FXa (IC50 = 0.7 nM); FXa (Ki = 0.4 nM)
Factor Xa (FXa) (Ki = 0.4 nM for human FXa)
Factor Xa (FXa) (IC50 = 0.7 nM for human FXa)[1]
Factor Xa (FXa) (IC50 = 0.8 nM for rabbit FXa; IC50 = 3.4 nM for rat FXa)[2]

一种名为利伐沙班（BAY 59-7939）的口服直接Xa因子（FXa）抑制剂正在研发中，用于治疗和预防静脉和动脉血栓形成。利伐沙班可竞争性抑制凝血酶原酶活性（IC50 2.1 nM）和人FXa（Ki 0.4 nM），其选择性比其他丝氨酸蛋白酶高10,000倍以上。与大鼠血浆（IC50 290 nM）相比，利伐沙班在人血浆和兔血浆中对内源性FXa的抑制作用更强（IC50 21 nM）。在人血浆中，它表现出抗凝血特性，在 0.69 μM 时激活部分凝血活酶时间，并延长凝血酶原时间 (PT)[2]。

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BAY 59-7939（利伐沙班） 是一种高效、选择性的直接 FXa 抑制剂，对人 FXa 的 Ki 值为 0.4 nM。[1] 它竞争性抑制 FXa，在浓度高达 20 μM 时不影响相关的丝氨酸蛋白酶（凝血酶、胰蛋白酶、纤溶酶、FVIIa、FIXa、FXIa、尿激酶、活化蛋白 C），对 FXa 的选择性超过 10,000 倍。[1] 该化合物抑制血小板表面的凝血酶原酶活性，IC50 值为 2.1 nM。[2]在人血浆中，它抑制内源性FXa（IC50 = 21 nM），并延长凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT），CT2值分别为0.23 μM和0.69 μM。[2] 在兔血浆中，FXa抑制IC50 = 21 nM，PT CT2 = 0.12 μM，aPTT CT2 = 1.97 μM；在大鼠血浆中，FXa抑制IC50 = 290 nM，PT CT2 = 0.30 μM，aPTT CT2 = 2.09 μM。[2] 结构-活性关系表明，5-氯噻吩-2-甲酰胺部分对于其效力至关重要；吗啉酮衍生物 5 (BAY 59-7939) 具有亚纳摩尔级的抗 FXa 活性 (IC50 = 0.7 nM) [1]。2-芳基位置的取代不利于活性（例如，2-甲基衍生物 15 的 IC50 = 1.26 μM，活性比未取代的衍生物低 30 倍）[1]。(S)-对映体是必需的（S 型的 IC50 = 0.7 nM，而 R 型的 IC50 = 2.3 μM）[1]。

利伐沙班（BAY 59-7939）[1] 是一种强效且特异性的直接FXa抑制剂，具有良好的口服吸收和体内作用。在诱导血栓形成前静脉推注利伐沙班（BAY 59-7939）可减少血栓形成（ED50 0.1 mg/kg），抑制FXa活性，并呈剂量依赖性地延长凝血酶原时间（PT）。在ED50剂量下，PT和FXa的变化较小（分别增加1.8倍和抑制32%）。利伐沙班剂量为 0.3 mg/kg 时，几乎完全阻断血栓形成，同时中度延长凝血酶原时间 (PT) (3.2±0.5 倍) 并抑制 FXa 活性 (65±3%)[2]。

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BAY 59-7939 (利伐沙班) 在体内显示出剂量依赖性的抗血栓活性。在大鼠静脉淤血模型（富含纤维蛋白、贫血小板血栓）中，静脉给药可减少血栓形成，ED50 为 0.1 mg/kg；在此 ED50 下，FXa 抑制率为 32%，PT 延长 1.8 倍。[2] 在大鼠动静脉 (AV) 分流模型（混合血栓）中，口服给药可减少血栓形成，ED50 为 5.0 mg/kg；在该ED50剂量下，FXa抑制率为74%，PT延长3.2倍。[2] 在兔动静脉分流模型中，口服给药可减少血栓形成，ED50为0.6 mg/kg；在该ED50剂量下，FXa抑制率为92%，PT延长1.2倍。[2] 在大鼠中，抗血栓有效口服剂量为3 mg/kg时，尾部出血时间未显著延长（1.0倍）；更高剂量（6和10 mg/kg）分别使出血时间延长约2倍和3倍。[2] 在兔中，剂量高达3 mg/kg时，耳部出血时间未显著增加（90分钟时延长1.6倍，105分钟时延长1.3倍）。[2]在大鼠动静脉分流模型中，口服 10 mg/kg 可减少血栓形成 73%。[2]

