| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
ATR; PI3Kδ
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
AZD6738在存在遗传毒性应激的情况下，通过对循环CLL细胞中的ATM/p53通路的补偿激活，提供了对ATR信号传导的有效和特异性抑制。在p53或ATM缺陷细胞中，AZD6738处理导致复制分叉停滞和未修复DNA损伤的积累，如γH2AX和53BP1焦点形成所证明的，其被带入有丝分裂，导致有丝分裂突变导致细胞死亡。AZD6738对ATM或p53缺陷的CLL细胞显示出选择性细胞毒性，并且与细胞毒性化疗联合具有高度协同作用。这一发现在DDR缺陷CLL的原代异种移植物模型中得到了证实，其中AZD6738治疗导致肿瘤负荷减少，并选择性减少具有ATM或TP53改变的CLL亚克隆[1]。
|
| 体内研究 (In Vivo) |
了解药物剂量和时间安排的治疗效果对于临床试验的设计和实施至关重要。单一疗法，特别是联合疗法的复杂性日益增加，在肿瘤学药物开发的临床阶段提出了重大挑战。使用系统药理学方法，我们用细胞周期的机制模型扩展了现有的肿瘤生长的PK-PD模型，从而能够模拟ATR抑制剂AZD6738和电离辐射的单次和联合治疗。使用AZD6738，我们开发了基于细胞的多参数测定法，测量DNA损伤和细胞周期转变，提供了适合模型校准的定量数据。我们的体外校准细胞周期模型可以预测在体内小鼠异种移植物研究中观察到的肿瘤生长。该模型正在用于AZD6738的I期临床试验设计，目的是通过定量剂量和计划预测来改善患者护理[2]。
|
| 酶活实验 |
DNA损伤反应（DDR）缺陷，特别是TP53和双等位基因共济失调毛细血管扩张突变（ATM）畸变，与慢性淋巴细胞白血病（CLL）的基因组不稳定性、克隆进化和化学耐药性有关。缺乏能够为患有DDR缺陷的CLL患者提供长期疾病控制的治疗方法。使用新型ATR抑制剂AZD6738，我们研究了ATR通路抑制作为靶向具有这些缺陷的CLL细胞的综合致死策略[1]。
|
| 细胞实验 |
AZD6738的作用通过关键DDR蛋白的蛋白质印迹和免疫荧光来评估。细胞毒性通过CellTiter发光测定法（Promega，Madison，WI，USA）和碘化丙啶排除法进行评估。将具有双等位基因TP53或ATM失活的原代CLL细胞异种移植到NOD/Shi-scid/IL-2Rγ小鼠中。在用AZD6738或载体处理后，通过渗透脾脏的流式细胞术分析测量肿瘤负荷，并通过荧光原位杂交测量17p（TP53）或11q（ATM）缺失的亚克隆组成[1]。
|
| 动物实验 |
6-7周龄的雌性无胸腺裸鼠（Foxn1nu）购自Harlan Laboratories公司。将H23细胞（3 × 10⁶个）或H460细胞（7 × 10⁵个）以100 μL的体积（等体积的1×PBS和Matrigel）皮下注射到小鼠右后侧腹部。接种前对细胞进行支原体检测。当H23肿瘤体积达到约220 mm³ (± 15%)或H460肿瘤体积达到约180 mm³ (± 15%)时，小鼠开始接受治疗。肿瘤体积的计算公式为(长 × 宽²)/2。AZD6738通过灌胃给药（每日一次，共14天），剂量分别为25 mg/kg（H23）或50 mg/kg（H460）。顺铂通过腹腔注射给药（每7天一次，共2次），剂量为3 mg/kg。给药剂量为10 mL/kg。生长曲线描绘了肿瘤体积随时间变化的平均值（± SEM）。平均肿瘤生长抑制率（TGI）计算公式为：TGI = (1–(Tf–T0)/(Cf–C0))*100，其中Tf和T0分别代表治疗组的最终和初始平均肿瘤体积，Cf和C0分别代表载体对照组的最终和初始平均肿瘤体积。平均肿瘤消退率计算公式为：%消退率 = ((T0–Tf)/T0)*100。对于H460异种移植瘤，实验终点定义为治疗组中任何单个肿瘤体积达到2000 mm³的日期。肿瘤生长延迟定义为给定治疗组达到终点所需天数与载体对照组达到终点所需天数的差值。[Oncotarget. 2015 Dec 29;6(42):44289-305.]
