PDGFRβ (IC50 = 2 nM); VEGFR2 (IC50 = 80 nM); FLT3; c-Kit
1. Sunitinib free base (SU-11248) is a multi-targeted tyrosine kinase inhibitor with the following IC50 values: VEGFR1 (Flt-1): 2–10 nM, VEGFR2 (KDR): 1–8 nM, VEGFR3 (Flt-4): 2–8 nM, PDGFRα: 3–36 nM, PDGFRβ: 1–5 nM, c-Kit: 1–10 nM, FLT3: 3–30 nM, CSF-1R: 20–100 nM [1]
2. It inhibits RET proto-oncogene with an IC50 of 15–25 nM, while showing no significant inhibition (IC50 > 1 μM) against EGFR, HER2, and Src kinases [3]
3. For mutant FLT3 (FLT3-ITD), Sunitinib free base exhibits an IC50 of 5–12 nM, comparable to its activity against wild-type FLT3 [5]

体外活性：Sunitinib 还有效抑制 Kit 和 FLT-3。舒尼替尼是 VEGFR2 (Flk1) 和 PDGFRβ 的有效 ATP 竞争性抑制剂，Ki 分别为 9 nM 和 8 nM，对 VEGFR2 和 PDGFR 的选择性比 FGFR-1、EGFR、Cdk2、Met、IGFR 高 10 倍以上。 1、Abl 和 src。在表达 VEGFR2 或 PDGFRβ 的血清饥饿 NIH-3T3 细胞中，舒尼替尼抑制 VEGF 依赖性 VEGFR2 磷酸化和 PDGF 依赖性 PDGFRβ 磷酸化，IC50 分别为 10 nM 和 10 nM。 Sunitinib 抑制 VEGF 诱导的血清饥饿 HUVEC 增殖，IC50 为 40 nM，并抑制 PDGF 诱导的过度表达 PDGFRβ 或 PDGFRα 的 NIH-3T3 细胞增殖，IC50 分别为 39 nM 和 69 nM。 Sunitinib 抑制野生型 FLT3、FLT3-ITD 和 FLT3-Asp835 的磷酸化，IC50 分别为 250 nM、50 nM 和 30 nM。 Sunitinib 抑制 MV4;11 和 OC1-AML5 细胞的增殖，IC50 分别为 8 nM 和 14 nM，并以剂量依赖性方式诱导细胞凋亡。激酶测定：舒尼替尼针对 VEGFR2 (Flk-1) 和 PDGFRβ 的 IC50 值是使用含有 RTK 完整胞质结构域的谷胱甘肽 S-转移酶融合蛋白测定的。用于定量 VEGFR2 (Flk-1) 和 PDGFRβ 转磷酸化活性的生化酪氨酸激酶测定在用肽底物聚预涂（20 μg/孔，在 PBS 中；在 4 °C 下孵育过夜）的 96 孔微量滴定板中进行。谷氨酸、酪氨酸 (4:1)。添加 1-5% (w/v) BSA 的 PBS 溶液可封闭多余的蛋白质结合位点。纯化的 GST 融合蛋白在杆状病毒感染的昆虫细胞中产生。然后将 GST-VEGFR2 和 GST-PDGFRβ 添加到含有 2 倍浓度激酶稀释缓冲液的微量滴定孔中，缓冲液由 100 mM HEPES、50 mM NaCl、40 μM NaVO4 和 0.02% (w/v) BSA 组成。 GST-VEGFR2 或 GST-PDGFRβ 的最终酶浓度为 50 ng/mL。随后将 25 μL 稀释的舒尼替尼添加到每个反应孔中，以产生适合每种酶的一系列抑制剂浓度。通过在 MnCl2 溶液中添加不同浓度的 ATP 来启动激酶反应，使得最终 ATP 浓度跨越酶的 Km，并且 MnCl2 的最终浓度为 10 mM。将板在室温下孵育 5-15 分钟，然后添加 EDTA 终止反应。然后用TBST洗涤板3次。将兔多克隆抗磷酸酪氨酸抗血清按 1:10,000 稀释在含有 0.5% (w/v) BSA、0.025% (w/v) 脱脂奶粉和 100 μM NaVO4 的 TBST 中添加到孔中，并在 37° 下孵育 1 小时C。然后用TBST洗涤板3次，然后添加与辣根过氧化物酶缀合的山羊抗兔抗血清（在TBST中1:10,000稀释）。将板在 37°C 下孵育 1 小时，然后用 TBST 洗涤 3 次。添加 2,2'-连氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸]作为底物后，对每孔中磷酸酪氨酸的量进行定量。细胞测定：在添加舒尼替尼和 FL（50 ng/mL；仅限 FLT3-WT 细胞）之前，将细胞在含有 0.1% FBS 的培养基中饥饿过夜。培养 48 小时后，使用 Alamar Blue 测定或台盼蓝细胞活力测定来测量增殖。添加舒尼替尼 24 小时后，通过蛋白质印迹法检测聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 的裂解或 caspase-3 的水平来测量细胞凋亡。

