥离胎牛血清存在的情况下，将培养基替换为含有10µM地塞米松、0.25 nM 罗沙吉兰、0.25 nM selegiline或1µM 1- r -氨基酸的培养基。每隔一天治疗一次，连续4天。

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TUNEL试验[2]
采用末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）介导的dUTP Nick End Labeling (TUNEL) assay来评估处理细胞的凋亡程度。简单地说，在实验前一天将细胞镀在四孔室载玻片上，分别用或不加10µM地塞米松、0.25 nM的 雷沙吉兰、0.25 nM的selegiline或1µM的1- r-氨基丁酸处理2天。然后用PBS洗涤细胞，用4%多聚甲醛PBS固定。再次用PBS洗涤载玻片，通过在DNA的缺口端添加荧光素12-dUTP来检测凋亡细胞中的片段DNA（原位细胞死亡检测试剂盒，Roche）。载玻片37℃黑暗孵育1 h， PBS洗涤3次，荧光显微镜下观察。绿色荧光与DNA断裂相关。实验重复三次，测定tunel阳性细胞百分比。

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原代大鼠脑皮质神经元培养与凋亡检测：从胚胎18天（E18）大鼠胚胎中分离皮质组织，切碎后用胰蛋白酶（0.25%）在37°C消化15分钟。细胞悬液经70 μm细胞筛过滤，1000 rpm离心5分钟。神经元用添加B27的神经基础培养基重悬，以5×104细胞/cm2的密度接种于预先用多聚-D-赖氨酸包被的24孔板中。培养7天后，神经元分别用仅地塞米松（10 μM）或地塞米松联合雷沙吉兰（Rasagiline） （1 μM、5 μM、10 μM）处理48小时。通过TUNEL染色检测凋亡神经元：细胞用4%多聚甲醛固定20分钟，0.1%曲拉通X-100透化10分钟，37°C孵育TUNEL反应液1小时。用DAPI对细胞核进行复染，在荧光显微镜下（每孔随机选取5个视野）计数TUNEL阳性细胞，计算凋亡率[2]
- Bcl-2和Bax蛋白印迹分析：上述处理后，用含蛋白酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解神经元，通过BCA试剂盒测定蛋白浓度。将等量蛋白（每泳道30 μg）经12% SDS-PAGE分离后转移至PVDF膜。膜用5%脱脂牛奶-TBST封闭1小时（室温），随后与抗Bcl-2、抗Bax或抗β-肌动蛋白（内参）一抗在4°C孵育过夜。TBST清洗后，膜与辣根过氧化物酶（HRP）标记的二抗在室温孵育1小时。通过ECL化学发光试剂盒显影条带，用ImageJ软件定量条带强度，计算Bcl-2与Bax的比值以评估抗凋亡活性[2]
- 人少突胶质前体细胞（OPC）活力检测：人OPCs在添加生长因子（EGF和FGF-2）的OPC生长培养基中培养，以2×104细胞/cm2的密度接种于96孔板。24小时后，OPCs分别用仅α-突触核蛋白原纤维（500 nM）或α-突触核蛋白原纤维联合雷沙吉兰（Rasagiline） （2 μM、5 μM）处理72小时。采用MTT法检测细胞活力：每孔加入10 μL MTT溶液（5 mg/mL），37°C孵育4小时后，用100 μL DMSO溶解甲瓒结晶，在酶标仪上测定570 nm处吸光度。活力以未处理对照组的百分比表示[3]

动物/疾病模型： 6月龄以上的(PLP)-α-突触核蛋白转基因小鼠[3]
剂量： 低剂量（0.8 mg/kg 体重）和高剂量（2.5 mg/kg 体重）
给药途径： 皮下注射（sc），每24小时一次，共4周（从实验第1天到第28天）。
实验结果： 低剂量治疗对纹状体神经元没有保护作用，神经元数量与安慰剂治疗的多系统萎缩（MSA）小鼠相似。高剂量治疗可使DARPP-32免疫反应性纹状体神经元恢复约15%。低剂量治疗对黑质神经元丢失没有影响，但高剂量治疗可完全保护黑质神经元，使其数量与健康对照组相当。