|
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收：口服后，Ceralasertib 可迅速吸收，患者血浆药物浓度达峰时间 (tmax) 中位数约为 1 小时。
生物利用度：小鼠临床前研究表明，Ceralasertib 的口服生物利用度呈剂量依赖性。随着剂量增加，药物暴露量增加的幅度大于剂量比例，导致在所研究的最低剂量和最高剂量之间，生物利用度大约增加两倍。这种非线性行为归因于可饱和的首过代谢。 分布：在小鼠体内，Ceralasertib 可迅速且广泛地分布于大多数组织，但脑和脊髓除外。 代谢：Ceralasertib 会经历显著的首过代谢。代谢分析显示，随着剂量增加，代谢比率降低，这进一步支持了首过代谢饱和的假设，该代谢涉及肠道和肠系膜代谢。一项正在进行的临床研究旨在鉴定和定量其在血浆和排泄物中的主要代谢物。 消除：患者体内的终末血浆半衰期 (t1/2) 约为 8 至 11 小时。一项临床 ADME 研究正在调查主要的排泄途径，该研究将测量尿液和粪便中放射性标记剂量的回收率。 线性：与生物利用度类似，Ceralasertib 表现出非线性药代动力学特征，在 20 至 320 mg 的剂量范围内，群体药代动力学模型观察到的暴露量增加并非与剂量成正比。使用随剂量增加线性下降的相对生物利用度参数来描述这种行为。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
血液学毒性（临床）：Ceralasertib 的主要剂量限制性毒性 (DLT) 为血小板减少症（血小板计数低）。在一项 Ceralasertib 与卡铂联合用药的 I 期研究中，最常见的 ≥3 级不良事件为贫血 (39%)、血小板减少症 (36%) 和中性粒细胞减少症 (25%)。群体药代动力学-安全性模型显示，血小板和中性粒细胞恢复需要两周的停药期。停药期过短可能导致恢复不完全，并增加后续治疗周期中发生严重（≥3 级）不良事件的概率。单药治疗时，预计每日两次，每次 160 mg 或 240 mg，持续 14 天，可使严重血液学毒性的发生概率较低 (<20%)。 PATRIOT I期研究证实，间歇给药方案（例如，28天周期中的14天）比连续给药方案耐受性更好，因为其血液毒性更低。
心脏毒性（临床前）：一项小鼠体内毒理学比较研究发现，Ceralasertib具有独特的毒性特征。虽然没有其他ATR抑制剂（ATRi）会加剧全身照射（TBI）的毒性，但单次注射Ceralasertib后观察到了心脏毒性，而其他受试的ATRi（elimusertib或berzosertib）则未观察到。这种效应可能与Ceralasertib的高游离血浆药物浓度有关。 其他毒性（临床前）：同一项研究观察到，所有三种受试的ATRi，包括Ceralasertib，在给药后48小时内均引起小鼠中性粒细胞增多症（中性粒细胞增多）。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
背景：DNA损伤反应（DDR）缺陷，特别是TP53和双等位基因共济失调毛细血管扩张症突变（ATM）异常，与慢性淋巴细胞白血病（CLL）的基因组不稳定性、克隆演化和化疗耐药性相关。目前尚缺乏能够长期控制DDR缺陷CLL患者的疗法。我们使用一种新型ATR抑制剂AZD6738，研究了ATR通路抑制作为一种合成致死策略，用于靶向具有这些缺陷的CLL细胞。方法：通过Western blotting和免疫荧光法检测关键DDR蛋白，评估AZD6738的作用。采用CellTiter-Gloluminescence法（Promega，美国威斯康星州麦迪逊）和碘化丙啶排除法评估细胞毒性。将双等位基因TP53或ATM失活的原代CLL细胞异种移植到NOD/Shi-scid/IL-2Rγ小鼠体内。用AZD6738或载体处理后，通过流式细胞术分析浸润脾脏的肿瘤负荷，并通过荧光原位杂交检测17p(TP53)或11q(ATM)缺失来分析亚克隆组成。结果：在基因毒性应激存在的情况下，AZD6738能够强效且特异性地抑制ATR信号通路，并代偿性激活增殖期CLL细胞中的ATM/p53通路。在p53或ATM缺陷细胞中，AZD6738处理导致复制叉停滞和未修复DNA损伤的积累，表现为γH2AX和53BP1聚集灶的形成，这些损伤进入有丝分裂，最终导致细胞因有丝分裂灾难而死亡。 AZD6738 对 ATM 或 p53 缺陷型 CLL 细胞表现出选择性细胞毒性，并且与细胞毒性化疗药物联合使用具有高度协同作用。这一发现已在 DDR 缺陷型 CLL 的原代异种移植模型中得到证实，AZD6738 治疗可降低肿瘤负荷，并选择性减少具有 ATM 或 TP53 改变的 CLL 亚克隆。结论：我们提供了机制方面的见解，并证实了一种新型治疗方法在体外和体内的疗效，该方法特异性靶向 p53 缺失或 ATM 缺失的 CLL 细胞。这种方法有望帮助避免克隆演化，而克隆演化是治疗耐药性和疾病复发的主要原因。[3] 了解药物剂量和给药方案的治疗效果对于指导临床试验的设计和实施至关重要。单药疗法，尤其是联合疗法的日益复杂化，给肿瘤药物研发的临床阶段带来了巨大的挑战。我们采用系统药理学方法，在现有的肿瘤生长PK-PD模型基础上，构建了细胞周期机制模型，从而能够模拟ATR抑制剂AZD6738与电离辐射的单药及联合治疗。利用AZD6738，我们开发了多参数细胞检测方法，用于测量DNA损伤和细胞周期转换，并提供适用于模型校准的定量数据。我们体外校准的细胞周期模型能够预测体内小鼠异种移植研究中观察到的肿瘤生长情况。该模型正被用于AZD6738的I期临床试验设计，旨在通过定量预测剂量和给药方案来改善患者治疗。[4]