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1. 人肿瘤细胞系：舒尼替尼游离碱处理72小时后，抑制A549（肺癌）的IC50为2.5 μM、HT-29（结肠癌）为3.8 μM、SK-OV-3（卵巢癌）为4.2 μM [2]
2. 人脐静脉内皮细胞（HUVECs）：舒尼替尼游离碱（0.1–10 μM）呈剂量依赖性抑制VEGF诱导的细胞迁移和管形成。1 μM浓度下，迁移能力较VEGF刺激对照组降低约65%，管形成能力降低约70% [1]
3. MV4-11细胞（FLT3-ITD阳性急性髓系白血病，AML）：舒尼替尼游离碱（10–100 nM）诱导凋亡。50 nM处理48小时后，凋亡率（Annexin V阳性细胞）从对照组的约5%升至约45% [5]
4. GIST882细胞（c-Kit突变型胃肠道间质瘤）：Western blot显示，舒尼替尼游离碱（1 μM）使c-Kit（Tyr719）磷酸化水平降低约80%，下游p-AKT（Ser473）和p-ERK1/2分别降低约75%和70% [4]
5. Caki-1肾癌细胞（RCC）：舒尼替尼游离碱（0.5–5 μM）抑制缺氧诱导的HIF-1α蛋白表达。2 μM浓度下，缺氧暴露24小时后HIF-1α水平降低约60% [6]

与体内对 VEGFR2 或 PDGFR 磷酸化和信号传导的实质性和选择性抑制一致，舒尼替尼（20-80 mg/kg/天）对包括 HT-29 在内的多种肿瘤异种移植模型表现出广泛且有效的剂量依赖性抗肿瘤活性、A431、Colo205、H-460、SF763T、C6、A375 或 MDA-MB-435。舒尼替尼以 80 毫克/公斤/天的剂量给药 21 天，使八只小鼠中的六只肿瘤完全消退，在治疗结束后 110 天的观察期内肿瘤没有重新生长。舒尼替尼的第二轮治疗对于第一轮治疗期间未完全消退的肿瘤仍然有效。舒尼替尼治疗可显着降低肿瘤 MVD，SF763T 神经胶质瘤肿瘤减少约 40%。 SU11248 治疗可完全抑制表达荧光素酶的 PC-3M 异种移植物的额外肿瘤生长，尽管肿瘤大小没有减小。舒尼替尼治疗（20 mg/kg/天）可显着抑制皮下 MV4;11 (FLT3-ITD) 异种移植物的生长，并延长 FLT3-ITD 骨髓移植模型的存活期。

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1. 裸鼠A549肺癌异种移植模型：口服舒尼替尼游离碱（20 mg/kg，每日1次，持续21天）的肿瘤生长抑制率（TGI）为65%，处理组肿瘤体积约为溶媒对照组的35% [2]
2. SCID小鼠MV4-11 AML静脉移植模型：舒尼替尼游离碱（40 mg/kg，灌胃，每日1次，持续14天）延长生存期，中位生存期从对照组的21天延长至38天，8只小鼠中有3只存活超过60天 [5]
3. 裸鼠GIST882胃肠道间质瘤模型：舒尼替尼游离碱（30 mg/kg，口服，每日1次，持续28天）使肿瘤重量减少约70%，肿瘤内微血管密度（CD31阳性血管）较溶媒组降低约60% [4]
4. 大鼠Caki-1原位肾癌模型：舒尼替尼游离碱（50 mg/kg，口服，每日1次，持续35天）抑制原发肿瘤生长（TGI约75%），并减少肺转移（转移结节数降低约80%）[6]
5. 小鼠激光诱导脉络膜新生血管（CNV）模型：舒尼替尼游离碱（15 mg/kg，口服，每日1次，持续10天）使CNV面积较溶媒对照组降低约55% [1]

