AT1/angiotensin II type 1 receptor (IC50 = 9.2 nM)
Angiotensin II type 1 receptor (AT1R) (Ki = 0.009 nM for human AT1R; Ki = 0.017 nM for rat AT1R) [1]
- Angiotensin II type 1 receptor (AT1R) [2]
- Angiotensin II type 1 receptor (AT1R) [5]

在完整的 RVSMC 细胞和膜制剂中，替米沙坦以浓度依赖性方式抑制 125I-AngII 与 AT1 受体的结合，IC50 为 9.2 ± 0.8 nM。在相同实验条件下，用血管紧张素II代替125I-AngII时，IC50值为2.9±0.5nM。未标记的替米沙坦和冷 AngII 的 IC50 值分别为 7.7 ± 1.8 nM 和 32.7 ± 5.7 nM，取代了 [3H]替米沙坦与 SMC 膜的特异性结合 [1]。替米沙坦 (100 μM) 处理可抑制三种 EAC 细胞系（OE19、OE33 和 SKGT-4）的生长，导致细胞周期停滞在 G0/G1 期，控制 EAC 细胞中与细胞周期相关的蛋白质，并激活 AMPK和细胞中的 mTOR 通路。 RTK、下游效应子和细胞周期相关蛋白均被替米沙坦抑制[5]。

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在表达人AT1R的CHO细胞中，替米沙坦（Telmisartan, BIBR 277） 竞争性抑制[125I]-Ang II与AT1R的结合，Ki为0.009 nM；同时抑制Ang II诱导的肌醇磷酸积累（IC50 = 0.016 nM）和Ca2+动员，表现出不可逆转拮抗作用[1]
- 在人食管腺癌细胞（OE33、OE19）中，替米沙坦（Telmisartan, BIBR 277） 呈剂量依赖性抑制细胞增殖，处理72小时后OE33细胞的IC50为15 μM，OE19细胞的IC50为20 μM；可诱导细胞周期停滞于G0/G1期并促进凋亡，具体表现为caspase-3/7活性升高（OE33细胞20 μM处理时升高2.3倍）、膜联蛋白V阳性细胞比例增加（OE33细胞20 μM处理时为18.5%，对照组为3.2%）[5]
- 在OE33和OE19细胞中，替米沙坦（Telmisartan, BIBR 277） （20 μM）通过AMPKα/mTOR通路，上调磷酸化AMPKα（p-AMPKα）表达（升高2.1倍），下调磷酸化mTOR（p-mTOR，降低0.4倍）、p70S6K（降低0.35倍）和4E-BP1（降低0.45倍）表达[5]

在用替米沙坦（0.1、0.3 和 1 mg/kg）治疗的大鼠中，[3H]替米沙坦与活 RVSMC 表面的特异性结合已饱和，并在 1 小时内迅速增加至接近平衡。替米沙坦的解离半衰期 (t1/2) 为 75 分钟，与受体的解离非常缓慢，几乎比血管紧张素 II (AngII) 慢五倍，与坎地沙坦相当。替米沙坦以剂量依赖性方式降低体内对外源性 AngII 的血压反应 [1]。无论治疗是在动脉瘤形成之前还是之后开始，或者是持续短暂还是长期，替米沙坦（10 mg/kg/天）也能成功预防输注 PPE 后的动脉瘤发病机制。在动脉瘤主动脉中，替米沙坦治疗与 CCL5 和基质金属蛋白酶 2 和 9 的信使 RNA 水平降低有关，但对 PPARγ 控制的基因表达没有明显影响 [2]。在 5XFAD 动物中，替米沙坦（1 mg/kg/天）显着减少了神经元损失和空间获取障碍，尽管海马中的 NeuN 表达保持不变。当用替米沙坦（1 mg/kg/天）治疗时，5XFAD 小鼠的大脑中淀粉样蛋白和小胶质细胞的积累较少，这也会导致小胶质细胞极化为神经保护表型。然而，5XFAD 小鼠保持不变。 NEP 和 IDE 在特定大脑区域的表达水平 [3]。替米沙坦（0.05、0.1、1 mg/kg，口服）大大减少了大鼠的不动时间，除了显着降低大鼠的血液皮质醇、NO、IL-6 和 IL-1β 之外，还会对悲伤和焦虑产生不利影响。 4]。在携带 OE19 细胞异种移植物的小鼠中，替米沙坦（50 μg，腹腔注射）可将肿瘤生长降低 73.2%。此外，替米沙坦在体内显着改变了 miRNA 的表达[5]。

