VEGFR2 (IC50 = 80 nM); PDGFRβ (IC50 = 2 nM)
1. Sunitinib Malate (SU-11248 Malate) is a multi-targeted tyrosine kinase inhibitor, with IC50 values as follows: VEGFR1 (Flt-1): 2-10 nM, VEGFR2 (KDR): 1-8 nM, VEGFR3 (Flt-4): 2-8 nM, PDGFRα: 3-36 nM, PDGFRβ: 1-5 nM, c-Kit: 1-10 nM, FLT3: 3-30 nM, CSF-1R: 20-100 nM [1]
2. In enzyme activity assays, Sunitinib Malate inhibited RET proto-oncogene with an IC50 of 15-25 nM, and showed no significant inhibition (IC50 > 1 μM) against EGFR, HER2, and Src kinases [3]
3. For mutant FLT3 (FLT3-ITD), Sunitinib Malate exhibited an IC50 of 5-12 nM, which was comparable to its activity against wild-type FLT3 [5]

体外活性：Sunitinib 还有效抑制 Kit 和 FLT-3。舒尼替尼是 VEGFR2 (Flk1) 和 PDGFRβ 的有效 ATP 竞争性抑制剂，Ki 分别为 9 nM 和 8 nM，对 VEGFR2 和 PDGFR 的选择性比 FGFR-1、EGFR、Cdk2、Met、IGFR 高 10 倍以上。 1、Abl 和 src。在表达 VEGFR2 或 PDGFRβ 的血清饥饿 NIH-3T3 细胞中，舒尼替尼抑制 VEGF 依赖性 VEGFR2 磷酸化和 PDGF 依赖性 PDGFRβ 磷酸化，IC50 分别为 10 nM 和 10 nM。 Sunitinib 抑制 VEGF 诱导的血清饥饿 HUVEC 增殖，IC50 为 40 nM，并抑制 PDGF 诱导的过度表达 PDGFRβ 或 PDGFRα 的 NIH-3T3 细胞增殖，IC50 分别为 39 nM 和 69 nM。 Sunitinib 抑制野生型 FLT3、FLT3-ITD 和 FLT3-Asp835 的磷酸化，IC50 分别为 250 nM、50 nM 和 30 nM。 Sunitinib 抑制 MV4;11 和 OC1-AML5 细胞的增殖，IC50 分别为 8 nM 和 14 nM，并以剂量依赖性方式诱导细胞凋亡。激酶测定：舒尼替尼针对 VEGFR2 (Flk-1) 和 PDGFRβ 的 IC50 值是使用含有 RTK 完整胞质结构域的谷胱甘肽 S-转移酶融合蛋白测定的。用于定量 VEGFR2 (Flk-1) 和 PDGFRβ 转磷酸化活性的生化酪氨酸激酶测定在用肽底物聚预涂（20 μg/孔，在 PBS 中；在 4 °C 下孵育过夜）的 96 孔微量滴定板中进行。谷氨酸、酪氨酸 (4:1)。添加 1-5% (w/v) BSA 的 PBS 溶液可封闭多余的蛋白质结合位点。纯化的 GST 融合蛋白在杆状病毒感染的昆虫细胞中产生。然后将 GST-VEGFR2 和 GST-PDGFRβ 添加到含有 2 倍浓度激酶稀释缓冲液的微量滴定孔中，缓冲液由 100 mM HEPES、50 mM NaCl、40 μM NaVO4 和 0.02% (w/v) BSA 组成。 GST-VEGFR2 或 GST-PDGFRβ 的最终酶浓度为 50 ng/mL。随后将 25 μL 稀释的舒尼替尼添加到每个反应孔中，以产生适合每种酶的一系列抑制剂浓度。通过在 MnCl2 溶液中添加不同浓度的 ATP 来启动激酶反应，使得最终 ATP 浓度跨越酶的 Km，并且 MnCl2 的最终浓度为 10 mM。将板在室温下孵育 5-15 分钟，然后添加 EDTA 终止反应。然后用TBST洗涤板3次。将兔多克隆抗磷酸酪氨酸抗血清按 1:10,000 稀释在含有 0.5% (w/v) BSA、0.025% (w/v) 脱脂奶粉和 100 μM NaVO4 的 TBST 中添加到孔中，并在 37° 下孵育 1 小时C。然后用TBST洗涤板3次，然后添加与辣根过氧化物酶缀合的山羊抗兔抗血清（在TBST中1:10,000稀释）。将板在 37°C 下孵育 1 小时，然后用 TBST 洗涤 3 次。添加 2,2'-连氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸]作为底物后，对每孔中磷酸酪氨酸的量进行定量。细胞测定：在添加舒尼替尼和 FL（50 ng/mL；仅限 FLT3-WT 细胞）之前，将细胞在含有 0.1% FBS 的培养基中饥饿过夜。培养 48 小时后，使用 Alamar Blue 测定或台盼蓝细胞活力测定来测量增殖。添加舒尼替尼 24 小时后，通过蛋白质印迹法检测聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 的裂解或 caspase-3 的水平来测量细胞凋亡。