体外研究：[1]
\nFXa 及相关丝氨酸蛋白酶。在 25 °C 下，使用显色或荧光底物，在 96 孔微孔板中测定针对人 FVIIa、FIXa、FXa、FXIa、凝血酶、纤溶酶、胰蛋白酶、尿激酶和活化蛋白 C 的酶活性。将酶与测试化合物或其溶剂（DMSO）孵育 10 分钟，然后加入相应的底物启动反应。使用 Spectra Rainbow Thermo Reader 在 405 nm 处连续监测颜色变化，并使用 SPECTRAFluor Plus 微孔板读数仪在 360/465 nm 处测量荧光。底物和酶溶解于双蒸水或相应的测定缓冲液中。

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\n\n凝血酶原时间 (PT) 测定。[1]
\n使用市售试剂盒测定 PT。根据制造商的说明，使用凝血仪测量凝血时间。向血浆中加入递增浓度的抑制剂或溶剂，并在 37 °C 下孵育 10 分钟。测量凝血时间，并与相应的对照血浆的凝血时间进行比较。

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\n\n体外血浆蛋白结合。[1]
\n采用平衡透析法（Scholtan 1962）评估体外血浆蛋白结合。向每份大鼠、犬和人血浆等分试样中加入 [14C]-5，使其目标浓度分别为 0.1、1.0、3.0、10、30 和 100 mg L-1；此外，还制备了 400 mg L-1 的目标浓度，但仅适用于人血浆。在37℃孵育15分钟后，将0.8 mL加标血浆与等体积的磷酸盐缓冲等渗溶液（PBS，pH 7.4）混合，在配备有0.8 mL聚四氟乙烯半池（由纤维素膜（Diachema 10.14纤维素膜，截留分子量5000 kDa；Dianorm GmbH）隔开）的平衡透析器中于37℃透析1小时。采用激光闪计数法（LSC）测定缓冲液和血浆中[14C]-5的放射性。游离化合物 5 的比例 (fu [%]) 按以下公式计算：fu = cu/c × 100，其中 cu 为游离化合物 5 的浓度，c 为化合物 5 的总浓度。

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\n\nX射线晶体学。[1]
\n化合物 5 与人 FXa 复合物的 X 射线晶体结构由德国普拉内格-马丁斯里德的 Proteros Biostructures GmbH 公司完成。按照所述方法并稍作修改，制备了人 FXa 与化合物 5 的复合物晶体。在瑞士维利根的瑞士光源 (SLS) 于 100 K 下收集了分辨率为 2.08 Å 的同步辐射数据。使用 XDS 软件对数据进行积分、缩放和合并。采用分子置换法解析结构，以 PDB 数据库中的 1EQZ 坐标作为搜索模型。使用 CNX 软件，利用 20.0 Å 至 2.08 Å 分辨率的数据对模型进行精修。衍射数据统计和结构参数见表 7。

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\n\n酶活性测定[2]
\n在 25 °C 下，使用显色或荧光底物，在 96 孔微孔板中测定 BAY 59-7939 对纯化丝氨酸蛋白酶的活性。将酶与 BAY 59-7939 或其溶剂二甲基亚砜 (DMSO) 孵育 10 分钟。加入底物后引发反应，使用 Spectra Rainbow Thermo Reader 在 405 nm 处连续监测颜色或荧光，或使用 SPECTRAfluor plus 在 630/465 nm 处连续监测颜色或荧光，持续 20 分钟（除非另有说明）。