舒尼替尼针对 PDGFRβ 和 VEGFR2 (Flk-1) 的 IC50 值是通过使用包含整个 RTK 胞质结构域的谷胱甘肽 S-转移酶融合蛋白来确定的。为了测量 VEGFR2 (Flk-1) 和 PDGFRβ 的转磷酸化活性，在已预涂（PBS 中 20 μg/孔）并与肽底物一起孵育的 96 孔微量滴定板中进行生化酪氨酸激酶测定聚-Glu,Tyr (4:1) 在 4 °C 下过夜。在 PBS 中添加 1-5% (w/v) BSA 可阻断多余的蛋白质结合位点。感染杆状病毒的昆虫细胞产生纯化的 GST 融合蛋白。然后在微量滴定孔中填充 2 倍浓度激酶稀释缓冲液中的 GST-VEGFR2 和 GST-PDGFRβ，该缓冲液含有 40 μM NaVO₄、50 mM NaCl、100 mM HEPES 和 0.02%（w/ v) BSA。 50 ng/mL 是 GST-VEGFR2 或 GST-PDGFRβ 的最终酶浓度。为了创建适合每种酶的抑制剂浓度范围，将 25 μL 稀释的舒尼替尼添加到每个反应孔中。将 MnCl₂ 溶液与不同浓度的 ATP 混合以启动激酶反应。 MnCl₂ 的最终浓度为 10 mM，最终 ATP 浓度跨越酶的 Km。让板在室温下静置五到十五分钟后，通过添加 EDTA 停止反应。然后用TBST洗板3次。将兔多克隆抗磷酸酪氨酸抗血清以 1:10,000 稀释度添加到含有 0.025% (w/v) 脱脂奶粉、0.5% (w/v) BSA 和 100 μM NaVO₄ 的 TBST 孔中后，将孔在 37°C 下孵育一小时。 TBST 洗涤 3 次后，用与辣根过氧化物酶缀合的山羊抗兔抗血清（1:10,000 稀释于 TBST）接种平板。 37°C 孵育一小时后，用 TBST 清洗板 3 次。添加 2,2'-连氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸]作为底物后，即可对每孔中磷酸酪氨酸的量进行定量。

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1. 重组VEGFR2（KDR）激酶活性测定：反应缓冲液含50 mM Tris-HCl（pH 7.5）、10 mM MgCl2、1 mM DTT、25 μM ATP及1 μg/well Poly(Glu,Tyr)4:1底物。不同浓度舒尼替尼游离碱（0.1 nM–1 μM）与重组VEGFR2（5 ng/well）在30°C预孵育10分钟，加入底物-ATP混合物启动反应，30°C孵育60分钟。用磷酸酪氨酸特异性抗体和比色法（450 nm）检测磷酸化底物，通过非线性回归拟合抑制曲线计算IC50 [1]
2. FLT3-ITD激酶活性测定：重组FLT3-ITD（10 ng/well）与舒尼替尼游离碱（0.5 nM–50 nM）在含20 mM HEPES（pH 7.4）、5 mM MnCl2、1 mM DTT、10 μM ATP及0.5 μg/well肽底物（序列：EAIYAAPFAKKK）的缓冲液中孵育。37°C反应45分钟后，加入3%磷酸终止反应，转移至P81磷酸纤维素板，通过闪烁计数器检测[γ-32P]ATP的放射性信号以确定IC50 [5]
3. PDGFRβ激酶测定：重组PDGFRβ（8 ng/well）与舒尼替尼游离碱（0.2 nM–20 nM）在含50 mM Tris-HCl（pH 7.6）、10 mM MgSO4、1 mM EGTA、20 μM ATP及1 μg/well髓鞘碱性蛋白（MBP）底物的缓冲液中混合。30°C孵育30分钟后，用SDS样品缓冲液终止反应，通过Western blot（抗磷酸化MBP抗体）检测磷酸化MBP，定量条带强度计算IC50 [1]