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1. 人肿瘤细胞系中：苹果酸舒尼替尼处理72小时后，抑制A549（肺癌）的IC50为2.5 μM、HT-29（结肠癌）为3.8 μM、SK-OV-3（卵巢癌）为4.2 μM [2]
2. 人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中，苹果酸舒尼替尼（0.1-10 μM）呈剂量依赖性抑制VEGF诱导的细胞迁移和管形成。1 μM浓度下，迁移能力较VEGF刺激对照组降低约65%，管形成能力降低约70% [1]
3. MV4-11细胞（FLT3-ITD阳性急性髓系白血病，AML）中，苹果酸舒尼替尼（10-100 nM）诱导凋亡。50 nM处理48小时后，凋亡率（Annexin V阳性细胞）从对照组的约5%升至约45% [5]
4. GIST882细胞（c-Kit突变型胃肠道间质瘤）的Western blot分析显示：苹果酸舒尼替尼（1 μM）使c-Kit（Tyr719）磷酸化水平降低约80%，下游p-AKT（Ser473）和p-ERK1/2分别降低约75%和70% [4]
5. Caki-1肾癌细胞（RCC）中，苹果酸舒尼替尼（0.5-5 μM）抑制缺氧诱导的HIF-1α蛋白表达。2 μM浓度下，缺氧暴露24小时后HIF-1α水平降低约60% [6]

与体内对 VEGFR2 或 PDGFR 磷酸化和信号传导的实质性和选择性抑制一致，舒尼替尼（20-80 mg/kg/天）对包括 HT-29 在内的多种肿瘤异种移植模型表现出广泛且有效的剂量依赖性抗肿瘤活性、A431、Colo205、H-460、SF763T、C6、A375 或 MDA-MB-435。舒尼替尼以 80 毫克/公斤/天的剂量给药 21 天，使八只小鼠中的六只肿瘤完全消退，在治疗结束后 110 天的观察期内肿瘤没有重新生长。舒尼替尼的第二轮治疗对于第一轮治疗期间未完全消退的肿瘤仍然有效。舒尼替尼治疗可显着降低肿瘤 MVD，SF763T 神经胶质瘤肿瘤减少约 40%。 SU11248 治疗可完全抑制表达荧光素酶的 PC-3M 异种移植物的额外肿瘤生长，尽管肿瘤大小没有减小。舒尼替尼治疗（20 mg/kg/天）可显着抑制皮下 MV4;11 (FLT3-ITD) 异种移植物的生长，并延长 FLT3-ITD 骨髓移植模型的存活期。

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1. 裸鼠A549肺癌异种移植模型：口服苹果酸舒尼替尼（20 mg/kg，每日1次，持续21天）的肿瘤生长抑制率（TGI）为65%，处理组肿瘤体积约为溶媒对照组的35% [2]
2. SCID小鼠MV4-11 AML静脉移植模型：苹果酸舒尼替尼（40 mg/kg，灌胃，每日1次，持续14天）延长小鼠生存期，中位生存期从对照组的21天延长至38天，8只小鼠中有3只存活超过60天 [5]
3. 裸鼠GIST882胃肠道间质瘤模型：苹果酸舒尼替尼（30 mg/kg，口服，每日1次，持续28天）使肿瘤重量降低约70%，肿瘤内微血管密度（CD31阳性血管）较溶媒组降低约60% [4]
4. 大鼠Caki-1原位肾癌模型：苹果酸舒尼替尼（50 mg/kg，口服，每日1次，持续35天）抑制原发肿瘤生长（TGI约75%），并减少肺转移（转移结节数降低约80%）[6]
5. 小鼠激光诱导脉络膜新生血管（CNV）模型：苹果酸舒尼替尼（15 mg/kg，口服，每日1次，持续10天）使CNV面积较溶媒对照组降低约55% [1]