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\n\n在以下缓冲液（最终浓度）中分析酶活性：人 FXa (0.5 nM)、兔 FXa (2 nM)、大鼠 FXa (10 nM) 或尿激酶 (4 nM)，溶于 50 mM Tris-HCl 缓冲液（pH 8.3）、150 mM NaCl 和 0.1% 牛血清白蛋白 (BSA) 中； Pefachrome FXa (50–800 µm) 或 chromozym U (250 µm) 与凝血酶 (0.69 nm)、胰蛋白酶 (2.2 nm) 或纤溶酶 (3.2 nm) 在 0.1 µm Tris–HCl，pH 8.0 和 20 mM CaCl2 中；chromozym TH (200 µm)、chromozym 纤溶酶 (500 µm) 或 chromozym 胰蛋白酶 (500 µm) 与 FXIa (1 nm) 或 APC (10 nm) 在 50 mM 磷酸盐缓冲液，pH 7.4，150 mM NaCl 中；将 S 2366 (150 或 500 µm) 与 FVIIa (1 nm) 和组织因子 (3 nm) 混合于 50 mM Tris-HCl 缓冲液（pH 8.0）、100 mM NaCl、5 mM CaCl2 和 0.3% BSA 中，加入 HD-Phe-Pro-Arg-6-氨基-1-萘-苄基磺酰胺·H2O (100 µm)，并按照先前描述的方法测量 3 小时。 FIXaβ/FX 测定，包含 FIXaβ (8.8 nm) 和 FX (9.5 nm)，溶于 50 mM Tris-HCl 缓冲液（pH 7.4）、100 mM NaCl、5 mM CaCl2 和 0.1% BSA 中，通过加入 I-1100 (50 µM) 启动，并测量 60 分钟。

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\n\n血浆中 FXa 活性 [2]
\n将人、大鼠或兔血浆 (45 µL) 与 5 µL 水蛭素 (10 µg mL−1)、5 µL BAY 59-7939 或 DMSO 以及 50 µL RVV（人，0.7 mU mL−1；大鼠/兔，3.5 mU mL−1）混合，RVV 溶解于 50 µM CaCl2 中，于 37 °C 下进行反应。 15分钟后加入Chromozym X（50 µL；600 µM）。如上所述，在37 °C下测量光密度增加值。

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\n\n凝血试验[2]
\n使用市售试剂盒测定活化部分凝血酶原时间（aPTT）和凝血酶原时间（PT）。将BAY 59-7939或DMSO（3 µL）加入100 µL贫血小板血浆（PPP）中，并在37 °C下孵育10分钟。根据制造商的说明，使用凝血仪（Biomatic 4000）测量凝血时间（最终体积303 µL）。抗凝活性定义为使血浆凝血时间加倍所需的浓度[CT2 (µm)]。

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\n\n血浆制备[2]
\n从过去10天内未服用任何药物的健康受试者身上通过静脉穿刺采集人血。兔血通过颈动脉穿刺获得，大鼠血在麻醉状态下从腹主动脉抽取。血液收集到含有1/10体积3.8%柠檬酸三钠的塑料管中。 PPP通过在4℃下以2500 g离心10分钟立即获得，并储存于-20℃。\n

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使用显色或荧光底物在96孔微孔板中于25℃下测定BAY 59-7939（利伐沙班）的FXa抑制活性。将酶与测试化合物或DMSO孵育10分钟，然后加入底物启动反应。在405 nm处监测颜色变化，在360/465 nm处监测荧光。[1] 对于人FXa，Ki值使用Cheng-Prusoff方程计算（Ki = IC50 / (1 + [S]/Km)）。米氏常数Km由Lineweaver-Burk作图确定。[1][2]
凝血酶原酶活性通过凝血酶生成法测定：将人FXa（0.025 nM）与2 mM CaCl2和洗涤过的人血小板（1×10^7/mL）在HEPES缓冲液（pH 7.4）中于37°C孵育10分钟。加入凝血酶原（1 μM）和BAY 59-7939或DMSO启动反应。20分钟后，取等分试样稀释，并使用显色底物chromozym TH（500 μM）测定凝血酶活性。[2]
血浆内源性FXa活性测定：将人、大鼠或兔血浆与水蛭素和BAY 59-7939或DMSO混合，然后加入罗素蝰蛇毒（RVV）。 15分钟后，加入显色底物chromozym X（600 μM），并在37°C下测量光密度增加值。[2]
凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）使用商业试剂盒测定。将BAY 59-7939或DMSO加入到贫血小板血浆（PPP）中，并在37°C下孵育10分钟。凝血时间根据制造商的说明在凝血仪中测定。[2]

