| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| 2g |
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| 5g |
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| 10g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Factor Xa (Ki = 0.08 nM and 0.17 nM for human and rabbit Factor Xa)
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| 体外研究 (In Vitro) |
在浓度 (EC2x) 分别为 3.6 μM、0.37 μM、7.4 μM 和 0.4 μM 时，阿哌沙班 (BMS-562247-01) 延长正常人血浆的凝血时间，这是使凝血酶原时间 (PT) 加倍所需的，改良凝血酶原时间 (mPT)、活化部分凝血活酶时间 (APTT) 和 HepTest。此外，在 PT 和 APTT 测试中，阿哌沙班在人和兔血浆中表现出最高的效力，但在大鼠和狗血浆中表现出较低的效力[2]。
选择性和责任分析。[1] 化合物40/阿哌沙班与其他蛋白酶相比显示出高度的选择性（见补充部分），甚至与化合物47a和5.15a相比也是如此。此外，该化合物对各种P450同工酶的活性较弱（IC50>25μM），对hERG钾通道的活性较弱。26a-e化合物40的溶解度约为40-50μg/mL。27在人肝微粒体试验中，化合物40非常稳定，T1/2>100分钟（未测量47的HLM T1/2）。化合物40（Papp=0.9×10-6cm-s-1）和47（Papp=2.5×10-6cm s-1）的Caco-2渗透率值为中等至高。 在体外，阿哌沙班具有强效和选择性，对人FXa的K（i）为0.08 nm。它在FXa抑制[FXa K（i）（nm）：0.16，兔；1.3，大鼠；1.7，狗]和抗凝[EC（2x）（微米，凝血酶原时间加倍所需的浓度）：3.6，人；2.3，兔；7.9，大鼠，6.7，狗]方面表现出物种差异。10微米的阿哌沙班不会改变人和兔血小板对ADP、γ-凝血酶和胶原蛋白的聚集。[2] 酶测定[2] 阿哌沙班抑制人类FXa的Lineweaver–Burk图表明，阿哌沙班组是一种与显色肽底物S‐2765竞争的抑制剂，Ki为0.08 nm（图1）。阿哌沙班还抑制了大鼠、狗和兔子的FXa（表1）。就25°C下的FXa-Ki而言，阿哌沙班在抑制人和兔FXa方面具有相似的效力，但对大鼠和狗FXa的效力要低10-20倍（表1）。 凝血试验[2] 正如预期的那样，在正常人血浆中添加阿哌沙班可以延长凝血时间，包括APTT、PT、mPT和HepTest。在三种凝血时间测定中，mPT和HepTest在监测阿哌沙班在人血浆中的体外抗凝作用方面的灵敏度似乎是APTT和PT的10-20倍（表1）。在PT和APTT检测中，阿哌沙班在人和兔血浆中的效力最高，但在大鼠和狗血浆中效力较低（表1）。 血小板聚集[2] ADP、γ-凝血酶和胶原蛋白的体外血小板聚集反应平均为47±5%、53±4%和51±5%，在人类PRP中分别为50±5%、56±5%和60±1%，分别在兔PRP中。阿哌沙班在1、3和10μm时没有显著改变这些血小板反应，但在3μm时几乎完全被GPIIb/IIIa拮抗剂DMP802抑制（数据未显示）。 阿哌沙班在兔和人血浆中的体外药效作用[3] 随着血浆阿哌沙班浓度的增加，体外FXa活性降低（图1）；兔子和人类的浓度-反应曲线相似。表1总结了从掺有不同浓度阿哌沙班的体外血浆样品中测定的IC50值。兔和人血浆的IC50值相等：0.25μM（±0.01）。之前曾报道过人和兔血浆中PT和mPT加倍所需的血浆浓度。 |
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| 体内研究 (In Vivo) |
在犬中，阿哌沙班 (BMS-562247-01) 具有良好的药代动力学，具有极低的分布容积（Vdss：0.2 L/kg）和极低的清除率（Cl：0.02 L/kg/h）。此外，阿哌沙班具有良好的口服生物利用度（F：58%）和合理的半衰期（T1/2：5.8 小时）[1]。阿哌沙班在动静脉分流血栓形成 (AVST)、静脉血栓形成 (VT) 和电子介导的颈动脉血栓形成 (ECAT) 兔模型中表现出剂量依赖性抗血栓作用，EC50 值分别为 270 nM、110 nM 和 70 nM[2 ]。在离体兔子中，阿哌沙班显着降低 Xa 因子活性，IC50 为 0.22 μM[3]。阿哌沙班在黑猩猩中还表现出较低的全身清除率（Cl：0.018 L/kg/h）、适度的分布容积（Vdss：0.17 L/kg）和良好的口服生物利用度（F：59%）[4]。
犬药代动力学和兔抗血栓疗效。[1] 由于化合物40/阿哌沙班和47具有优异的体外效力和选择性，因此使用卡式给药范式在狗身上研究了这两种化合物的药代动力学特征（“N-in-one”研究，表6）。7a，34a，b乙酰化N-甲基类似物47具有口服生物可利用性；但显示出高清除率（Cl=2.8 L kg-1 h-1）、中等分布体积（Vdss=1.7 L kg-1）和不可接受的半衰期。化合物40的犬药代动力学表现出色，清除率极低（Cl=0.02 L kg-1 h-1），分布体积小（Vdss=0.2 L kg-1）。这些值明显低于化合物4和5的观察值。FXa是血管靶点，化合物40的药代动力学特征被认为是非常理想的，不太可能产生非靶点相关的不良反应。重要的是，化合物40的半衰期适中（T1/2=5.8小时），口服生物利用度良好（F=58%）。通过平衡透析测量的40人血清蛋白结合率为87%。25在兔AVShont血栓形成模型中（图4），化合物40以剂量依赖的方式抑制血栓形成，IC50值为329 nM。15d，e这与同一模型中化合物4的抗血栓效力（IC50=340 nM）相当。 AVST模型[2] 不同载体处理的AVST兔的平均血栓重量相似，范围为290±11至327±15mg（每组n=6）。