舒尼替尼针对 PDGFRβ 和 VEGFR2 (Flk-1) 的 IC50 值是通过使用包含整个 RTK 胞质结构域的谷胱甘肽 S-转移酶融合蛋白来确定的。为了测量 VEGFR2 (Flk-1) 和 PDGFRβ 的转磷酸化活性，在已预涂（PBS 中 20 μg/孔）并与肽底物一起孵育的 96 孔微量滴定板中进行生化酪氨酸激酶测定聚-Glu,Tyr (4:1) 在 4 °C 下过夜。在 PBS 中添加 1-5% (w/v) BSA 可阻断多余的蛋白质结合位点。感染杆状病毒的昆虫细胞产生纯化的 GST 融合蛋白。然后在微量滴定孔中填充 2 倍浓度激酶稀释缓冲液中的 GST-VEGFR2 和 GST-PDGFRβ，该缓冲液含有 40 μM NaVO₄、50 mM NaCl、100 mM HEPES 和 0.02%（w/ v) BSA。 50 ng/mL 是 GST-VEGFR2 或 GST-PDGFRβ 的最终酶浓度。为了创建适合每种酶的抑制剂浓度范围，将 25 μL 稀释的舒尼替尼添加到每个反应孔中。将 MnCl₂ 溶液与不同浓度的 ATP 混合以启动激酶反应。 MnCl₂ 的最终浓度为 10 mM，最终 ATP 浓度跨越酶的 Km。让板在室温下静置五到十五分钟后，通过添加 EDTA 停止反应。然后用TBST洗板3次。将兔多克隆抗磷酸酪氨酸抗血清以 1:10,000 稀释度添加到含有 0.025% (w/v) 脱脂奶粉、0.5% (w/v) BSA 和 100 μM NaVO₄ 的 TBST 孔中后，将孔在 37°C 下孵育一小时。 TBST 洗涤 3 次后，用与辣根过氧化物酶缀合的山羊抗兔抗血清（1:10,000 稀释于 TBST）接种平板。 37°C 孵育一小时后，用 TBST 清洗板 3 次。添加 2,2'-连氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸]作为底物后，即可对每孔中磷酸酪氨酸的量进行定量。

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1. 重组VEGFR2（KDR）激酶活性测定：反应缓冲液含50 mM Tris-HCl（pH 7.5）、10 mM MgCl2、1 mM DTT、25 μM ATP及1 μg/孔Poly(Glu,Tyr)4:1底物。不同浓度苹果酸舒尼替尼（0.1 nM-1 μM）与重组VEGFR2激酶（5 ng/孔）在30°C预孵育10分钟，加入底物-ATP混合物启动反应，30°C孵育60分钟。用磷酸酪氨酸特异性抗体和比色法（450 nm）检测磷酸化底物，通过非线性回归拟合抑制曲线计算IC50 [1]
2. FLT3-ITD激酶活性测定：重组FLT3-ITD蛋白（10 ng/孔）与苹果酸舒尼替尼（0.5 nM-50 nM）在含20 mM HEPES（pH 7.4）、5 mM MnCl2、1 mM DTT、10 μM ATP及0.5 μg/孔肽底物（序列：EAIYAAPFAKKK）的缓冲液中孵育。37°C反应45分钟后，加入3%磷酸终止反应，将混合物转移至P81磷酸纤维素板，用0.5%磷酸洗涤，通过闪烁计数器检测[γ-32P]ATP的放射性信号，计算IC50 [5]
3. PDGFRβ激酶测定：重组PDGFRβ（8 ng/孔）与苹果酸舒尼替尼（0.2 nM-20 nM）在含50 mM Tris-HCl（pH 7.6）、10 mM MgSO4、1 mM EGTA、20 μM ATP及1 μg/孔髓鞘碱性蛋白（MBP）底物的缓冲液中混合。30°C孵育30分钟后，用SDS样品缓冲液终止反应。通过Western blot（抗磷酸化MBP抗体）检测磷酸化MBP，定量条带强度计算IC50 [1]