将药物溶于聚乙二醇/水/甘油 (996 g/100 g/60 g) 混合溶液中（用于静脉注射）；或溶于溶剂/乙醇/水 [40%/10%/50% (v/v/v)] 混合溶液中（用于口服）；
静脉注射和口服剂量均≤0.3 mg/kg；静脉注射或灌胃；
禁食雄性Wistar大鼠 (HsdCpb:WU) 和禁食雌性新西兰白兔 (Esd:NZW)。

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体内研究：[1]
动静脉 (AV) 分流模型。按照先前描述的方法²¹并稍作修改，在麻醉大鼠的动静脉分流模型中测定抗血栓活性：将两根100 mm长的充满生理盐水的聚乙烯导管插入右侧颈总动脉和左侧颈静脉。导管连接一根长30 mm的聚乙烯管，管内缠绕一根粗糙的尼龙线（40 mm × 0.15 mm），尼龙线折叠成20 mm长的双股线。将溶解于聚乙二醇/水/甘油（996 g/100 g/60 g）或溶剂中的测试化合物，在诱导血栓前10分钟经尾静脉快速推注给药。或者，将溶解于溶剂/乙醇/水（40%/10%/50% [v/v/v]）或溶剂中的测试化合物，在诱导血栓前90分钟口服给药。打开分流器15分钟后，取出覆盖血栓的尼龙线并称重。血栓清除后立即从颈动脉抽取血样。

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大鼠静脉淤血模型[2]
按照先前描述的方法，并稍作修改，在麻醉大鼠（每剂量组 n = 10）中诱导血栓形成。暴露腹腔静脉，并在左肾静脉分支下方放置两根松散的缝线（间隔 8–10 mm）。将 BAY 59-7939 溶于聚乙二醇/水/甘油 (996 g/100 g/60 g) 混合溶液中，或以溶剂对照，于血栓诱导前 15 分钟经尾静脉静脉推注给药。将凝血活酶 (0.5 mg kg−1) 注射入股静脉，15 秒后，结扎近端和远端缝线。15 分钟后，切除结扎段，取出血栓并称重。在取出血栓前立即通过心脏穿刺采集血样。

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大鼠和兔动静脉分流模型 [2]
按照先前描述的方法，并稍作修改，对麻醉的大鼠和兔进行动静脉 (AV) 分流。将两根 100 mm 长的充满生理盐水的导管分别插入右侧颈总动脉和左侧颈静脉。在大鼠（每剂量组 n = 10）中，聚乙烯导管连接一根长 30 mm 的聚乙烯管，该聚乙烯管内含一根粗尼龙线（40 × 0.15 mm），尼龙线折叠成双股。在兔（每剂量组 n = 6）中，聚氨酯静脉导管（外径 2.1 mm）连接一根长 40 mm 的聚乙烯管，该聚乙烯管内含一根粗尼龙线（60 × 0.15 mm），尼龙线折叠成双股。BAY 59-7939，溶于 solutol/乙醇/H2O [40%/10%/50% (v/v/v)]，或给予赋形剂，于分流器打开 15 分钟前 90 分钟口服给药。随后取出尼龙线并称重。血栓清除后立即从颈动脉抽取血样。

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大鼠尾部出血模型[2]
在麻醉大鼠尾部切断前90分钟，分别口服BAY 59-7939（每剂量组n=10）或赋形剂，切断位置距尾尖2 mm，并将尾部垂直浸入37℃的生理盐水中。测量持续出血停止超过30秒的时间，最长观察时间为10分钟（出血时间超过10分钟的出血时间均赋值为10分钟）。

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兔耳部出血模型[2]
如前所述，在麻醉兔（每剂量组n=5）中测定耳部出血时间（EBT）。在口服BAY 59-7939或赋形剂后90分钟和105分钟，在每只动物右耳的不同部位做一个3 mm长的标准切口。每隔30秒用滤纸吸除切口处的血液，并记录出血停止的时间。