如图2所示，阿哌沙班、磺达肝癸钠和华法林对AVST兔有效，并产生剂量依赖性抗血栓作用；表2中报告了它们的ED50值。在该模型中研究的最高剂量下，与相应的赋形剂组相比，阿哌沙班静脉注射3 mg kg−1 h−1、磺达肝癸钠静脉注射1 mg kg−1 h−1和华法林口服3 mg kg-1 d−1分别将血栓重量降低了98%、86%和77%。我们观察到阿哌沙班静脉注射0.03、0.1、0.3、1和3 mg kg−1 h−1时，血浆水平分别线性剂量比例增加34±2、121±9、490±104、1155±153和3705±525 nm（每组n=3-7）。阿哌沙班的EC50估计为357±90 nm。 VT模型[2] 不同赋形剂治疗的室性心动过速兔的平均血栓重量相似，范围为64±2至79±7 mg（每组n=6）。在该模型中，阿哌沙班、磺达肝癸钠和华法林产生了剂量依赖性的抗血栓作用（图2）；表2给出了它们的ED50值。在该模型研究的最高剂量下，与相应的赋形剂组相比，阿哌沙班1 mg kg−1 h−1、磺达肝癸钠0.3 mg kg−2 h−l和华法林3 mg kg−1 d−1分别将血栓形成减少了83%、74%和84%。 动脉血栓形成模型图3（上图）显示了电刺激后赋形剂和阿哌沙班对颈动脉血流的影响。接受赋形剂治疗的动物的基础颈动脉血流量平均为21±4 mL min−1。在血栓形成开始后，血流逐渐减少，在约35分钟内，接受赋形剂治疗的动物动脉完全闭塞。静脉注射阿哌沙班0.01-1 mg kg−1 h−1时，损伤动脉的通畅时间呈剂量依赖性增加。静脉注射0.03–1 mg kg−1 h−1时，任何动物在90分钟内都没有闭塞。 体外凝血标志物[2] 图4显示了从AVST、VT和ECAT研究中获得的阿哌沙班、磺达肝癸钠和华法林的体外APTT和PT反应总结。阿哌沙班在3 mg kg−1 h−1的剂量下显著延长了离体APTT，在0.3 mg kg−1 h−1及以上的剂量下显着延长了PT（图4）。在所研究的剂量下，磺达肝癸钠对离体APTT和PT没有显著影响。华法林在0.3 mg kg−1天及以上的剂量下显著延长了离体APT，在0.1 mg kg−1天及以下的剂量下延长了PT（图4）。 表皮出血时间模型[2] 阿哌沙班、磺达肝癸钠和华法林赋形剂治疗组的平均角质层BT分别为172±2、181±7和183±7秒（每组n=6）。口服0.1、0.3、1和3 mg kg−1天-1的华法林会导致BT的剂量依赖性增加（分别为228±14、371±24、929±70和1129±43秒），ED3×为0.70 mg kg−1天-1（表2）。与赋形剂相比，口服1和3 mg kg-1天-1的华法林分别使BT显著增加了5.1倍和6.2倍（p < 0.05). 相比之下，抗血栓剂量的磺达肝癸钠和阿哌沙班的BT略有增加（静脉注射0.3、1和3 mg kg−1 h−1的磺达肾癸钠分别为166±4、210±12和213±11 s；阿哌沙班，静脉注射1和3 mg kg−1 h−1时分别为191±8和228±14秒）。静脉注射3 mg kg−1 h−1时，磺达肝癸钠和阿哌沙班的BT分别比其赋形剂增加了1.3倍和1.2倍，两种化合物的ED3×均大于3 mg kg-1 h−l（表2）。 阿哌沙班对人和兔因子Xa（FXa）具有相似的亲和力。兔子通常用于血栓形成疾病模型的开发；然而，与其他物种不同，阿哌沙班在兔子体内表现出较差的口服生物利用度（F=3%）和较高的清除率（2.55 l/h/kg）。兔肝微粒体对[14C]阿哌沙班的氧化代谢速度约为大鼠或人类的20倍。静脉注射（IV）剂量为5mg/kg后，[14C]阿哌沙班的循环水平从最早的采样时间（5分钟）降至4小时无法检测到。口服剂量为30mg/kg后，仅在1和4小时检测到[14C]阿哌沙班水平。放射性分析显示，阿哌沙班仅在静脉注射后才成为血浆中的重要成分；静脉注射和口服后，O-去甲基阿哌沙班（M2）、O-去甲基阿哌沙班葡萄糖醛酸（M14）和O-去甲基硫酸阿哌沙班酯（M1）是主要的代谢产物。阿哌沙班在兔体内的研究表明，阿哌沙班浓度与FXa活性的抑制、凝血酶原时间的延长和凝血酶原时间改变之间存在良好的相关性，这些体外药效学标志物与血浆药物水平之间没有滞后时间。阿哌沙班离体抑制FXa活性50%（IC50）所需的浓度（0.22+/-0.02微M）与兔和人血浆体外实验的IC50一致。总之，阿哌沙班对人类和兔子的FXa显示出相似的亲和力。它产生快速起效、可预测的浓度依赖性药效反应，并且与大鼠或人类不同，它在兔子体内具有快速的肝脏代谢。[3] 阿哌沙班是一种强效、高选择性、可逆的口服直接Xa因子（fXa）抑制剂，正在开发用于血栓预防和治疗。阿哌沙班的临床前药代动力学（PK）属性具有分布体积小（Vd）、全身清除率低（CL）和良好的口服生物利用度阿哌沙班在大鼠、狗和黑猩猩体内吸收良好，绝对口服生物利用度约为50%或更高。阿哌沙班在大鼠、狗和黑猩猩体内的稳态Vd约为0.5、0.2和0.17 l/kg，而CL分别约为0.9、0.04和0.018 l/h/kg。阿哌沙班的体外代谢清除率也很低。肾清除率约占大鼠、狗和黑猩猩全身清除率的10-30%。大鼠、狗和黑猩猩的抗fXa活性、凝血酶原时间（PT）和HEPTEST（®）凝血时间（HCT）延长与血浆阿哌沙班浓度密切相关。阿哌沙班血药浓度与药效学（PD）标志物之间没有滞后时间，表明阿哌沙班起效迅速。PK/PD分析使用抑制性E（max）模型进行抗fXa测定，使用线性模型进行PT和HCT测定。大鼠和狗的抗fXa活性IC（50）值分别为0.73±0.03和1.5±0.15μM。大鼠、狗和黑猩猩的PT表观K（i）值分别约为1.7、6.6和4.8μM。狗的HCT表观K（i）约为1.3μM。阿哌沙班在临床开发中表现出理想的PK和PD特性，具有良好的口服生物利用度、小Vd、低CL和直接、可预测、浓度依赖的PD反应[4]。 |
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| 酶活实验 |
酶亲和力测定。[1]