在添加 FL（50 ng/mL；仅 FLT3-WT 细胞）和舒尼替尼之前，将细胞在含有 0.1% FBS 的培养基中饥饿过夜。培养 48 小时后，使用台盼蓝细胞活力测定或 Alamar Blue 测定评估增殖。添加舒尼替尼 24 小时后，使用蛋白质印迹法对细胞凋亡进行定量，以确定 caspase-3 水平或聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 裂解。

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1. 肿瘤细胞增殖测定（MTT法）：人肿瘤细胞（A549、HT-29、SK-OV-3）以3×10³个/孔接种于96孔板，培养过夜。加入舒尼替尼游离碱（0.1 μM–10 μM），37°C孵育72小时。每孔加入MTT试剂（5 mg/mL，10 μL）孵育4小时，用DMSO（100 μL/孔）溶解甲瓒结晶，在570 nm处测吸光度。细胞活力以对照组的百分比表示，从剂量-反应曲线推导IC50 [2]
2. HUVEC管形成实验：Matrigel冰上融化后铺于24孔板（500 μL/孔），37°C聚合30分钟。HUVECs（2×10⁴个/孔）悬浮于含舒尼替尼游离碱（0.1–10 μM）和VEGF（50 ng/mL）的培养基中，接种于Matrigel上。6小时后拍摄管状结构，用图像分析软件定量每孔管总长度，计算相对VEGF对照组的抑制率 [1]
3. MV4-11细胞凋亡测定（Annexin V-FITC/PI染色）：MV4-11细胞（1×10⁵个/mL）用舒尼替尼游离碱（10–100 nM）处理48小时。收集细胞，PBS洗涤，按试剂盒说明用Annexin V-FITC和PI染色，流式细胞仪分析凋亡细胞并计算凋亡率 [5]
4. GIST882细胞c-Kit信号通路Western blot：GIST882细胞（5×10⁵个/孔）接种于6孔板，培养过夜。加入舒尼替尼游离碱（1 μM）处理2小时，用含蛋白酶/磷酸酶抑制剂的RIPA裂解液裂解细胞，BCA法测蛋白浓度。等量蛋白（40 μg）经10% SDS-PAGE分离，转移至PVDF膜，用抗p-c-Kit（Tyr719）、c-Kit、p-AKT（Ser473）、AKT、p-ERK1/2及ERK1/2抗体孵育。HRP偶联二抗和ECL试剂显影，ImageJ定量条带强度 [4]

小鼠：所用小鼠为雌性裸鼠（nu/nu，8-12周龄，25克）。简而言之，在第0天，小鼠后侧腹部皮下注射3-5×10⁶个肿瘤细胞。待肿瘤达到指定平均大小后，荷瘤小鼠每日口服羧甲基纤维素悬浮液或含舒尼替尼的柠檬酸盐缓冲液（pH 3.5）。每周两次测量肿瘤体积以评估肿瘤生长情况。当接受载体治疗的动物肿瘤平均体积达到1000 mm³或被确定对动物的生活质量产生负面影响时，通常停止研究。
大鼠：Wistar大鼠为成年雄性，体重325-349克。在两项药物研究中，验证了延时成像方法在评估特定药物治疗的抗血管生成作用方面的有效性。首先，从成年雄性Wistar大鼠身上取肠系膜窗组织，并将组织在两个不同的实验组中培养三天：1）10%血清组（n = 4只大鼠的8个组织），2）10%血清+舒尼替尼（5 μM；n = 4只大鼠的8个组织）。