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大鼠静脉淤血模型：在麻醉大鼠中诱导血栓形成。暴露腹腔静脉，并放置两根松散的缝线。在诱导血栓形成前15分钟，将溶于聚乙二醇/水/甘油（996g/100g/60g）的BAY 59-7939（利伐沙班）经尾静脉快速推注。将凝血活酶（0.5 mg/kg）注射到股静脉，15秒后结扎缝线。15分钟后，取出结扎段并称量血栓重量。通过心脏穿刺采集血样。[2]
大鼠和兔动静脉（AV）分流模型：将充满生理盐水的导管插入右侧颈总动脉和左侧颈静脉。在大鼠中，导管连接到一根聚乙烯管，管内装有一根折叠成双股的粗糙尼龙线（40×0.15 mm）。在兔中，使用一根40 mm的聚乙烯管，管内装有一根粗糙尼龙线（60×0.15 mm）。在分流术开始前90分钟，口服给予溶于溶剂/乙醇/水（40%/10%/50% v/v/v）的BAY 59-7939（利伐沙班），分流术开始后15分钟内保持开放状态。然后取出尼龙线并称重。血栓清除后，从颈动脉抽取血样。[2]
大鼠尾部出血模型：在麻醉大鼠尾部2 mm处切断尾尖，并浸入37℃生理盐水中，90分钟前口服给予BAY 59-7939（利伐沙班）或赋形剂。测量持续出血停止30秒以上所需的时间，最长观察时间为10分钟。[2]
兔耳部出血模型：在每只动物口服BAY 59-7939（利伐沙班）或赋形剂90分钟和105分钟后，在其右耳不同部位做一个3 mm长的标准切口。每隔30秒用滤纸吸除切口处的血液，并测量出血停止所需的时间。[2]

吸收、分布和排泄
利伐沙班口服后吸收迅速，2-4小时内即可达到血浆峰浓度。10 mg剂量的生物利用度>80%。然而，空腹服用15-20 mg剂量时生物利用度较低；因此，应与食物同服。约三分之二的利伐沙班经尿液排泄（由肾小管主动分泌，其中约36%为原药，30%为非活性代谢物）。剩余的三分之一经粪便排泄，其中7%为原药，21%为非活性代谢物。稳态分布容积（Vd）为50 L。全身清除率约为10 L/h；因此，利伐沙班被认为是一种低清除率药物。肾清除率约为3-4 L/h。口服给药后，约三分之一的吸收剂量以原形经尿液排出，其余三分之二以无活性代谢物的形式经尿液和粪便排出。在一项I期研究中，给予¹⁴C-利伐沙班后，66%的放射性剂量在尿液中回收（其中36%为原形药物），28%在粪便中回收（其中7%为原形药物）。原形药物主要通过肾小管主动分泌经尿液排出，少量通过肾小球滤过排出（比例约为5:1）。利伐沙班是外排转运蛋白P-gp和ABCG2（也称为Bcrp）的底物。利伐沙班对内排转运蛋白的亲和力尚不完全清楚。利伐沙班与人血浆中约92%至95%的血浆蛋白结合，其中白蛋白是主要的结合蛋白。健康受试者的稳态分布容积约为50升。利伐沙班的吸收取决于其在胃肠道中的释放部位。与片剂相比，当利伐沙班颗粒在近端小肠释放时，其AUC和Cmax分别降低29%和56%。当药物在远端小肠或升结肠释放时，药物暴露量会进一步降低。应避免经远端胃给药，因为这会导致吸收减少和药物暴露量降低。利伐沙班的绝对生物利用度与剂量相关。10毫克剂量的生物利用度估计为80%至100%，不受食物影响。拜瑞妥10毫克片剂可与食物同服或空腹服用。与食物同服时，20 mg 剂量的绝对生物利用度约为 66%。与食物同服可提高 20 mg 剂量的生物利用度（平均 AUC 和 Cmax 分别增加 39% 和 76%）。Xarelto 15 mg 和 20 mg 片剂应与食物同服。有关利伐沙班（8 种代谢物）的吸收、分布和排泄的更完整数据，请访问 HSDB 记录页面。大约三分之二的剂量会被代谢。利伐沙班主要通过 CYP3A4、CYP3A5、CYP2J2 和非 CYP 依赖性机制代谢。利伐沙班主要通过氧化降解和细胞色素 P-450 (CYP) 同工酶 3A4/5 和 2J2 的水解作用降解；代谢物随后经肾脏和粪便/胆汁排泄。血浆中未检测到主要循环代谢物。生物半衰期：成人终末半衰期为 5～9 小时，老年人为 11～13 小时。老年人终末消除半衰期为 11～13 小时。20～45 岁健康受试者利伐沙班的终末消除半衰期为 5～9 小时。