所有酶Ki值均来自纯化的人酶。所有fXa测定均在微量滴定板中进行，使用总体积为250μL的0.1 M磷酸钠缓冲液，该缓冲液含有0.2 M NaCl和0.5%聚乙二醇6000，pH值为7.0。化合物在10、3.16、1.0、0.316、0.1、0.0316、0.01和0.003 16μM下运行。在405nm下读取板30分钟。在对照组（无抑制剂）和抑制剂存在的情况下测定速率。根据这些速率确定酶活性百分比，并在以下公式中用于确定Ki： 其中S是底物浓度，ACT是抑制剂速率的酶活性百分比分数。所有化合物都在重复研究中进行了测试，并与相同的内标进行了比较。批内和批间变异性分别为5%和20%。参考文献28和29详细描述了这些测定。所有酶测定均在室温下在pH 7.4缓冲液中进行。所有酶均从人体组织中纯化，并从市售来源获得。在单独的实验中测定了单个酶和底物Km，接近文献中确定的值。通过将一系列抑制剂浓度（1 nM至50μM，一式两份）与固定酶（0.1−100 nM）和肽底物（200−1000μM）浓度一起孵育30分钟来确定酶活性的稳态抑制。根据IC50或每种抑制剂浓度的抑制程度，假设竞争性抑制和一个位点结合，计算Ki。 体外凝血试验（PT/APT）。[1] 标准凝血试验在温度控制的自动凝血装置中进行。通过静脉穿刺从健康志愿者身上采集血液，并用1/10体积的0.11M缓冲柠檬酸钠抗凝。在2000g下离心10分钟后获得血浆，并在使用前置于冰上。在DMSO中制备10mM的抑制剂初始储备溶液。随后在血浆中进行稀释。在分析之前，将含有抑制剂的血浆溶液置于冰上。在对照血浆和含有5至7种不同浓度抑制剂的血浆上测定凝血时间。每种血浆浓度的测定一式两份。将每种浓度的凝血时间与每种合并血浆的对照凝血时间进行比较。根据试剂说明，使用Dade凝血活酶C Plus进行凝血酶原时间测试。在加入Dade凝血活酶C Plus（100μL）之前，将血浆（50μL）加热至37°C 3分钟。根据试剂说明，使用AlexinTM进行活化部分凝血活酶时间（aPTT）。在加入aPTT试剂（50μL）之前，将血浆（50μL）加热至37°C 1分钟。三分钟后加入氯化钙（50μL）。 FXa活性的测定[3] 使用市售的含有测定缓冲液、罗素蝰蛇毒液、氯化钙和FXa显色底物的因子X试剂盒测量FXa活性。所有试剂均按照包装说明书进行制备和使用。缓冲液为50 mM Tris缓冲液（pH 7.8），含有20 mg/l聚异戊二烯（溴化六二甲基林）。对于离体样本，将每个时间点的兔血浆稀释21倍（10μl+200μl缓冲液）。对于体外样品，将合并的正常人或兔血浆加入，使阿哌沙班的最终浓度达到0.1至12.8μM，然后用测定缓冲液稀释21倍。制备不含抑制剂的额外血浆稀释液，以确认FXa活性与添加的血浆量成正比。在96细胞微量滴定板（Costar 3474；Corning股份有限公司，Lowell，MA）中，加入50μl稀释血浆的等分试样，并在读数器内于37°C下孵育10分钟。然后加入50μl因子X底物的等分试样，并在37°C下在平板读数器内孵育4分钟。通过加入50μl罗素蝰蛇毒液/钙引发反应，该毒液/钙在水浴中预热至37°C。底物的水解导致对硝基苯胺的释放，通过分光光度法监测，每15秒测量一次405nm处的吸光度增加，持续20分钟。吸光度变化率表示为mOD/min（每分钟光密度变化1000倍），与酶活性成正比。底物水解的初始速率用于分析。 抗凝血活性测定[3] 根据制造商的指示，使用自动凝血分析仪进行凝血酶原时间（PT）测定。传统的PT测定法测量通过外源途径引发的整体凝血级联反应。对于该测定，将50μl血浆的等分试样在37°C下孵育2分钟，然后加入100μl PT试剂。通过用1.25ml 100mM氯化钙稀释1ml凝血活酶C Plus并使用该稀释试剂代替正常PT试剂来进行改良PT（mPT）测定。凝血时间由自动分析仪记录。大于120秒的凝血时间设定为120秒。 蛋白质结合的测定[3] 平衡透析用于测定兔和人血清中阿哌沙班的蛋白质结合。所有血清在室温下解冻，在2000×g下离心10分钟，以去除残留的凝结蛋白。透析膜用水预处理，随后用0.133M磷酸钾缓冲液（pH 7.4）预处理。将含有1、3或10μM阿哌沙班（0.75ml）的血清加入细胞的一侧，并将等体积的缓冲液（0.133M磷酸钾缓冲液，pH 7.4）加入另一侧。通过在37°C下以3-5rpm的速度旋转细胞3小时来实现平衡。孵育后，分别收集血清和缓冲液侧的等分试样，并与等体积的相反基质混合。 酶测定[2] 使用既定的蛋白质纯化程序，从健康狗、大鼠和兔子的柠檬酸血浆中分离出FX。用罗素蝰蛇毒激活后，通过亲和层析获得纯化的FXa。通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳判断，所得FXa的纯度>95%。使用显色底物S-2765测定人、兔、大鼠和狗FXa的底物亲和力值，表示为米氏常数（Km），分别为36、60、240和70μm。通过使用SpectraMax 384 Plus平板读数器和SoftMax在25°C下测量405nm处的吸光度长达30分钟来监测底物水解。两次测定每种底物和抑制剂浓度对的FXa活性。Ki值是通过使用GRAFIT将稳态底物水解速率非线性最小二乘拟合到竞争性抑制方程（方程1）来计算的，其中v等于反应速度（OD min−1），Vmax等于最大反应速度，S等于底物浓度，I等于抑制剂浓度。 |
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| 细胞实验 |
凝血试验[2]