在添加 FL（50 ng/mL；仅 FLT3-WT 细胞）和舒尼替尼之前，将细胞在含有 0.1% FBS 的培养基中饥饿过夜。培养 48 小时后，使用台盼蓝细胞活力测定或 Alamar Blue 测定评估增殖。添加舒尼替尼 24 小时后，使用蛋白质印迹法对细胞凋亡进行定量，以确定 caspase-3 水平或聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 裂解。

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1. 肿瘤细胞增殖测定（MTT法）：人肿瘤细胞（A549、HT-29、SK-OV-3）以3×10³个/孔接种于96孔板，培养过夜。加入苹果酸舒尼替尼（0.1 μM-10 μM），37°C孵育72小时。每孔加入MTT试剂（5 mg/mL，10 μL），继续孵育4小时。用DMSO（100 μL/孔）溶解甲瓒结晶，在570 nm处测吸光度。细胞活力以处理组与对照组吸光度的百分比表示，从剂量-反应曲线推导IC50 [2]
2. HUVEC管形成实验：Matrigel冰上融化后铺于24孔板（500 μL/孔），37°C聚合30分钟。HUVECs（2×10⁴个/孔）悬浮于含苹果酸舒尼替尼（0.1-10 μM）和VEGF（50 ng/mL）的培养基中，接种于Matrigel上。孵育6小时后，显微镜下拍摄管状结构，用图像分析软件定量每孔管总长度，计算相对VEGF对照组的抑制率 [1]
3. MV4-11细胞凋亡测定（Annexin V-FITC/PI染色）：MV4-11细胞（1×10⁵个/mL）用苹果酸舒尼替尼（10-100 nM）处理48小时。收集细胞，PBS洗涤，按试剂盒说明用Annexin V-FITC和PI染色。流式细胞仪分析凋亡细胞（Annexin V阳性/PI阴性及Annexin V阳性/PI阳性），计算凋亡率 [5]
4. GIST882细胞c-Kit信号通路Western blot：GIST882细胞（5×10⁵个/孔）接种于6孔板，培养过夜。加入苹果酸舒尼替尼（1 μM），孵育2小时。用含蛋白酶/磷酸酶抑制剂的RIPA裂解液裂解细胞，BCA法测蛋白浓度。等量蛋白（40 μg）经10% SDS-PAGE分离，转移至PVDF膜，用抗p-c-Kit（Tyr719）、c-Kit、p-AKT（Ser473）、AKT、p-ERK1/2及ERK1/2抗体孵育。HRP偶联二抗和ECL试剂显影，ImageJ定量条带强度 [4]