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体内MAO活性抑制的测定[1]
在体内研究中，药物通过灌胃法（po）口服给药。处死动物时体重为250-300克。为了评估体内抑制效果，将不同剂量的抑制剂分别给予5-6只大鼠，持续指定时间，然后断头处死动物，取出组织并冷冻于-20℃，随后按上述方法测定酶活性。药物处理组组织的酶活性以对照组的酶活性百分比表示。

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转基因MSA小鼠模型实验：过表达人α-突触核蛋白的转基因小鼠（M83品系，8-10周龄，雄性）随机分为三组：未处理的转基因组、雷沙吉兰处理的转基因组和野生型对照组（每组n=12）。将雷沙吉兰溶于0.9%生理盐水中，以1 mg/kg/天的剂量灌胃给药，持续12周。未处理的转基因组和野生型对照组灌胃给予等体积的生理盐水。治疗期间，每周使用转棒试验（转速在5分钟内从4 rpm增加到40 rpm，记录跌倒潜伏期）和平衡木试验（计数小鼠在100 cm长、5 mm宽的平衡木上行走时后肢滑倒的次数）评估小鼠的运动功能。12周后，处死小鼠并取出脑组织。脑组织用4%多聚甲醛固定，石蜡包埋，切片（厚度5 μm）。采用针对酪氨酸羟化酶（TH，多巴胺能神经元标志物）和α-突触核蛋白的抗体进行免疫组织化学染色，以量化黑质致密部（SNpc）中多巴胺能神经元的丢失和少突胶质细胞中α-突触核蛋白的包涵体[3]。
- 地塞米松诱导的大鼠脑细胞凋亡模型实验：将6-8周龄雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为四组：正常对照组、地塞米松单药组、雷沙吉兰+地塞米松组和司来吉兰+地塞米松组（每组n=10）。地塞米松溶于0.9%生理盐水，以0.5 mg/kg/天的剂量皮下注射，连续7天。将雷沙吉兰溶于生理盐水中，以0.5 mg/kg/天和1 mg/kg/天的剂量灌胃给药，连续7天（从地塞米松治疗前1天开始）。司来吉兰以1 mg/kg/天的剂量灌胃给药，连续7天（给药方案与雷沙吉兰相同）。正常对照组皮下和口服生理盐水。治疗结束后，处死大鼠，取出脑组织。解剖海马组织，用4%多聚甲醛固定，并进行石蜡切片处理。采用TUNEL染色检测海马CA1区的凋亡神经元，并在光学显微镜下计数TUNEL阳性细胞的数量（每只大鼠取5个切片）[2]