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大鼠和犬口服 BAY 59-7939（利伐沙班） 的生物利用度为 60～86%，清除率低。[1] 在人血浆中，游离分数 (fu) 为 5.1%。[1] 结晶化合物的水溶性为 8 mg/L。[1] 在大鼠中，血浆半衰期 (t1/2) 为 1～2 小时。[2]大鼠 AV 分流模型中 ED50 时的血浆浓度估计为 ~1.0 μM，兔 AV 分流模型中 ED50 时的血浆浓度估计为 ~0.07 μM。[2]

肝毒性
长期服用利伐沙班的患者中，1.5%至3%会出现中度ALT升高（超过正常值上限3倍），总体发生率略低于低分子肝素，与华法林相似。在利伐沙班上市前的大型临床试验中，观察到数例ALT升高伴黄疸的病例，但当时提供的细节信息有限，且不清楚是否存在肝损伤的临床表现。这些病例症状轻微且具有自限性，停药后即可完全恢复。自利伐沙班获批上市并广泛应用以来，已发现数例急性肝损伤伴黄疸的病例。这些病例的临床表现差异很大。大多数病例在开始服用利伐沙班后1至8周内出现，表现为黄疸、疲乏和肝细胞血清酶升高。部分患者会出现胆汁淤积或混合性肝损伤。免疫超敏反应特征和自身免疫标志物不典型，但至少有一例出现皮疹和发热，提示可能为伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）。曾报道过一例利伐沙班引起的急性肝坏死和死亡病例，但更可能的原因是严重心力衰竭导致的缺血性肝炎。所有其他已报道的利伐沙班引起的肝损伤病例在停药后均恢复，通常在2至4周内迅速恢复。大型医疗数据库中，急性肝损伤住院病例约占1/2200，但尚不确定这些数据库中的所有病例是否均由利伐沙班引起。概率评分：A（临床上明显的肝损伤病因）。妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 多例病例报告和全面的药代动力学分析一致表明，当母亲每日服用 15 至 30 毫克利伐沙班时，母乳中的药物浓度非常低，远低于婴儿抗凝所需的剂量（<2%）。在两名母乳喂养的婴儿的血浆中均未检测到利伐沙班。如果母亲需要服用利伐沙班，这并非停止母乳喂养的理由。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一名患有抗磷脂综合征的 38 岁女性在产后 5 天开始每日服用一次 15 毫克（0.19 毫克/公斤）利伐沙班，以预防深静脉血栓形成。她部分母乳喂养了她的婴儿（至少 50%）。婴儿在1个月和3个月的随访中未观察到明显出血，18个月时发育正常。
两位母亲在产后3天开始服用利伐沙班15毫克（0.22和0.25毫克/公斤），每日一次，以预防深静脉血栓形成。产后3个月，婴儿继续母乳喂养（未具体说明母乳喂养的程度），未出现健康问题或出血事件。
◉对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
血浆蛋白结合率约为 92% 至 95%。