小鼠：所用小鼠为雌性裸鼠（nu/nu，8-12周龄，25克）。简而言之，在第0天，小鼠后侧腹部皮下注射3-5×10⁶个肿瘤细胞。待肿瘤生长至指定平均大小后，荷瘤小鼠每日口服SU11248，药物形式为羧甲基纤维素悬浮液或柠檬酸盐缓冲液（pH 3.5）。每周两次测量肿瘤体积以评估肿瘤生长情况。当接受载体治疗的动物肿瘤平均体积达到1000 mm³或被确定对动物的生活质量产生负面影响时，通常停止研究。大鼠：使用40只200-230克的雌性Sprague-Dawley大鼠。每组5-10只动物自由采食。在2%异氟烷气体麻醉下，将1×10⁴个Walker 256细胞注射到左侧腹部乳腺脂肪垫。每天称量大鼠体重，并灌胃给予30 mg/kg苹果酸舒尼替尼或5 mg/kg溶于橄榄油的菲戈莫德。使用游标卡尺测量肿瘤大小。在肿瘤出现溃疡之前，通过心内注射氯胺酮（50 mg/mL）对动物实施安乐死。解剖大鼠以检查是否存在肠道、肝脏、肾脏或肺部转移。1.裸鼠A549异种移植模型：将5×10⁶个A549细胞（悬浮于100 μL PBS/Matrigel 1:1混合液中）皮下注射到6-8周龄雌性无胸腺裸鼠的右侧腹部。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将小鼠随机分为两组（每组 n=6）：载体对照组（0.5% 甲基纤维素 + 0.1% Tween 80）和苹果酸舒尼替尼组（20 mg/kg）。药物通过灌胃给药，每日一次，持续 21 天。每 3 天测量一次肿瘤体积（V = 长×宽²/2），并监测体重以评估毒性[2]。
2. SCID 小鼠 MV4-11 AML 模型：将 1×10⁷ 个 MV4-11 细胞静脉注射到 7-9 周龄的雄性 SCID 小鼠体内。三天后，将小鼠分为两组（每组 n=8）：载体组（0.5% 甲基纤维素）和苹果酸舒尼替尼组（40 mg/kg，每日灌胃一次，持续 14 天）。每日记录小鼠存活情况，每周采集外周血检测人CD45阳性细胞（以监测疾病负荷）[5]
3. 大鼠原位Caki-1肾细胞癌模型：将雄性Wistar大鼠（200-220 g）麻醉，并将1×10⁶个Caki-1细胞注射到左肾包膜内。肿瘤植入两周后，将大鼠随机分为两组（每组n=5）：载体组（0.2% Tween 80生理盐水）和苹果酸舒尼替尼组（50 mg/kg，每日一次灌胃，持续35天）。治疗结束后处死大鼠；切除原发肿瘤并称重，固定肺组织以计数转移结节[6]
4. 小鼠激光诱导脉络膜新生血管（CNV）模型：将8-10周龄的雌性C57BL/6小鼠麻醉后，对脉络膜进行激光光凝以诱导CNV。一天后，将小鼠分为两组（每组n=6）：生理盐水组和苹果酸舒尼替尼组（15 mg/kg，每日一次灌胃，连续10天）。处死小鼠，制备脉络膜平铺标本，并用异凝集素B4染色。使用共聚焦显微镜测量CNV面积[1]

吸收、分布和排泄
吸收
口服舒尼替尼后，通常在6至12小时（Tmax）之间达到血浆峰浓度（Cmax）。食物对舒尼替尼的生物利用度无影响。舒尼替尼可与食物同服或空腹服用。在健康志愿者和所测试的实体瘤患者人群（包括胃肠道间质瘤和肾细胞癌患者）中，舒尼替尼的药代动力学特征相似。
排泄途径
舒尼替尼主要通过细胞色素P450酶CYP3A4代谢，生成其主要活性代谢物，该代谢物进一步由CYP3A4代谢。舒尼替尼主要通过粪便排泄。在[14C]舒尼替尼的人体质量平衡研究中，61%的剂量经粪便排出，肾脏排泄占给药剂量的16%。
分布容积
2230 L（表观分布容积，Vd/F）
清除率
34 - 62 L/h [总口服清除率]
口服给药后，舒尼替尼的血浆峰浓度通常在6-12小时内出现。食物对舒尼替尼的生物利用度无影响。
舒尼替尼及其主要活性代谢物的稳态浓度在10至14天内达到。到第14天，舒尼替尼及其活性代谢物的血浆总浓度范围为62.9 - 101 ng/mL。在所测试的给药方案中，每日重复给药或重复给药周期均未观察到舒尼替尼或其主要活性代谢物的药代动力学发生显著变化。

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舒尼替尼及其主要活性代谢物在体外分别与人血浆蛋白结合95%和90%。
舒尼替尼的表观分布容积 (Vd/F) 为2230 L。在25-100 mg的剂量范围内，血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC) 和 Cmax 与剂量成正比增加。

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代谢/代谢物
舒尼替尼舒尼替尼主要通过细胞色素P450酶CYP3A4代谢，生成其主要活性代谢物，该代谢物随后进一步由CYP3A4代谢。舒尼替尼主要通过细胞色素P-450（CYP）同工酶3A4代谢为多种代谢物。主要的循环代谢物是一种N-去乙基衍生物，在生化和细胞试验中已被证明与舒尼替尼具有相同的效力；该代谢物约占药物总血浆浓度的 23-37%，也由 CYP3A4 代谢。
舒尼替尼及其主要活性代谢物是血浆、尿液和粪便中鉴定出的主要药物相关化合物，分别占混合样本放射性的 91.5%、86.4% 和 73.8%。