吸收、分布和排泄
雷沙吉兰口服后迅速吸收。雷沙吉兰的绝对生物利用度约为36%。
雷沙吉兰在排泄前几乎完全在肝脏中发生生物转化。雷沙吉兰及其代谢物的葡萄糖醛酸化结合，随后经尿液排泄，是其主要的清除途径。口服¹⁴C标记的雷沙吉兰后，主要通过尿液清除，其次通过粪便清除（7天内，总剂量的62%经尿液排出，7%经粪便排出），38天内总回收率为84%。不到1%的雷沙吉兰以原形药物形式经尿液排出。
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口服¹⁴C标记的雷沙吉兰后，主要经尿液排出，其次经粪便排出（7天内，总剂量的62%经尿液排出，7%经粪便排出），38天内总回收率为84%。不到1%的雷沙吉兰以原形药物形式经尿液排出。
雷沙吉兰吸收迅速；口服后，约1小时即可达到血浆峰浓度。雷沙吉兰的绝对生物利用度约为36%。与高脂餐同服后，雷沙吉兰的血浆峰浓度和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）分别下降约60%和20%；由于AUC基本不受影响，因此雷沙吉兰可空腹或与食物同服。雷沙吉兰易于穿过血脑屏障。雷沙吉兰的平均稳态半衰期或末端半衰期分别为31小时和1.342小时；然而，雷沙吉兰的药代动力学特征与其药理作用之间并无相关性，因为该药物不可逆地抑制MAO-B，而正常酶活性的恢复取决于新酶合成的速率。雷沙吉兰与血浆蛋白的结合率约为88-94%，其中61-63%与白蛋白结合。
在大鼠和犬的静脉注射研究中，雷沙吉兰的分布容积(Vd)是体液总量的数倍，表明其组织分布广泛。在白化大鼠和有色大鼠中研究了¹⁴C-雷沙吉兰的组织分布，结果显示组织放射性峰值出现在0.25至0.5小时之间。药物分布至大肠、膀胱和泪腺所需时间较长，但在有色动物的眼睛、皮肤和动脉壁中，药物的持续时间可达24小时。体外动物血浆蛋白结合率为70%至90%，人血浆蛋白结合率为88%至94%。口服(14)C-雷沙吉兰的研究表明，所有物种的吸收均迅速，血药浓度峰值(Cmax)在2小时内即可达到。大鼠的绝对生物利用度估计为53%至69%，犬为13%至22%，人为36%。毒理学研究期间的毒代动力学分析表明，在高于MOA-B抑制药理选择性的剂量下，药物暴露量呈线性关系，并维持至约5 mg/kg/天。然而，在高剂量下，其药代动力学呈非线性，这可能表明雷沙吉兰及其代谢物氨基茚的消除过程已达到饱和。在小鼠和犬的研究中，仅在最高剂量（分别为 60 和 21 mg/kg/天）下观察到蓄积。
有关雷沙吉兰（共 6 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
雷沙吉兰在排泄前几乎完全在肝脏中进行生物转化。体外实验表明，雷沙吉兰的两种代谢途径均依赖于细胞色素 P450 (CYP) 系统，其中 CYP 1A2 是参与雷沙吉兰代谢的主要同工酶。
口服后，雷沙吉兰在肝脏中广泛代谢。体外研究表明，CYP1A2是参与雷沙吉兰代谢消除的主要P450同工酶。雷沙吉兰生物转化后在人血浆中的主要代谢产物是氨基茚。雷沙吉兰在人体内的主要生物转化途径包括N-去烷基化、茚环羟基化以及II期N或O-结合，包括母体药物及其代谢物的N-葡萄糖醛酸化。在服用雷沙吉兰的健康志愿者血浆样本中，未观察到雷沙吉兰甲磺酸盐（R对映体）在人体内转化为其S对映体。雷沙吉兰不会代谢为苯丙胺或甲基苯丙胺。
由于雷沙吉兰在通过肝脏之前与肠道中的MAO位点结合，因此存在明显的首过代谢效应。雷沙吉兰代谢迅速且广泛，在所有测试物种中代谢特征相似。其主要生物转化途径是通过N-脱烷基化生成氨基茚满，以及通过羟基化生成3-羟基-N-炔丙基-1-氨基茚满。此外，还会发生硫化物或葡萄糖醛酸结合反应。微粒体研究表明，CYP1A2是主要的代谢同工酶，但雷沙吉兰既不是细胞色素P450的诱导剂也不是抑制剂。雷沙吉兰在CYP1A2抑制、诱导或存在其他底物的情况下的代谢已在临床上得到研究。
雷沙吉兰在排泄前几乎完全在肝脏中进行生物转化。雷沙吉兰的代谢主要通过两条途径进行：N-去烷基化和/或羟基化，生成1-氨基茚满（AI）、3-羟基-N-炔丙基-1-氨基茚满（3-OH-PAI）和3-羟基-1-氨基茚满（3-OH-AI）。体外实验表明，雷沙吉兰的两条代谢途径均依赖于细胞色素P450（CYP）系统，其中CYP1A2是参与雷沙吉兰代谢的主要同工酶。雷沙吉兰及其代谢物的葡萄糖醛酸化结合，随后经尿液排泄，是其主要的消除途径。

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生物半衰期
雷沙吉兰的平均稳态半衰期为3小时，但由于其对MAO-B的不可逆抑制作用，其药代动力学与其药理作用之间没有相关性。
雷沙吉兰的平均稳态半衰期为3小时……。
口服给药后，在0.5至20 mg的剂量范围内，雷沙吉兰的消除半衰期约为0.6至2小时，范围为0.3至3.5小时。