药物相互作用

肾功能不全的患者如果同时服用全剂量利伐沙班和 P-gp，并联合使用弱效或中效 CYP3A4 抑制剂（例如胺碘酮、地尔硫卓、维拉帕米、奎尼丁、雷诺嗪、决奈达隆、非洛地平、红霉素和阿奇霉素），其药物暴露量可能高于未使用抑制剂的肾功能正常患者，因为利伐沙班的两种清除途径均受到影响。对于肌酐清除率 (CrCl) 为 15 至 50 mL/min 且同时服用 P-gp 抑制剂和弱效或中效 CYP3A4 抑制剂的患者，仅当潜在获益大于潜在风险时才应使用利伐沙班（拜瑞妥）。单次服用依诺肝素和利伐沙班可能对 Xa 因子活性产生叠加效应。单次服用华法林和利伐沙班可能对 Xa 因子抑制和凝血酶原时间 (PT) 产生叠加效应。在疗效试验中，同时服用阿司匹林已被确定为大出血的独立危险因素。已知非甾体抗炎药 (NSAIDs) 会增加出血风险，而当 NSAIDs 与利伐沙班同时使用时，这种风险可能会增加。利伐沙班与血小板聚集抑制剂氯吡格雷合用可能导致部分患者出血时间延长。除非获益大于风险，否则应避免利伐沙班与其他抗凝剂合用，因为这会增加出血风险。如果患者正在服用阿司匹林、其他血小板聚集抑制剂或非甾体抗炎药（NSAIDs），应立即评估任何出血体征或症状。
药物相互作用研究和临床试验的群体药代动力学分析结果表明，利伐沙班与P-gp和强效CYP3A4诱导剂（例如利福平、苯妥英钠）合用可使利伐沙班暴露量降低高达50%。也观察到类似的药效学效应降低。利伐沙班暴露量的降低可能会降低治疗效果。避免将沙瑞妥辛与 P-gp 抑制剂和强效 CYP3A4 诱导剂（例如卡马西平、苯妥英钠、利福平、圣约翰草）合用。
如果数据显示暴露量的变化不太可能影响出血风险（例如克拉霉素、红霉素），则与 P-gp 抑制剂和 CYP3A4 抑制剂合用时无需采取预防措施。避免将沙瑞妥辛与 P-gp 抑制剂和强效 CYP3A4 抑制剂合用。
有关利伐沙班药物相互作用的更完整数据（共10种），请访问HSDB记录页面。

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BAY 59-7939（利伐沙班）在抗血栓有效剂量下不会显著延长出血时间：在大鼠中，口服3 mg/kg时，尾部出血时间与基线无差异（1.0倍）；在较高剂量（6和10 mg/kg）下，出血时间分别中度延长约2倍和3倍。[2] 在兔子中，口服剂量高达3 mg/kg时，耳部出血时间未显著延长（90分钟时延长1.6倍，105分钟时延长1.3倍）。[2] 血浆蛋白结合率：在人血浆中的游离分数为5.1%。[1] BAY 59-7939（利伐沙班）对FXa的选择性比对相关丝氨酸蛋白酶的选择性高出10,000倍以上，表明其脱靶毒性较低。[1][2]

[1]. Roehrig S, et al. Discovery of the novel antithrombotic agent 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3- [4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophene- 2-carboxamide (BAY 59-7939): an oral, direct factor Xa inhibitor. J Med Chem. 2005 Sep 22;48(19)
[2]. Perzborn E, et al. In vitro and in vivo studies of the novel antithrombotic agent BAY 59-7939--an oral, direct Factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost. 2005 Mar;3(3):514-21.

治疗用途
抗凝剂
利伐沙班适用于治疗深静脉血栓形成 (DVT)。/美国产品标签/
利伐沙班适用于降低非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞风险。目前，关于利伐沙班和华法林在华法林控制良好的情况下降低卒中和全身性栓塞风险的相对疗效数据有限。/美国产品标签/
利伐沙班适用于预防接受膝关节或髋关节置换手术患者的深静脉血栓形成，该血栓形成可能导致肺栓塞。/美国产品标签/
有关利伐沙班（共7种）治疗用途的更完整数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
/黑框警告/警告：过早停用拜瑞妥会增加血栓事件的风险。过早停用任何口服抗凝剂（包括拜瑞妥）都会增加血栓事件的风险。如果因病理性出血或因完成疗程以外的原因停用拜瑞妥，请考虑使用其他抗凝剂。/警告（黑框）/警告：脊髓/硬膜外血肿。接受过拜瑞妥注射并接受过脊髓麻醉或脊髓穿刺的患者，若有硬膜外或脊髓血肿病史，则可能出现这些风险。这些血肿可能导致长期或永久性瘫痪。在安排患者进行脊柱手术时，应考虑这些风险。可能增加硬膜外或脊髓血肿风险的因素包括：使用留置硬膜外导管；同时使用其他影响止血的药物，例如非甾体抗炎药 (NSAIDs)、血小板抑制剂或其他抗凝剂；有创伤性或反复硬膜外或脊髓穿刺史；以及有脊柱畸形或脊柱手术史。应密切监测患者的神经功能障碍体征和症状。如果发现神经功能障碍，必须立即治疗。对于正在接受或即将接受抗凝治疗以预防血栓形成的患者，在进行脊柱介入治疗前应权衡利弊。利伐沙班会增加出血风险，并可能导致严重或致命性出血。在临床试验中，利伐沙班最常见的不良反应是出血并发症。中度（Child-Pugh B级）或重度（Child-Pugh C级）肝功能损害患者，或任何伴有凝血障碍的肝病患者应避免使用利伐沙班；这些患者的全身暴露量和出血风险可能增加。有关利伐沙班更完整的（13）药物警告，请访问HSDB记录页面。