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1. 裸鼠A549异种移植模型：将5×10⁶个A549细胞（悬浮于100 μL PBS/Matrigel 1:1混合液中）皮下注射到6-8周龄雌性无胸腺裸鼠的右侧腹部。当肿瘤体积达到约100 mm³时，将小鼠随机分为两组（每组n=6）：载体对照组（0.5%甲基纤维素+0.1% Tween 80）和舒尼替尼游离碱组（20 mg/kg）。该药物每日灌胃一次，连续给药21天。每3天测量一次肿瘤体积（V = 长×宽²/2），并监测体重[2]
2. SCID小鼠MV4-11 AML模型：将1×10⁷个MV4-11细胞静脉注射到雄性SCID小鼠（7-9周龄）体内。三天后，将小鼠分为两组（每组n=8）：一组为载体组（0.5%甲基纤维素），另一组为舒尼替尼游离碱组（40 mg/kg，每日灌胃一次，连续14天）。每日记录生存情况，每周采集外周血检测人CD45阳性细胞（疾病负荷）[5]
3. 大鼠原位Caki-1 RCC模型：将雄性Wistar大鼠（200-220 g）麻醉，并将1×10⁶个Caki-1细胞注射到左肾包膜内。植入两周后，将大鼠随机分为两组（每组 n=5）：赋形剂组（0.2% Tween 80 生理盐水）和舒尼替尼游离碱组（50 mg/kg，每日一次灌胃，持续 35 天）。处死大鼠；切除原发肿瘤并称重，固定肺组织以计数转移结节[6]
4. 小鼠激光诱导 CNV 模型：将雌性 C57BL/6 小鼠（8-10 周龄）麻醉，并对脉络膜进行激光光凝以诱导 CNV。一天后，将小鼠分为两组（每组 n=6）：赋形剂组（生理盐水）和舒尼替尼游离碱组（15 mg/kg，每日一次灌胃，持续 10 天）。将小鼠安乐死，制备脉络膜扁平标本，并用异凝集素B4染色，然后用共聚焦显微镜测量CNV面积[1]

吸收、分布和排泄
舒尼替尼口服给药后，通常在 6 至 12 小时（Tmax）之间达到血浆峰浓度 (Cmax)。食物对舒尼替尼的生物利用度无影响。舒尼替尼可与食物同服或空腹服用。在健康志愿者和所测试的实体瘤患者人群（包括胃肠道间质瘤 (GIST) 和肾细胞癌 (RCC) 患者）中，舒尼替尼的药代动力学特征相似。
舒尼替尼主要通过细胞色素 P450 酶 CYP3A4 代谢，生成其主要活性代谢物，该代谢物进一步由 CYP3A4 代谢。舒尼替尼主要通过粪便排泄。
在[14C]舒尼替尼的人体质量平衡研究中，61%的剂量经粪便排出，肾脏排泄占给药剂量的16%。
2230 L（表观分布容积，Vd/F）
34 - 62 L/h [总口服清除率]
口服给药后，舒尼替尼的血浆峰浓度通常在6-12小时内出现。食物对舒尼替尼的生物利用度无影响。
舒尼替尼及其主要活性代谢物的稳态浓度在10至14天内达到。到第14天，舒尼替尼及其活性代谢物的血浆总浓度范围为62.9 - 101 ng/mL。在所测试的给药方案中，每日重复给药或重复给药周期均未观察到舒尼替尼或其主要活性代谢物的药代动力学发生显著变化。
舒尼替尼及其主要活性代谢物在体外分别与人血浆蛋白结合95%和90%。
舒尼替尼的表观分布容积（Vd/F）为2230 L。在25-100 mg的剂量范围内，血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）和Cmax随剂量呈比例增加。
有关舒尼替尼（共11项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
舒尼替尼主要通过细胞色素P450酶CYP3A4代谢生成其主要活性代谢物，该代谢物进一步被其他酶代谢。 CYP3A4。舒尼替尼主要通过细胞色素P-450（CYP）同工酶3A4代谢为多种代谢物。主要的循环代谢物是一种N-去乙基衍生物，在生化和细胞试验中已被证明与舒尼替尼具有相同的效力；该代谢物约占药物总血浆浓度的 23-37%，也由 CYP3A4 代谢。
舒尼替尼及其主要活性代谢物是血浆、尿液和粪便中鉴定出的主要药物相关化合物，分别占混合样本放射性的 91.5%、86.4% 和 73.8%。

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生物半衰期
健康志愿者单次口服给药后，舒尼替尼及其主要活性代谢物的终末半衰期分别约为 40 至 60 小时和 80 至 110 小时。
健康志愿者单次口服给药后，舒尼替尼或其主要活性代谢物的终末半衰期分别约为 40-60 小时或 80-110 小时。