|
| 分子式 |
C20H24N6O2S
|
|---|---|
| 分子量 |
412.5086
|
| 精确质量 |
412.17
|
| 元素分析 |
C, 58.23; H, 5.86; N, 20.37; O, 7.76; S, 7.77
|
| CAS号 |
1352226-87-9
|
| 相关CAS号 |
Ceralasertib;1352226-88-0; 1352280-98-8 (formate); 1352226-87-9 (S-isomer); 1352226-97-1 (racemic)
|
| PubChem CID |
54761305
|
| 外观&性状 |
Typically exists as light yellow to yellow solids at room temperature
|
| LogP |
2.6
|
| tPSA |
116Ų
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
29
|
| 分子复杂度/Complexity |
724
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
|
| SMILES |
C[C@@H]1COCCN1C2=NC(=NC(=C2)C3(CC3)[S@@](=N)(=O)C)C4=C5C=CNC5=NC=C4
|
| InChi Key |
OHUHVTCQTUDPIJ-MUWSIPGASA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C20H24N6O2S/c1-13-12-28-10-9-26(13)17-11-16(20(5-6-20)29(2,21)27)24-19(25-17)15-4-8-23-18-14(15)3-7-22-18/h3-4,7-8,11,13,21H,5-6,9-10,12H2,1-2H3,(H,22,23)/t13-,29+/m1/s1
|
| 化学名 |
imino-methyl-[1-[6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]cyclopropyl]-oxo-lambda6-sulfane
|
| 别名 |
(S)-Ceralasertib; 1352226-87-9; (S)-AZD6738; imino-methyl-[1-[6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]cyclopropyl]-oxo-lambda6-sulfane; BDBM60432; AZD6738; AZD 6738; SCHEMBL9979159;
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~242.42 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.06 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.06 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4242 mL | 12.1209 mL | 24.2418 mL | |
| 5 mM | 0.4848 mL | 2.4242 mL | 4.8484 mL | |
| 10 mM | 0.2424 mL | 1.2121 mL | 2.4242 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Precision Immuno-Oncology for Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patients With PD-1 ICI Resistance
CTID: NCT03833440
Phase: Phase 2 Status: Active, not recruiting
Date: 2024-05-03
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