在含有1/10体积3.2%柠檬酸钠的试管中采集血液样本，在>2000×g离心10分钟后获得贫血小板血浆。用自动凝血分析仪测量凝血时间。PT、APTT和HepTest试剂已重新配制，并按照制造商的说明进行了检测。通过用1.25 mL 100 mm氯化钙稀释1 mL凝血活酶C Plus，并使用该稀释试剂代替正常PT试剂，进行改良PT（mPT）测定。对于PT和mPT，在加入PT试剂（100μL）之前，将血浆（50μL）加热至37°C 3分钟。对于APTT，在加入APTT试剂（50μL）之前，将血浆（50μL）加热至37°C 1分钟。再过两分钟，加入25mm氯化钙（50μL）。对于HepTest，在加入牛FXa（50μL）之前，将血浆（50μL）加热至37°C 2分钟。再过两分钟，加入HepTest ReCal混合物（50μL）。测定一式两份，表示为治疗组与基线对照组的平均比值。将凝血时间延长2倍所需的浓度（EC2×）表示为总血浆浓度，而不是添加凝血测定试剂后的最终测定浓度。对于体外研究，从10mm二甲亚砜储备溶液开始，将阿哌沙班连续稀释到从健康狗、大鼠和兔子身上获得的柠檬酸血浆中。 血小板聚集试验[2] 用血小板聚集仪在体外测量柠檬酸人和兔富血小板血浆（PRP）中的血小板聚集。在250×g离心6分钟后，从柠檬酸盐血液中获得PRP。将柠檬酸盐PRP（250μL）与20μL赋形剂、3μm DMP802或1-10μm阿哌沙班混合，在37°C下孵育3分钟。DMP802是一种糖蛋白（GP）IIb/IIIa受体拮抗剂，被列为阳性对照（对10μm ADP的人血小板聚集反应的IC50=29 nm）。在加入20μL激动剂（ADP为10μm，γ-凝血酶为35nm，胶原蛋白为10μg mL-1，终浓度）后测定血小板聚集峰值。 阿哌沙班浓度的测定和放射性测量[3] 使用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）测定了非放射性标记阿哌沙班研究中血浆和其他生物基质中阿哌沙班组的浓度。血浆、尿液和粪便样本中的放射性水平通过液体闪烁计数（LSC）测定。A0387型样品氧化器用于燃烧样品。为了量化放射性，用Carbo-Sorb E捕获产生的14CO2，并将其与Permafluor E+闪烁液混合。 代谢物谱、定量和鉴定[3] 在岛津LC-10AT系统上进行HPLC样品分析，该系统配备有光电二极管阵列紫外检测器和Ace 3，C18（3μm），150×4.6 mm柱。流动相流速为0.7 ml/min。使用岛津二极管阵列检测器通过紫外光谱确认了阿哌沙班和M2的保留时间。为了定量放射性，使用Gilson Model 204馏分收集器以0.26-min的间隔收集HPLC流出物。将板在Automatic Environmental Speed Vac中干燥，并使用Packard TopCount NXT微孔板闪烁和发光计数器对放射性进行计数10分钟。使用Microsoft®Excel软件从TopCount数据重建放射性色谱图 使用Finnigan LTQ离子阱质谱仪和安捷伦HPLC通过LC-MS/MS分析尿液和合并血浆和粪便样本的提取物。使用ESI探针在正离子模式下进行LC-MS分析。将HPLC洗脱液分开，使25%的洗脱液被引导至质谱仪。将流量从0转移到5分钟。将洗脱液流从5分钟引导到质谱仪，直到HPLC运行结束。用于分析的毛细管温度设定为230°C。调整氮气流量、喷雾电流和电压，以获得阿哌沙班的最大灵敏度。 体外培养[3] 将总共10μM[14C]阿哌沙班（静脉注射后的最大浓度[Cmax]）与兔、大鼠和人类受试者的混合肝微粒体（1 mg/ml蛋白质浓度，BD Biosciences，Woburn，MA）在含有1 mM烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐的100 mM磷酸盐缓冲液（pH 7.4）中在37°C下孵育60分钟。用乙腈沉淀蛋白质后，通过HPLC、馏分收集、放射性测量和LC-MS分析对样品进行分析。 |
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| 动物实验 |
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
阿哌沙班的生物利用度约为50%，但其他研究报告的口服生物利用度为43-46%。 口服剂量的56%从粪便中排出，24.5-28.8%从尿液中排出。尿液中排出的剂量中，83-88%为未代谢的母体化合物。 平均排泄量约为21升。 平均排泄量为3.3升/小时，但其他研究报告的排泄量为4876毫升/小时。 在妊娠大鼠/胎儿中的分布：羊膜中的Cmax较高。在胎盘、胎儿血液、肾脏和肝脏中均检测到显著浓度。在对大鼠、小鼠和兔进行的生殖和发育毒性研究中收集的毒代动力学数据显示，阿哌沙班在胎儿血浆中的浓度通常低于母体血浆中的浓度。 在大鼠中进行了两项单剂量放射性标记分布研究。数据显示阿哌沙班分布广泛，在排泄器官（肝脏、肾脏、膀胱及其内容物、胆汁）和肠道及其内容物中的浓度最高。在雄性Long-Evans大鼠中，给予20 mg/kg剂量后，在肾上腺、肺和甲状腺中也发现了相对较高的Cmax和AUC，但在Sprague Dawley大鼠（雌雄均有）中，给予5 mg/kg剂量后，这些器官的Cmax与其他大多数器官和组织相似。雄性和雌性大鼠的分布没有定性差异，但雌性大鼠在肠道中的Cmax值更高。 蛋白质结合在不同物种间存在差异。在浓度为 1-10 μM 时，人体内游离药物的比例约为 13%，而大鼠和犬分别约为 4% 和 8%。在所测试的浓度范围内，浓度或性别均无影响。小鼠的蛋白结合率要低得多，游离药物的比例为 44-6%，具体数值取决于测试浓度（浓度范围为 100-2000 ng 阿哌沙班/mL）。 犬和人血液中血浆与血液的比例约为 1，表明药物在血浆和红细胞之间均匀分布，因此没有红细胞特异性分布。 有关阿哌沙班（共 12 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。 代谢/代谢物 口服给药剂量的 50% 以原形母体化合物的形式排泄，而 25% 的剂量以 O-去甲基阿哌沙班硫酸盐的形式排泄。阿哌沙班的所有代谢物约占排泄剂量的32%，但并非所有代谢物的结构都已明确。阿哌沙班主要由细胞色素P450(CYP)3A4代谢，其次由CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2J2代谢。口服阿哌沙班约25%的剂量以代谢物的形式从尿液和粪便中排出。阿哌沙班主要通过CYP3A4代谢，CYP1A2、2C8、2C9、2C19和2J2的贡献较小。3-氧代哌啶部分的O-去甲基化和羟基化是主要的生物转化位点。未代谢的阿哌沙班是人血浆中主要的药物成分。没有活性循环代谢物。 阿哌沙班主要通过CYP3A4/5代谢，并与SULT1A1结合，但其他几种CYP和SULT同工酶也参与其中。未发现具有药理活性的阿哌沙班代谢物，也未发现特有的人类代谢物。 