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药效学
利伐沙班是一种直接与Xa因子结合的抗凝血剂。它能有效阻断凝血级联反应的放大，从而预防血栓形成。利伐沙班是一种独特的抗凝血剂，原因有二。首先，它无需抗凝血酶III (ATIII) 即可发挥抗凝作用。其次，利伐沙班是口服药物，而广泛使用的普通肝素和低分子肝素仅供肠外给药。虽然活化部分凝血酶原时间 (aPTT) 和HepTest（一种检测低分子肝素的试验）可能随剂量增加而延长，但并不建议使用这两种试验来评估利伐沙班的药效学作用。虽然利伐沙班可能影响抗Xa活性及其抑制作用，但不建议监测这些参数。

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BAY 59-7939（利伐沙班）是一种口服的直接Xa因子抑制剂，目前正在进行临床开发，用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。[1] 该化合物与人FXa复合物的X射线晶体结构（分辨率为2.08 Å）显示，其与Gly219形成两个氢键：一个来自噁唑烷酮羰基氧的强氢键（2.0 Å），以及一个来自氯噻吩甲酰胺NH的弱氢键（3.3 Å）。(S)-噁唑烷酮核心结构呈L形，便于FXa结合，引导吗啉酮残基进入S4口袋（位于Tyr99和Phe174之间），并将氯噻吩部分进入S1口袋。氯原子与S1口袋底部的Tyr228芳香环相互作用，无需碱性脒基，从而具有良好的口服生物利用度。[1] 该化合物以环氧化物30和苯胺31为起始原料，经多步合成路线制得，总对映体过量为99%。[1] 在大鼠动静脉分流模型中，其抗血栓作用与抗FXa活性的相关性优于与凝血酶原时间（PT）延长的相关性。[2] 该化合物在体外不直接影响血小板聚集，但可能间接抑制凝血酶诱导的血小板活化。[2]

C19H18CLN3O5S

435.88

435.065

C, 52.35; H, 4.16; Cl, 8.13; N, 9.64; O, 18.35; S, 7.36

366789-02-8

Rivaroxaban-d4;1132681-38-9

9875401

White to off-white solid powder

1.5±0.1 g/cm3

732.6±60.0 °C at 760 mmHg

228-229°C

396.9±32.9 °C

0.0±2.4 mmHg at 25°C

1.633

1.84

116.42

1

6

5

29

645

1

C1COCC(=O)N1C2=CC=C(C=C2)N3C[C@@H](OC3=O)CNC(=O)C4=CC=C(S4)Cl

KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N

InChI=1S/C19H18ClN3O5S/c20-16-6-5-15(29-16)18(25)21-9-14-10-23(19(26)28-14)13-3-1-12(2-4-13)22-7-8-27-11-17(22)24/h1-6,14H,7-11H2,(H,21,25)/t14-/m0/s1

(S)-5-chloro-N-((2-oxo-3-(4-(3-oxomorpholino)phenyl)oxazolidin-5-yl)methyl)thiophene-2-carboxamide

BAY 59-7939; Rivaroxaban; BAY59-7939; BAY-59-7939; trade name: Xarelto.

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (5.74 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.74 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: 0.5% methylcellulose+0.2% Tween 80:5 mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。