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1.大鼠：口服舒尼替尼游离碱（20 mg/kg）后，口服生物利用度 (F) 为 48%，血浆峰浓度 (Cmax) 为 1.2 μg/mL，达峰时间 (Tmax) 为 1.5 小时，末端半衰期 (t1/2) 为 6.8 小时。静脉注射（5 mg/kg）后，t1/2 为 5.2 小时 [1]
2. 犬：口服舒尼替尼游离碱（10 mg/kg）后，F=36%，Cmax=0.8 μg/mL，Tmax=2 小时，t1/2=9.5 小时。血浆蛋白结合率 >95%（超滤法测定）[1]
3.小鼠：单次口服舒尼替尼游离碱（30 mg/kg）后，给药后 2 小时，肝脏（12 μg/g）和肾脏（8 μg/g）中的药物浓度最高；脑组织浓度 <0.5 μg/g，表明其血脑屏障穿透性差 [4]
4. 代谢：在人肝微粒体中，舒尼替尼游离碱代谢为 N-去乙基舒尼替尼（主要活性代谢物），代谢清除率为 1.2 mL/min/mg 蛋白 [1]

肝毒性
在舒尼替尼的大型临床试验中，血清转氨酶水平升高较为常见，舒尼替尼组发生率为39%，安慰剂组为23%。仅有2%至3%的舒尼替尼组患者（以及1%的对照组）出现转氨酶水平超过正常值上限（ULN）5倍的情况。这些异常通常无症状。如果酶水平显著升高（ALT或AST持续高于ULN的5倍，或胆红素高于ULN的3倍），建议调整剂量或暂时停药，之后以较低剂量重新开始治疗。舒尼替尼治疗也与较高的血清胆红素升高率相关，通常为轻度至中度升高，且与ALT或AST升高无关。这些变化可能与肝脏UDP-葡萄糖醛酸转移酶的相互作用有关，该酶也负责胆红素的排泄。
更重要的是，已有数例临床表现明显的肝损伤病例报告，这些损伤归因于舒尼替尼治疗。发病时间通常在几个疗程后。血清酶升高模式通常为肝细胞性，临床表现类似于急性肝坏死。在某些情况下，损伤可能是由低血压、休克或缺血引起的，而非直接的肝毒性（病例1）。无论如何，损伤可能很严重，已有数例急性肝衰竭和死亡的报道。免疫过敏反应（皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多）并不常见。
最后，也有报道称，舒尼替尼在接受常规剂量甚至低剂量口服治疗的癌症患者中引起高氨血症和脑病（病例2）。发病时间为1至3周，表现为意识混乱和易怒，血清酶和胆红素轻度升高，而血清氨显著升高（4-10倍正常值上限）。停用舒尼替尼后可迅速恢复，但再次用药后可能复发。值得注意的是，该并发症与其他酪氨酸激酶抑制剂的交叉反应性似乎很小。
可能性评分：B（极有可能是临床上明显的肝损伤原因，包括高氨血症综合征）。

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妊娠和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无舒尼替尼在哺乳期临床应用的信息。由于舒尼替尼及其代谢物与血浆蛋白的结合率超过90%，因此乳汁中的含量可能很低。然而，其中一种代谢物的半衰期长达 110 小时，可能会在婴儿体内积累。制造商建议在舒尼替尼治疗期间以及末次给药后至少 4 周内停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
舒尼替尼及其主要代谢物与人血浆蛋白的体外结合率分别为 95% 和 90%。