本研究在10名健康男性受试者中考察了口服生物利用度高、选择性强、直接作用/可逆的Xa因子抑制剂14C-阿哌沙班的代谢和分布情况。受试者分为两组：一组未收集胆汁（第1组，n=6），另一组收集胆汁（第2组，n=4）。所有受试者均采集了尿液、血液和粪便样本。第2组受试者在给药后3至8小时内还采集了胆汁样本。未发生严重不良事件或因不良反应而终止研究。在血浆中，阿哌沙班是主要的循环成分，而稳定的水溶性代谢物O-去甲基阿哌沙班硫酸盐是重要的代谢物。收集胆汁的受试者与未收集胆汁的受试者相比，阿哌沙班的暴露量（Cmax和血浆浓度-时间曲线下面积）总体相似。给药剂量在粪便（第1组，56.0%；第2组，46.7%）和尿液（第1组，24.5%；第2组，28.8%）中均有回收，其中原药约占回收剂量的一半。在有限的收集期内，胆汁排泄是第2组受试者的次要清除途径（占给药剂量的2.44%）。已确定的阿哌沙班代谢途径包括O-去甲基化、羟基化和羟基化O-去甲基阿哌沙班的硫酸化。因此，阿哌沙班是一种口服生物利用度高的Xa因子抑制剂，其消除途径包括代谢和肾脏排泄。 本研究在小鼠、大鼠、兔、犬和人体内，以及在与肝细胞孵育的实验中，考察了强效、可逆且直接的凝血因子Xa抑制剂14C-阿哌沙班的代谢和分布。在小鼠、大鼠、犬和人血浆中，母体化合物是主要的循环成分。O-去甲基阿哌沙班硫酸盐（M1）约占人血浆中母体化合物药时曲线下面积的25%。在小鼠、大鼠和犬的血浆中也存在这种硫酸盐代谢物，但其含量低于母体化合物。与其他物种相比，兔的血浆代谢物谱显示出显著差异，其中阿哌沙班为次要成分，而M2（O-去甲基阿哌沙班）和M14（O-去甲基阿哌沙班葡萄糖醛酸苷）为主要成分。粪便途径是主要的清除途径，在动物体内占给药剂量的54%以上，在人体内占46%以上。尿液途径在动物体内占给药剂量的15%以下，在人体内占25%至28%。阿哌沙班是所有物种粪便中的主要成分，除兔以外，也是所有物种尿液中的主要成分。M1和M2是所有物种尿液和粪便以及大鼠和人类胆汁中常见的显著代谢物。体内代谢物谱在不同物种间以及与体外代谢物谱存在定量差异，但所有人类代谢物均可在动物中检测到。在对胆管插管大鼠进行静脉注射 (14)C-阿哌沙班后，相当一部分剂量（约 22%）以原药形式从粪便中回收，表明该药物可直接从大鼠的胃肠道排出。总体而言，阿哌沙班在动物和人体内可通过多种途径有效清除，包括氧化代谢以及直接经肾脏和肠道排泄。 ……O-去甲基阿哌沙班硫酸盐是人体内的主要循环代谢物，但在动物体内其循环浓度低于原药。本研究旨在鉴定负责硫酸化反应的磺基转移酶 (SULTs)。阿哌沙班在细胞色素 P450 酶的催化下发生 O-去甲基化反应生成 O-去甲基阿哌沙班，然后经 SULTs 结合形成 O-去甲基阿哌沙班硫酸盐。在测试的五种人源cDNA表达的SULT蛋白中，SULT1A1和SULT1A2对O-去甲基阿哌沙班硫酸盐的生成表现出显著的催化活性，而SULT1A3、SULT1E1和SULT2A1的催化活性则低得多。在人肝S9细胞中，槲皮素（一种SULT1A1和SULT1E1的高选择性抑制剂）可抑制O-去甲基阿哌沙班硫酸盐的生成达99%；2,6-二氯-4-硝基苯酚（另一种SULT1A1抑制剂）也能抑制该反应达90%以上；雌酮（一种SULT1E1的竞争性抑制剂）则对该反应无影响。O-去甲基阿哌沙班硫酸盐生成的Km值分别为：人肝S9细胞41.4 μM，SULT1A1 36.8 μM，SULT1A2 70.8 μM。由于肝脏中SULT1A1的高表达水平及其对O-去甲基阿哌沙班硫酸盐形成具有较高的催化活性，SULT1A1可能在人体内O-去甲基阿哌沙班硫酸盐的形成中发挥重要作用。研究人员还检测了小鼠、大鼠、兔、犬、猴和人肝脏S9区中的O-去甲基阿哌沙班。结果表明，犬、猴和人肝脏S9区样本中O-去甲基阿哌沙班硫酸盐的形成活性高于小鼠、大鼠和兔。 生物半衰期 12.7±8.55小时。 口服阿哌沙班后，其表观半衰期约为12小时。 在一项比较研究中，大鼠的消除半衰期（2-3小时）短于犬（5-6小时）和黑猩猩（5-7小时）。大鼠（0.31 L/kg）、犬（0.30 L/kg）和黑猩猩（0.17 L/kg）的分布容积相对较低。 ……单次口服给药后……血液中放射性物质的消除半衰期为1.7至4.2小时。 |
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性概述
识别和用途：阿哌沙班为白色至淡黄色粉末，制成薄膜衣片。阿哌沙班适用于降低非瓣膜性房颤患者发生卒中和全身性栓塞的风险。它也适用于预防接受髋关节或膝关节置换手术患者的深静脉血栓形成（DVT），DVT 可能导致肺栓塞（PE）。此外，阿哌沙班还适用于治疗肺栓塞和深静脉血栓形成。最后，阿哌沙班适用于降低患者在初始治疗后发生复发性深静脉血栓形成和肺栓塞的风险。人体暴露和毒性：在缺乏充分替代抗凝治疗的情况下，过早停用任何口服抗凝剂（包括阿哌沙班）会增加血栓事件的风险。在房颤患者的临床试验中，从阿哌沙班过渡到华法林期间观察到卒中发生率增加。阿哌沙班会增加出血风险，并可能导致严重甚至致命的出血。如果发生活动性病理性出血，应立即停药。接受阿哌沙班治疗并接受椎管内麻醉或腰椎穿刺的患者可能会出现硬膜外或脊髓血肿。这些血肿可能导致长期或永久性瘫痪。可能增加这些患者发生硬膜外或脊髓血肿风险的因素包括：使用留置硬膜外导管；同时使用其他影响止血的药物，例如非甾体抗炎药 (NSAIDs)、血小板抑制剂、其他抗凝剂；既往有创伤性或反复硬膜外或脊髓穿刺史；既往有脊柱畸形或脊柱手术史。阿哌沙班不应用于装有机械心脏瓣膜的患者。动物研究：在小鼠（最高剂量 4000 mg/kg）、大鼠（最高剂量 4510 mg/kg）、犬（最高剂量 1500 mg/kg）和食蟹猴（最高剂量 300 mg/kg）中进行的单剂量口服研究显示，除阿哌沙班的药效学作用外，未观察到其他药物相关不良反应。值得注意的是，部分猴子在采血后因出血过多而死亡。在小鼠和大鼠中，阿哌沙班给药长达 2 年未显示致癌性。在最高测试剂量（1500 和 3000 mg/kg/天）下，雄性和雌性小鼠体内游离阿哌沙班的全身暴露量（AUC）分别是人类最大推荐人用量（MRHD）10 mg/天下游离药物暴露量的 9 倍和 20 倍。