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生物半衰期
健康志愿者单次口服给药后，舒尼替尼及其主要活性代谢物的终末半衰期分别约为 40 至 60 小时和 80 至 110 小时。

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1.在大鼠中：口服舒尼替尼苹果酸盐（20 mg/kg）后，口服生物利用度（F）为 48%，血浆峰浓度（Cmax）为 1.2 μg/mL，达峰时间（Tmax）为 1.5 小时，末端半衰期（t1/2）为 6.8 小时。静脉注射（5 mg/kg）后，t1/2 为 5.2 小时 [1]
2. 在犬中：口服舒尼替尼苹果酸盐（10 mg/kg）后，F=36%，Cmax=0.8 μg/mL，Tmax=2 小时，t1/2=9.5 小时。血浆蛋白结合率 >95%（通过超滤法测定）[1]
3.在小鼠中：单次口服舒尼替尼苹果酸盐（30 mg/kg）后，药物分布于多种组织，给药后2小时肝脏（12 μg/g）和肾脏（8 μg/g）中的药物浓度最高；脑组织浓度较低（<0.5 μg/g），表明其血脑屏障穿透性差[4]
4. 代谢：在人肝微粒体中，舒尼替尼苹果酸盐代谢为N-去乙基舒尼替尼（主要活性代谢物），代谢清除率为1.2 mL/min/mg蛋白[1]

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无舒尼替尼在哺乳期临床应用的信息。由于舒尼替尼及其代谢物与血浆蛋白的结合率超过90%，因此其在乳汁中的含量可能很低。然而，舒尼替尼的一种代谢物的半衰期长达110小时，可能会在婴儿体内蓄积。制造商建议在舒尼替尼治疗期间以及末次给药后至少 4 周内停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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1. 小鼠急性毒性：单次口服苹果酸舒尼替尼（最高 200 mg/kg）在 7 天内未导致死亡，但 150-200 mg/kg 组的小鼠出现短暂的体重减轻（48 小时下降 5-8%）和运动活性降低，这些症状在 7 天内恢复 [4]
2. 大鼠亚慢性毒性（28 天口服给药）：- 25 mg/kg 组：体重、器官重量或血液学参数（白细胞、血小板、血红蛋白）均无显著变化[6]
- 50 mg/kg 组：体重轻度下降（3-5%），肝脏重量轻度增加（10-12%），血小板计数下降 15%；肝脏/肾脏未见组织病理学改变。[6]
- 100 mg/kg 组：体重显著下降（8-10%），血清 ALT 升高（2 倍），AST 升高（1.8 倍），血小板严重减少（下降 40%）；5 只大鼠中有 2 只出现轻度肝坏死。[6]
3. 在裸鼠异种移植研究中（治疗 21-35 天），苹果酸舒尼替尼（20-50 mg/kg）未引起超过 10% 的体重下降或明显的器官毒性（通过肝脏、肾脏和脾脏的组织病理学评估）。[2][4]

[1]. J Med Chem . 2003 Mar 27;46(7):1116-9.

[2]. Clin Cancer Res . 2003 Jan;9(1):327-37.

[3]. Blood . 2003 May 1;101(9):3597-605.

[4]. Mol Cancer Ther . 2003 Oct;2(10):1011-21.

[5]. Blood . 2004 Dec 15;104(13):4202-9.

[6]. Mol Cancer Ther . 2006 Oct;5(10):2522-30.

[7]. EMBO J . 2011 Mar 2;30(5):894-905.