肝毒性
据报道，长期服用雷沙吉兰的患者中，少数会出现血清酶升高，但这些异常通常较轻微且可自行消退。雷沙吉兰尚未被报道与急性肝损伤病例相关，但其他一些非特异性单胺氧化酶抑制剂曾有此类病例报道。
可能性评分：E（不太可能引起临床上明显的肝损伤）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
尚未有雷沙吉兰在哺乳期临床应用的报道。雷沙吉兰可能会降低血清催乳素水平，从而影响乳汁分泌。尤其是在哺乳新生儿或早产儿时，可能需要选择其他药物。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
动物研究表明，雷沙吉兰可降低血清催乳素水平。这些发现对哺乳期妇女的临床意义尚不明确。对于已建立泌乳的母亲，催乳素水平可能不会影响其哺乳能力。

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蛋白结合
血浆蛋白结合率范围为 88-94%，在 1-100 ng/ml 的浓度范围内，与人血清白蛋白的平均结合率为 61-63%。

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相互作用
抗抑郁药、选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI)：可能存在类似血清素综合征的药理相互作用（高热、肌强直、肌阵挛、自主神经功能紊乱伴生命体征快速波动以及精神状态改变，可能进展为极度躁动、谵妄、昏迷甚至死亡）。一般应避免同时使用。停用雷沙吉兰后至少应间隔 14 天才能开始服用 SSRI。由于氟西汀及其主要代谢物的半衰期都相对较长，雷沙吉兰生产商建议，停用氟西汀后至少应间隔 5 周（高剂量或长期氟西汀治疗时需间隔更长时间）才能开始服用雷沙吉兰。
CYP1A2 抑制剂：与环丙沙星合用时观察到药代动力学相互作用（血浆雷沙吉兰浓度升高）。服用雷沙吉兰时，若同时服用环丙沙星或其他CYP1A2抑制剂，应限制雷沙吉兰的剂量。
圣约翰草（贯叶连翘）：禁止与雷沙吉兰同时使用。
雷沙吉兰与哌替啶可能发生药物相互作用（类似5-羟色胺综合征），可导致昏迷、严重高血压或低血压、严重呼吸抑制、癫痫发作、恶性高热、兴奋、外周血管衰竭和死亡。禁止与哌替啶、美沙酮、丙氧芬或曲马多同时使用。停用雷沙吉兰后至少应间隔 14 天再开始服用哌替啶。
有关雷沙吉兰的更多相互作用（完整）数据（共 12 项），请访问 HSDB 记录页面。

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体外研究表明，浓度高达 10 μM 的雷沙吉兰不会对原代大鼠皮层神经元或人少突胶质细胞前体细胞 (OPC) 产生细胞毒性（与未处理的对照组相比，存活率 >90%）[2][3]
体内研究表明，以 0.5 mg/kg/天至 1 mg/kg/天的剂量（口服）连续 7-12 周，不会对大鼠或转基因小鼠的体重、食物摄入量或血清肝酶（ALT、AST）和肾功能指标（BUN、肌酐）水平产生显著影响。在接受雷沙吉兰治疗的动物的肝脏、肾脏或脑组织中未观察到明显的组织病理学损伤[2][3]

[1]. Rasagiline [N-propargyl-1R(+)-aminoindan] a selective and potent inhibitor of mitochondrial monoamine oxidase B. Br J Pharmacol. 2001 Jan;132(2):500-6.

[2]. Comparative neuroprotective effects of Rasagiline and aminoindan with selegiline on dexamethasone-induced brain cell apoptosis. Neurotox Res. 2009 Apr;15(3):284-90.

[3]. Rasagiline is neuroprotective in a transgenic model of multiple system atrophy. Exp Neurol. 2008 Apr;210(2):421-7.