在最高测试剂量（600 mg/kg/天）下，雄性和雌性大鼠体内游离阿哌沙班的全身暴露量分别是人类暴露量的2倍和4倍。当阿哌沙班的给药剂量高达600 mg/kg/天时，雄性和雌性大鼠的生育能力均未受到影响，该剂量对应的暴露水平分别是人类暴露量的3倍和4倍。从着床到哺乳结束，以高达1000 mg/kg/天的剂量给予雌性大鼠阿哌沙班，在高达1000 mg/kg/天的剂量下，雄性后代（F1代）未出现不良反应，该剂量对应的暴露量是人类暴露量的5倍。F1代雌性后代的不良反应仅限于在1000 mg/kg/天剂量下交配和生育指数的下降。阿哌沙班在细菌回复突变（Ames）试验中未显示致突变性，在体外中国仓鼠卵巢细胞试验中未显示致染色体断裂性，在为期1个月的大鼠外周血淋巴细胞体内/体外细胞遗传学研究中也未显示致染色体断裂性，在体内大鼠微核试验中也未显示致染色体断裂性。 肝毒性 阿哌沙班治疗的患者中，1%至2%的患者会出现血清转氨酶升高超过正常值上限3倍的情况。该发生率与华法林或对照药物组相似或更低。上市前研究中未报告临床上明显的肝损伤病例，但在其获批并广泛应用后，已发表了数例轻度但临床上明显的肝损伤病例报告。肝损伤在开始服用阿哌沙班后数日内出现，肝酶升高模式为肝细胞性。未出现免疫过敏和自身免疫特征。大多数病例在停用阿哌沙班后迅速恢复。在一项对国家医疗保健数据库的分析中，阿哌沙班治疗开始后因急性肝损伤住院的发生率为每2200名接受治疗的患者中有1例，这一发生率与利伐沙班相似。 可能性评分：B（可能是临床上明显的肝损伤的罕见原因）。 妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 来自四位母亲的信息表明，乳汁中的阿哌沙班浓度相当高。尤其是在哺乳新生儿或早产儿期间，应优先选择其他药物。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白结合率 92-94%。 药物相互作用 现有证据表明，在急性冠脉综合征 (ACS) 患者的标准抗血小板治疗（例如，阿司匹林、氯吡格雷）基础上加用阿哌沙班并不能显著降低复发性缺血事件的发生率，反而可能增加严重出血（有时甚至是致命性出血）的风险。 /未包含于美国产品标签/ 在一项针对健康受试者的研究中，阿哌沙班与依诺肝素同时给药对阿哌沙班的药代动力学无影响，但对Xa因子活性有叠加效应。这种药效学增强作用被认为较为轻微。在该研究中，当阿哌沙班和依诺肝素的给药间隔6小时时，对Xa因子活性的叠加效应减弱。 在阿哌沙班的主要疗效研究中，接受阿哌沙班与阿司匹林联合治疗的患者出血风险增加。此外，一项针对急性冠脉综合征患者的安慰剂对照研究，在观察到接受阿哌沙班联合阿司匹林和氯吡格雷治疗的患者出血风险增加后提前终止。在健康个体的药物相互作用研究中，阿哌沙班并未显著改变阿司匹林的药代动力学，且未观察到与阿司匹林联合用药的药效学相互作用。 阿哌沙班与影响止血的药物（例如阿司匹林或其他抗血小板药物、肝素或其他抗凝剂、溶栓剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRI)、非甾体类抗炎药 (NSAID)）合用会增加出血风险。 有关阿哌沙班的更多药物相互作用（完整）数据（共11项），请访问HSDB记录页面。 |
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
治疗用途
艾乐妥（阿哌沙班）适用于降低非瓣膜性房颤患者发生卒中和全身性栓塞的风险。/美国产品标签包含/ 艾乐妥适用于预防接受过髋关节或膝关节置换手术患者的深静脉血栓形成（DVT），DVT 可能导致肺栓塞（PE）。/美国产品标签包含/ 艾乐妥适用于治疗肺栓塞（PE）。/美国产品标签包含/ 艾乐妥适用于治疗深静脉血栓形成（DVT）。 /包含于美国产品标签/ 有关阿哌沙班（共7种）的更多治疗用途（完整）数据，请访问HSDB记录页面。 药物警告 /黑框警告/ 警告：过早停用艾乐妥会增加血栓事件的风险。过早停用任何口服抗凝剂，包括艾乐妥，都会增加血栓事件的风险。如果因病理性出血或完成疗程以外的原因停用艾乐妥，请考虑使用其他抗凝剂。 /黑框警告/ 警告：脊髓/硬膜外血肿。接受艾乐妥治疗并接受椎管内麻醉或脊髓穿刺的患者可能会发生硬膜外或脊髓血肿。这些血肿可能导致长期或永久性瘫痪。在安排患者进行脊柱手术时，应考虑这些风险。可能增加患者发生硬膜外或脊髓血肿风险的因素包括：使用留置硬膜外导管；同时使用其他影响止血的药物，例如非甾体抗炎药 (NSAIDs)、血小板抑制剂、其他抗凝剂；既往有创伤性或反复硬膜外或脊髓穿刺史；既往有脊柱畸形或脊柱手术史。目前尚不清楚艾乐妥 (Eliquis) 给药与椎管内手术之间的最佳时间间隔。应密切监测患者的神经功能障碍体征和症状。如果发现神经功能受损，则必须立即治疗。对于正在接受或即将接受抗凝治疗的患者，在进行椎管内介入治疗前，应权衡利弊。 FDA 妊娠风险类别：B / 无证据表明对人类有风险。尽管动物研究发现不良反应，但对孕妇进行的充分、控制良好的研究并未显示胎儿畸形风险增加；或者，在缺乏充分的人体研究的情况下，动物研究显示无胎儿风险。胎儿受损的可能性很小，但仍存在这种可能性。/ 目前尚不清楚阿哌沙班或其代谢物是否会分泌到人乳中。大鼠会将阿哌沙班分泌到乳汁中（占母体剂量的12%）。应告知妇女，考虑到药物对母亲的重要性，应停止母乳喂养或停止艾乐妥治疗。 有关阿哌沙班的更多药物警告（完整）数据（共17条），请访问HSDB记录页面。 药效学 阿哌沙班选择性抑制游离和结合形式的Xa因子，且不依赖于抗凝血酶III。阿哌沙班还抑制凝血酶原酶。这些作用可预防血栓形成。 阿哌沙班是一种吡唑并吡啶类药物，其化学名称为7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，其1位被4-甲氧基苯基取代，6位被4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基取代。它用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。它具有抗凝血和EC 3.4.21.6（凝血因子Xa）抑制剂的作用。它是一种吡唑并吡啶类化合物，属于哌啶酮类、内酰胺类和芳香醚类化合物。 