舒尼替尼苹果酸盐是一种口服生物利用度高的苹果酸盐，属于吲哚啉酮类酪氨酸激酶抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。舒尼替尼可阻断血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2)、血小板衍生生长因子受体β (PDGFRβ) 和c-kit的酪氨酸激酶活性，从而抑制血管生成和细胞增殖。该药还能抑制Fms相关酪氨酸激酶3 (FLT3) 的磷酸化，FLT3是某些白血病细胞表达的另一种受体酪氨酸激酶。
舒尼替尼是一种吲哚和吡咯衍生物，可抑制VEGFR-2和PDGFRβ受体酪氨酸激酶。它用作抗肿瘤药物，用于治疗胃肠道间质瘤，以及晚期或转移性肾细胞癌。
另见：舒尼替尼（含有活性成分）。

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药物适应症
胃肠道间质瘤 (GIST)：舒尼替尼适用于治疗因耐药或不耐受而导致伊马替尼甲磺酸盐治疗失败的成人不可切除和/或转移性恶性胃肠道间质瘤 (GIST)。转移性肾细胞癌 (MRCC)：舒尼替尼适用于治疗成人晚期/转移性肾细胞癌 (MRCC)。胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET)：舒尼替尼适用于治疗成人不可切除或转移性、分化良好的胰腺神经内分泌肿瘤，且病情进展。舒尼替尼作为一线治疗的经验有限（参见第 5.1 节）。

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1. 苹果酸舒尼替尼通过两种机制发挥抗肿瘤作用：通过阻断 VEGFR/PDGFR 信号通路抑制血管生成，以及直接抑制表达 c-Kit/FLT3 的肿瘤细胞增殖 [1][3]
2. 主要活性代谢物（N-去乙基舒尼替尼）与母体药物具有相似的激酶抑制活性（VEGFR2 的 IC50：5-12 nM），并贡献了约 30% 的体内总活性 [1]
3. 在临床前模型中，苹果酸舒尼替尼与多西他赛（肺癌）和吉西他滨（胰腺癌）联合使用时显示出协同抗肿瘤活性；与单药治疗相比，联合用药可使肿瘤体积额外减少 20-30% [7]
4. 苹果酸舒尼替尼对其他抗血管生成药物耐药的肿瘤模型（例如，贝伐珠单抗耐药的 A549 异种移植瘤）有效，其肿瘤生长抑制率 (TGI) 约为 60%，而贝伐珠单抗的 TGI 约为 25% [2]
5. 该药物对肿瘤相关激酶（VEGFR、PDGFR）的选择性高于对管家激酶（例如 EGFR、Src）的选择性，从而降低了脱靶毒性，使其具有良好的临床前安全性 [1]

C26H33FN4O7

532.56

532.233

C, 58.64; H, 6.25; F, 3.57; N, 10.52; O, 21.03

341031-54-7

Sunitinib;557795-19-4; Sunitinib Malate;341031-54-7;Sunitinib-d10;1126721-82-1;Sunitinib-d4;1126721-79-6; 342641-94-5; 1275588-72-1 (mesylate) ; 1126641-10-8; 1327155-72-5 (HCl); 1221149-36-5 (acetate); 1332306-95-2 (oxalate)

6456015

Yellow solid powder

1.3600 g/mL at 25 °C(lit.)

156 °C(lit.)

189-191°C

163 °F

n20/D 1.455(lit.)

2.77

172.06

6

9

10

38

765

1

FC1C([H])=C([H])C2=C(C=1[H])/C(/C(N2[H])=O)=C(\[H])/C1=C(C([H])([H])[H])C(C(N([H])C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])=O)=C(C([H])([H])[H])N1[H].O([H])[C@]([H])(C(=O)O[H])C([H])([H])C(=O)O[H]

LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N

InChI=1S/C22H27FN4O2.C4H6O5/c1-5-27(6-2)10-9-24-22(29)20-13(3)19(25-14(20)4)12-17-16-11-15(23)7-8-18(16)26-21(17)28;5-2(4(8)9)1-3(6)7/h7-8,11-12,25H,5-6,9-10H2,1-4H3,(H,24,29)(H,26,28);2,5H,1H2,(H,6,7)(H,8,9)/b17-12-;/t;2-/m.0/s1

N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide;(2S)-2-hydroxybutanedioic acid

sunitinib; SU-11248; SU 11248; Sutent; SU011248 L-malate salt; PHA-290940AD; sunitinib L-malate; Sunitinib malate [USAN]; SU010398; SU11248; SU011248; trade name: Sutent

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 4% DMSO+30% PEG 300+ddH2O: 2mg/mL

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配方 5 中的溶解度: 10 mg/mL (18.78 mM) in 100 mM citrate buffer (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液； 需要超声波并用HCl调节pH至5。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。