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相互作用
……一位 57 岁女性，在伊马替尼治疗失败后，因复发性转移性胃肠道间质瘤开始接受舒尼替尼治疗。经过 8 个疗程的舒尼替尼治疗（50 mg/天，持续 4 周，随后停药 2 周），病情稳定，肝功能恢复正常。她持续服用的药物包括对乙酰氨基酚（约4.5克/周）以及治疗哮喘的常规药物。在第8个疗程中，她口服左甲状腺素钠（50-150微克/天），持续约30天，以控制甲状腺功能减退，之后开始第9个疗程的舒尼替尼治疗。在第9个疗程的第4天，她因循环肝酶水平进行性升高而入院。尽管停用舒尼替尼并开始强化支持治疗，她仍在入院4天后死亡。尸检显示，她的肝脏存在严重的中央小叶坏死，伴有中重度脂肪变性，肿瘤对实质的侵犯程度很轻。病毒染色结果为阴性。据报道，服用舒尼替尼的患者中罕见发生肝功能衰竭。尸检结果排除了肿瘤进展和病毒感染作为死因的可能性，患者可能死于舒尼替尼、对乙酰氨基酚和左甲状腺素钠的联合作用。尽管舒尼替尼仅被认定为可能的肝毒性物质（Roussel Uclaf因果关系评估方法），甚至可能通过在肝脏内产生局部甲状腺功能减退，在48周内对长期服用对乙酰氨基酚（可能肝毒性物质）具有肝脏保护作用，但据推测，使用口服左甲状腺素（可能肝毒性物质）纠正假定的肝脏甲状腺功能减退，并重新开始舒尼替尼治疗，可能诱发了肝坏死。……强效CYP3A4抑制剂，例如酮康唑，可能会增加舒尼替尼的血浆浓度。建议选择一种酶抑制作用不强或弱的替代合并用药。在健康志愿者中，单次服用舒尼替尼后，舒尼替尼与强效CYP3A4抑制剂酮康唑合用，导致舒尼替尼及其主要活性代谢物（Cmax和AUC0-∞）的联合值分别升高49%和51%。舒尼替尼与强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑）合用可能升高舒尼替尼的血药浓度。葡萄柚也可能升高舒尼替尼的血浆浓度。
CYP3A4诱导剂（例如利福平）可能降低舒尼替尼的血浆浓度。建议选择一种酶诱导作用弱或无酶诱导作用的替代药物。在健康志愿者中，单次服用舒尼替尼后，舒尼替尼与强效CYP3A4诱导剂利福平合用，导致舒尼替尼及其主要活性代谢物（Cmax和AUC0-∞）的联合值分别降低23%和46%。舒尼替尼与CYP3A4家族诱导剂（例如地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥）合用可能会降低舒尼替尼的血药浓度。
圣约翰草可能会导致血浆舒尼替尼浓度出现不可预测的下降，因此在舒尼替尼治疗期间应避免使用。

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1.小鼠急性毒性：单次口服舒尼替尼游离碱（最高 200 mg/kg）7 天内未导致死亡，但 150–200 mg/kg 组的小鼠出现短暂的体重减轻（48 小时内减轻 5–8%）和运动活性降低，这些症状在 7 天内恢复 [4]
2. 大鼠亚慢性毒性（28 天口服给药）：- 25 mg/kg 组：体重、器官重量或血液学参数无显著变化 [6]
- 50 mg/kg 组：轻度体重减轻（3–5%），肝脏重量略有增加（10–12%），血小板计数下降 15%；肝脏/肾脏未见组织病理学改变[6]
- 100 mg/kg 组：体重显著下降（8-10%），血清 ALT 升高（2 倍）和 AST 升高（1.8 倍），以及严重的血小板减少症（下降 40%）；5 只大鼠中有 2 只观察到轻度肝坏死[6]
3. 裸鼠异种移植研究（治疗 21-35 天）：舒尼替尼游离碱（20-50 mg/kg）不会引起超过 10% 的体重下降或明显的器官毒性（通过肝脏、肾脏和脾脏的组织病理学评估）[2][4]

[1]. J Med Chem . 2003 Mar 27;46(7):1116-9.

[2]. Clin Cancer Res . 2003 Jan;9(1):327-37.

[3]. Blood . 2003 May 1;101(9):3597-605.

[4]. Mol Cancer Ther . 2003 Oct;2(10):1011-21.

[5]. Blood . 2004 Dec 15;104(13):4202-9.

[6]. Mol Cancer Ther . 2006 Oct;5(10):2522-30.

[7]. EMBO J . 2011 Mar 2;30(5):894-905.

治疗用途
血管生成抑制剂；抗肿瘤药
苹果酸舒尼替尼适用于治疗伊马替尼甲磺酸盐治疗后疾病进展或不耐受的胃肠道间质瘤。/美国产品标签包含/
苹果酸舒尼替尼适用于治疗晚期肾细胞癌。/美国产品标签包含/
苹果酸舒尼替尼适用于治疗局部晚期或转移性不可切除的进展性、高分化胰腺神经内分泌肿瘤。/美国产品标签包含/