阿哌沙班是一种口服、直接且高选择性的Xa因子（FXa）抑制剂，可抑制游离和结合的FXa以及凝血酶原酶，且不依赖于抗凝血酶III，用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。它以商品名艾乐妥（Eliquis）上市。阿哌沙班于2012年12月28日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。 阿哌沙班是一种Xa因子抑制剂。阿哌沙班的作用机制是作为Xa因子抑制剂。 阿哌沙班是一种口服抗凝剂，也是Xa因子的直接抑制剂，用于降低房颤患者发生静脉血栓、全身性栓塞和卒中的风险，以及降低膝关节或髋关节置换术后发生深静脉血栓和肺栓塞的风险。阿哌沙班治疗期间血清转氨酶升高的发生率较低，且临床上明显的肝损伤病例罕见。 阿哌沙班是一种口服有效的凝血因子Xa抑制剂，具有抗凝活性。阿哌沙班直接抑制因子Xa，从而干扰凝血酶原转化为凝血酶，并阻止交联纤维蛋白凝块的形成。 阿哌沙班是一种小分子药物，其临床试验阶段最高为IV期（涵盖所有适应症），于2011年首次获批，目前有8项已获批适应症和20项在研适应症。该药物已被美国食品药品监督管理局（FDA）列入黑框警告名单。 为了寻找合适的雷扎沙班（化合物4）后续化合物，研究人员致力于修饰羧酰胺连接基，以消除其在体内水解为伯胺的潜在风险。将羧酰胺连接基环化为新型双环四氢吡唑并吡啶酮骨架后，保留了其强效的因子Xa结合活性。该系列化合物的卓越效力促使研究人员对中性 P1 部分进行研究，最终鉴定出对甲氧基苯基 P1，该化合物保留了因子 Xa 结合亲和力和良好的口服生物利用度。进一步优化 C-3 吡唑位置并将末端 P4 环替换为中性杂环，最终发现了 1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺（阿哌沙班，化合物 40）。化合物 40 表现出较高的 FXa 抑制效力、选择性和疗效，并且与化合物 4 相比，其药代动力学特征得到改善。[1] 背景：阿哌沙班是一种口服、直接且高选择性的 Xa 因子 (FXa) 抑制剂，目前处于预防和治疗血栓栓塞性疾病的后期临床开发阶段。目的：我们评估了阿哌沙班的体外特性及其在兔血栓形成和止血模型中的体内活性。方法：在动静脉分流血栓形成 (AVST)、静脉血栓形成 (VT)、电刺激诱导的颈动脉血栓形成 (ECAT) 和角质层出血时间 (BT) 模型中进行了研究。结果：体外实验表明，阿哌沙班具有高效性和选择性，对人 FXa 的 Ki 值为 0.08 nM。该药物在不同物种间表现出FXa抑制作用[FXa K(i) (nm): 0.16，兔；1.3，大鼠；1.7，犬]和抗凝作用[EC(2x) (μm，凝血酶原时间加倍所需浓度): 3.6，人；2.3，兔；7.9，大鼠；6.7，犬]。10 μm阿哌沙班不影响人及兔血小板对ADP、γ-凝血酶和胶原的聚集反应。在体内，对于AVST、VT和ECAT，阿哌沙班的抗血栓ED(50)值（使血栓重量减少或血流量增加至对照组50%的剂量）和BT ED(3x)值（使BT增加3倍的剂量）分别为0.27±0.03、0.11±0.03、0.07±0.02和>3 mg kg(-1) h(-1) iv；对于间接FXa抑制剂磺达肝癸钠，其值分别为0.05±0.01、0.05±0.01、0.27±0.08和>3 mg kg(-1) h(-1) iv；以及0.53±0.04、0.27±0.01和0.08±0.01。口服抗凝剂华法林的剂量分别为 0.70 ± 0.07 mg kg⁻¹ day⁻¹ po。[2] 总之，在兔模型中，阿哌沙班在维持止血的剂量下，预防血栓形成的效果与目前抗凝剂的标准疗法相当。HepTest、mPT 和显色抗 FXa 测定是监测阿哌沙班抗凝剂和血浆浓度的潜在标志物。由于阿哌沙班良好的临床前研究结果，该化合物被选中进行临床开发。与良好的临床前研究结果类似，阿哌沙班的初步 II 期研究已证实其在预防和治疗静脉血栓栓塞方面的疗效和安全性。目前，阿哌沙班在治疗和预防各种危及生命的血栓栓塞事件方面的其他潜在适应症正在临床研究中进行阐明。[2] |
| 分子式 |
C25H25N5O4
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|---|---|
| 分子量 |
459.5
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| 精确质量 |
459.19
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| 元素分析 |
C, 65.35; H, 5.48; N, 15.24; O, 13.93
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| CAS号 |
503612-47-3
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| 相关CAS号 |
Apixaban-13C,d3;1261393-15-0;Apixaban-d3;1131996-12-7
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| PubChem CID |
10182969
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| 外观&性状 |
Off-white to yellow solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
770.5±60.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
419.8±32.9 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.6 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.705