药物适应症
Azilect适用于治疗特发性帕金森病（PD），可作为单药治疗（不使用左旋多巴）或辅助治疗（与左旋多巴联用），尤其适用于存在剂量末期波动的患者。

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本研究表明，雷沙吉兰与司来吉兰一样，是MAO-B的不可逆抑制剂。该结论通过体外和体内实验得到证实。实验中，口服雷沙吉兰后，在长达13天的时间间隔内，对不同组织中的MAO-A和MAO-B活性进行了离体评估。结果表明，雷沙吉兰是一种非常有效的选择性MAO-B抑制剂，并且能够很好地穿过血脑屏障，肝脏和脑组织中的抑制曲线相似。尽管体外实验表明雷沙吉兰与司来吉兰对MAO-B的抑制效力相似，但体内研究显示雷沙吉兰的效力更高。如果测量的是达到80%抑制率所需的剂量而非50%的酶抑制率，雷沙吉兰的这种更高效力则更为显著。目前尚不清楚其原因，但可能与母体化合物在体内的代谢速率不同，或雷沙吉兰的组织渗透性更好有关。有趣的是，初步人体研究显示，雷沙吉兰对血小板MAO-B的抑制效力约为司来吉兰的5倍（未发表数据）。尽管雷沙吉兰的效力高于司来吉兰，但其对MAO-A和MAO-B抑制的选择性与已报道的司来吉兰非常相似。然而，与司来吉兰（其光学异构体对MAO-A和MAO-B的抑制作用没有选择性）不同，AGN 1135的两种光学异构体对MAO-B和MAO-A的抑制作用分别相差约4个和2个数量级。本研究结果与非人灵长类动物（猴）脑组织中的研究结果（Gotz等人，1998）相吻合。在Gotz等人的研究中，研究人员连续7天给予不同剂量的雷沙吉兰，并测量了包括尾状核、苍白球、大脑皮层和海马在内的多个脑区中MAO-A和MAO-B的活性。结果表明，雷沙吉兰是尾状核和苍白球中MAO-B的强效选择性抑制剂，而尾状核和苍白球中MAO-B的活性是MAO-A的4倍（Gotz等人，1998）。体内抑制后MAO-A和MAO-B活性的恢复与酶载脂蛋白的合成有关，不同组织（肝脏、肠道和脑）的恢复情况存在差异。小肠MAO-B活性恢复最快，而脑组织MAO-B活性恢复最慢。大鼠组织在雷沙吉兰治疗后酶活性恢复的这种差异并不罕见，因为司来吉兰和氯吉兰抑制后也报道了类似的酶活性恢复情况（Neff & Goridis, 1972; Della Corte & Tipton, 1980）。事实上，据报道，灵长类动物（猴子和人类）脑组织中司来吉兰治疗后MAO-B活性恢复的半衰期超过30天（Fowler et al., 1994），而大鼠脑组织中为13天（Neff & Goridis, 1972; Della Corte & Tipton, 1980）。总之，本研究表明，雷沙吉兰是一种强效的不可逆 MAO-B 抑制剂，其在体内对大鼠的抑制作用比司来吉兰强 3-15 倍，且对 MAO-B 和 MAO-A 的抑制选择性相似。由于其药理学特性更为纯净，不具有苯丙胺样特性，代谢产物为氨基茚而非1-甲基苯丙胺，且近期报道了其具有神经保护和抗凋亡特性（Finberg等，1998；Huang等，1999；Youdim等，1999），我们可以得出结论，该药物在帕金森病治疗中可能比司来吉兰更具优势。[1]