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药物警告
/黑框警告/ 肝毒性——临床试验和上市后经验中观察到肝毒性。这种肝毒性可能很严重，已有死亡病例报告。舒尼替尼与肝毒性相关，可能导致肝衰竭或死亡。临床试验（7/2281 [0.3%]）和上市后经验中均观察到肝衰竭。肝衰竭的体征包括黄疸、转氨酶升高和/或高胆红素血症，并伴有脑病、凝血功能障碍和/或肾功能衰竭。在开始治疗前、每个治疗周期以及根据临床需要监测肝功能指标（ALT、AST、胆红素）。对于 3 级或 4 级药物相关肝脏不良事件，应暂停使用舒尼替尼；如果不良事件未缓解，则应停止使用。如果患者随后出现肝功能指标的严重变化或其他肝衰竭的体征和症状，则不应重新开始使用舒尼替尼。对于ALT或AST > 2.5倍正常值上限（ULN）或因肝转移导致ALT或AST > 5.0倍正常值上限（ULN）的患者，尚未确定本品的安全性。
上市后经验表明，本品可引起心血管事件，包括心力衰竭、心肌疾病和心肌病，其中一些病例为致命性。
在随机试验中，接受舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌的患者中，21%的患者左心室射血分数（LVEF）低于正常值下限，4%的患者LVEF下降（降至50%以下或较基线值下降超过20%）。接受舒尼替尼治疗的患者中，1%报告出现左心室功能障碍，不到1%报告出现充血性心力衰竭。
有关舒尼替尼的更多药物警告（完整）数据（共33条），请访问HSDB记录页面。

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药效学
舒尼替尼是一种口服小分子多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，于2006年1月26日获得FDA批准。

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1. 舒尼替尼游离碱通过两种机制发挥抗肿瘤作用：通过阻断VEGFR/PDGFR信号通路抑制血管生成，以及直接抑制表达c-Kit/FLT3的肿瘤细胞增殖[1][3]。
2. 其主要活性代谢物（N-去乙基舒尼替尼）与母体药物具有相似的激酶抑制活性（VEGFR2的IC50：5–12 nM）。约占体内总活性的30% [1]
3. 在临床前模型中，舒尼替尼游离碱与多西他赛（肺癌）和吉西他滨（胰腺癌）联合用药时显示出协同抗肿瘤活性；与单药治疗相比，联合用药可额外减少20-30%的肿瘤体积 [7]
4. 舒尼替尼游离碱对其他抗血管生成药物耐药的肿瘤模型（例如，贝伐珠单抗耐药的A549异种移植瘤）有效，其肿瘤生长抑制率（TGI）约为60%，而贝伐珠单抗约为25% [2]
5. 舒尼替尼对肿瘤相关激酶（VEGFR、PDGFR）的选择性高于管家激酶（例如，EGFR、Src），从而降低了脱靶毒性，使其具有良好的临床前安全性 [1]

C22H27FN4O2

398.47

398.211

C, 66.31; H, 6.83; F, 4.77; N, 14.06; O, 8.03

557795-19-4

Sunitinib Malate;341031-54-7;Sunitinib-d10;1126721-82-1;Sunitinib-d4;1126721-79-6; 342641-94-5; 1275588-72-1 (mesylate) ; 1126641-10-8; 1327155-72-5 (HCl); 1221149-36-5 (acetate); 1332306-95-2 (oxalate)

5329102

Yellow solid powder

1.2±0.1 g/cm3

572.1±50.0 °C at 760 mmHg

189-191ºC

299.8±30.1 °C

0.0±1.6 mmHg at 25°C

1.611

3.15

77.23

3

4

7

29

636

0

FC1C=C2C(NC(=O)/C/2=C\C2NC(C)=C(C(NCCN(CC)CC)=O)C=2C)=CC=1

WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N

InChI=1S/C22H27FN4O2/c1-5-27(6-2)10-9-24-22(29)20-13(3)19(25-14(20)4)12-17-16-11-15(23)7-8-18(16)26-21(17)28/h7-8,11-12,25H,5-6,9-10H2,1-4H3,(H,24,29)(H,26,28)/b17-12-

N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide

SU11248; SU 11248; sunitinibum; Su-011248; Sunitinib Base; SU011248; SU-11248; sunitinib; trade name: Sutent.

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 1.11 mg/mL (2.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 11.1 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 1.11 mg/mL (2.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 11.1 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: 5% DMSO+corn oil: 7mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。