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| LogP |
0.48
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| tPSA |
110.76
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
777
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
COC1=CC=C(C=C1)N2C3=C(CCN(C3=O)C4=CC=C(C=C4)N5CCCCC5=O)C(=N2)C(=O)N
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| InChi Key |
QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H25N5O4/c1-34-19-11-9-18(10-12-19)30-23-20(22(27-30)24(26)32)13-15-29(25(23)33)17-7-5-16(6-8-17)28-14-3-2-4-21(28)31/h5-12H,2-4,13-15H2,1H3,(H2,26,32)
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| 化学名 |
1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[5,4-c]pyridine-3-carboxamide
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| 别名 |
BMS56224701; BMS 56224701; Apixaban; 503612-47-3; Eliquis; BMS-562,247-01; BMS-562,247; BMS 562,247-01; 1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide; apixabanum; BMS 562247-01; Apixaban, BMS-56224701; brand name: Eliquis
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.44 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.44 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 View More
配方 3 中的溶解度: 30% PEG400+0.5% Tween80+5% propylene glycol:30 mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1763 mL | 10.8814 mL | 21.7628 mL | |
| 5 mM | 0.4353 mL | 2.1763 mL | 4.3526 mL | |
| 10 mM | 0.2176 mL | 1.0881 mL | 2.1763 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04191928 | Completed | Drug: Apixaban | Pancreas Cancer DVT |
Thomas Jefferson University | March 3, 2020 | Phase 1 |
| NCT04344717 | Recruiting | Drug: Apixaban single dose Drug: Apixaban steady-state |
Short Bowel Syndrome Anticoagulation |
Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven | December 20, 2020 | Phase 4 |
| NCT04952792 | Completed | Drug: Apixaban 2.5 milligram Oral Tablet |
Atrial Fibrillation Hemodialysis Complication |
Hospital Universitari de Bellvitge | May 20, 2021 | Phase 2 |
| NCT05632445 | Completed | Drug: Apixaban vs. DAPT | Left Atrial Appendage Occlusion | DR. XAVIER FREIXA | May 1, 2019 | Phase 4 |
Plot of apixaban inhibition of human FXa activity at different concentrations of the chromogenic peptide substrate S‐2765.J Thromb Haemost.2008 May;6(5):820-9. |
|---|
Antithrombotic effects in the arteriovenous‐shunt thrombosis (AVST) and venous thrombosis (VT) rabbit models.J Thromb Haemost.2008 May;6(5):820-9. |
Antithrombotic effects in the rabbit model of electrically mediated carotid arterial thrombosis.J Thromb Haemost.2008 May;6(5):820-9. |
磺达肝癸钠
伊多塞班
甲磺酸依度沙班一水合物
利伐沙班
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