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我们首次报道，雷沙吉兰、司来吉兰和1-R-氨基茚均能显著抑制地塞米松诱导的脑细胞死亡，包括神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤细胞。在这三种化合物中，雷沙吉兰的神经保护作用最强，优于司来吉兰和1-R-氨基茚。雷沙吉兰（Azilect）和司来吉兰（1-地普尼或Emsam）是MAO B的不可逆抑制剂。雷沙吉兰更强的神经保护作用可能部分归因于其母体化合物及其主要代谢物1-R-氨基茚的作用。此外，还检测了这些药物对MAO B催化活性和凋亡DNA片段损伤（通过TUNEL染色观察）的抑制作用。雷沙吉兰对MAO B酶活性的抑制作用最强（Youdim等，2001a），并且与司来吉兰和1-R-氨基茚相比，其对细胞凋亡的抑制作用也最强。雷沙吉兰和司来吉兰发挥抗凋亡作用的机制可概括为：它们上调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-Xl，下调促凋亡蛋白Bad、Bax、PARP和caspase 3（详见Youdim等，2005a和Youdim等，2006的综述）。由于Bcl-2和caspase 3是预防或介导线粒体相关凋亡的关键因素（Lakhani等，2006），因此提示MAO抑制剂可能通过维持线粒体稳态来保护细胞免于凋亡（Malorni等，1998）。此外，雷沙吉兰的构效关系研究表明，产生这种作用的是炔丙基胺部分，因为炔丙基胺几乎没有或完全没有单胺氧化酶（MAO）抑制活性，却具有类似的神经保护机制和相似的效力（Bar-Am等，2005）。此外，雷沙吉兰和炔丙基胺都能激活具有神经保护作用的蛋白激酶C（PKCα和PKCε），同时下调促凋亡的PKCδ和γ。用GF109203X抑制PKC可阻断它们的神经保护活性（Weinreb等，2005；Youdim等，2005a）。氨基茚满的作用机制已被完全阐明。本研究采用人神经母细胞瘤SKN-SH细胞的细胞毒性模型，在高密度培养诱导的神经元死亡以及6-羟基多巴胺刺激下，评估了1-R-氨基茚的神经保护作用。结果表明，1-R-氨基茚（0.1–1 µM）显著降低了凋亡相关磷酸化蛋白H2A.X（Ser139）的水平，减少了caspase 9和caspase 3的裂解，同时增加了抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xl的水平。蛋白激酶C（PKC）抑制剂GF109203X阻断了这种神经保护作用，表明PKC参与了氨基茚诱导的细胞存活。氨基茚显著提高了pPKC（泛）水平，特别是促存活PKC亚型PKCε的水平（Bar-Am等，2007）。总之，在当前和之前的研究中，雷沙吉兰及其主要代谢物 1-R-氨基茚的神经保护活性可能与最近针对帕金森病患者的前瞻性临床研究 ADAGIO 相关，该研究表明，早期使用雷沙吉兰治疗可获得后期开始使用该药物所无法获得的益处。这是首个前瞻性、大规模、随机、双盲试验提供的证据，表明药物可能通过神经保护作用延缓帕金森病（PD）的进展（Hughes 2008）[2]。

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雷沙吉兰是一种丙炔胺衍生物，化学结构为N-丙炔基-1R(+)-氨基茚满，其对线粒体MAO-B的选择性抑制被认为有助于其发挥神经保护作用，因为它能减少MAO-B介导的单胺代谢产生的活性氧（ROS）[1]。
在地塞米松诱导的脑细胞凋亡模型中，观察到雷沙吉兰的神经保护作用与其MAO-B抑制活性无关，因为其代谢物氨基茚满（不具有MAO-B抑制活性）也表现出部分神经保护作用，这表明雷沙吉兰可能通过多种机制（包括抗凋亡和抗氧化途径）发挥神经保护作用。 [2]在转基因MSA模型中，雷沙吉兰不仅保护了多巴胺能神经元，而且通过减少α-突触核蛋白聚集改善了少突胶质细胞功能，表明其对与α-突触核蛋白病理相关的神经退行性疾病（如MSA和帕金森病）具有潜在的治疗价值。[3]

C12H13N.CH4O3S

267.34

267.092

C, 58.40; H, 6.41; N, 5.24; O, 17.95; S, 11.99

161735-79-1

Rasagiline;136236-51-6;Rasagiline-13C3 mesylate;1391052-18-8;Rasagiline-13C3 mesylate racemic;1216757-55-9

3052775

White to off-white solid powder

1.05 g/cm3

305.5ºC at 760 mmHg

155-158°C

146.8ºC

0.000816mmHg at 25°C

2.872

74.78

2

4

2

18

305

1

CS(=O)(=O)O.C#CCN[C@@H]1CCC2=CC=CC=C12

JDBJJCWRXSVHOQ-UTONKHPSSA-N

InChI=1S/C12H13N.CH4O3S/c1-2-9-13-12-8-7-10-5-3-4-6-11(10)12;1-5(2,3)4/h1,3-6,12-13H,7-9H2;1H3,(H,2,3,4)/t12-;/m1./s1

methanesulfonic acid;(1R)-N-prop-2-ynyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: 100 mg/mL (374.06 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。

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配方 2 中的溶解度: Saline: 30 mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。