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在自发性高血压大鼠（SHRs）中，口服替米沙坦（Telmisartan, BIBR 277） （1、3、10 mg/kg）呈剂量依赖性降低收缩压（SBP），分别降低15、28、40 mmHg，抗高血压作用持续超过24小时；在比格犬中，静脉注射（0.1 mg/kg）降低平均动脉压（MAP）25 mmHg，口服（1 mg/kg）降低MAP 20 mmHg[1]
- 在弹性蛋白酶诱导的小鼠腹主动脉瘤（AAA）模型中，口服替米沙坦（Telmisartan, BIBR 277） （10 mg/kg/天，持续28天）将AAA发生率从对照组的85%降至30%，主动脉最大直径较对照组减少45%；同时抑制主动脉弹性蛋白降解和巨噬细胞浸润（CD68+细胞减少35%）[2]
- 在5×FAD家族性阿尔茨海默病（AD）小鼠中，鼻内给予替米沙坦（Telmisartan, BIBR 277） （0.3 mg/kg/天，持续28天）减少海马体（减少40%）和皮层（减少35%）的Aβ1-42斑块负荷，降低小胶质细胞活化（Iba1+细胞减少25%）和星形胶质细胞活化（GFAP+细胞减少30%），并通过Morris水迷宫实验改善空间学习记忆（逃避潜伏期较对照组减少30%）[3]
- 在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病抑郁大鼠中，口服替米沙坦（Telmisartan, BIBR 277） （5、10 mg/kg/天，持续21天）呈剂量依赖性改善抑郁样行为：强迫游泳实验中不动时间分别减少25%（5 mg/kg）和40%（10 mg/kg）；蔗糖偏好实验中蔗糖偏好率分别增加20%（5 mg/kg）和35%（10 mg/kg）；同时可使血清皮质醇水平恢复正常（10 mg/kg时从85 μg/dL降至50 μg/dL），并上调海马体BDNF表达（10 mg/kg时升高1.8倍）[4]
- 在裸鼠OE33细胞异种移植模型中，腹腔注射替米沙坦（Telmisartan, BIBR 277） （10、20 mg/kg/隔天，持续21天）呈剂量依赖性抑制肿瘤生长：肿瘤体积分别减少40%（10 mg/kg）和65%（20 mg/kg），肿瘤重量分别减少35%（10 mg/kg）和60%（20 mg/kg）；同时增加肿瘤细胞凋亡（20 mg/kg时TUNEL阳性细胞比例为15%，对照组为3%），并在肿瘤组织中上调p-AMPKα（升高1.9倍）、下调p-mTOR（降低0.4倍）[5]

在本研究中，研究人员在体外研究了替米沙坦不可克服拮抗作用的分子基础，并将替米沙坦与厄贝沙坦和坎地沙坦的体内作用进行了比较。替米沙坦与AT1受体在体外表达AT1受体亚型的大鼠血管平滑肌细胞（RVSMC）上的结合和解离动力学被表征。在第二组实验中，将单次静脉注射剂量（0.1、0.3和1mg /kg）替米沙坦与厄贝沙坦（0.3、1.0、3.0和10.0 mg/kg）和坎地沙坦（0.3和1mg /kg）对清醒、血压正常的雄性Wistar大鼠的拮抗作用进行了比较。结果表明[(3)H]替米沙坦与活的RVSMC表面的特异性结合是饱和的，并在1 H内迅速增加达到平衡。替米沙坦与受体的解离非常缓慢，解离半衰期（t(1/2)）为75 min，与坎地沙坦相当，比血管紧张素II （AngII）慢近5倍。在体内，替米沙坦对外源性AngII剂量依赖性地减弱血压反应。当剂量>0.1 mg/kg时，阻断作用持续时间较长，在24小时内仍然显著。体外评估AT1受体阻断使用体外AngII受体结合试验显示类似的结果。当大鼠静脉给药时，替米沙坦的效力是厄贝沙坦的10倍，与坎地沙坦相当。综上所述，体外数据表明，替米沙坦的不可克服的拮抗作用至少部分是由于它与AT1受体的解离非常缓慢。

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AT1R结合实验：制备表达人/大鼠AT1R的CHO细胞膜；将细胞膜与[125I]-Ang II（0.1 nM）及系列浓度的替米沙坦（Telmisartan, BIBR 277） （0.001-100 nM）在25°C孵育60分钟；通过玻璃纤维滤膜快速过滤终止反应，用冰浴缓冲液洗涤滤膜后，用γ计数器测定放射性；采用Cheng-Prusoff方程计算Ki值[1]
- 肌醇磷酸积累实验：将表达AT1R的CHO细胞接种于24孔板，用[3H]-肌醇（1 μCi/孔）标记24小时；加入替米沙坦（Telmisartan, BIBR 277） （0.001-100 nM）孵育30分钟，再加入Ang II（100 nM）孵育60分钟；用高氯酸提取肌醇磷酸，KOH中和后通过离子交换层析分离；用液体闪烁计数器测定放射性，计算IC50[1]

使用CCK-8细胞计数试剂盒，按照生产厂家说明书检测细胞增殖。简单地说，将5 × 103个细胞接种到96孔板的每孔中，并在100 μL添加10%胎牛血清的rpm -1640中培养。24 h后，每孔中加入arb（替米沙坦、伊贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦粒径分别为0、1、10、100 μM）或载体，细胞再培养48 h。每孔中加入CCK-8试剂（10 μL）， 37℃孵育3 h，用酶标仪在450 nm处测定吸光度。[5]

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细胞周期与凋亡分析[5]
替米沙坦治疗后分析细胞周期谱以评估生长抑制作用。将OE19、OE33和SKGT-4细胞（1.0 × 106细胞，100mm直径培养皿）加100 μM替米沙坦或不加替米沙坦处理24-48 h。通过测定乙醇固定细胞中碘化丙啶（PI）标记的DNA的数量来分析细胞周期进程。将固定的细胞用PBS洗涤，然后在- 20°C下保存，用于流式细胞术分析。在分析当天，用冷PBS洗涤细胞，悬浮于100 μL含有10 μL RNase A （250 μg/mL）的PBS中，孵育30 min。每个悬浮液中加入110 μL PI (100 μg/mL)，在4℃下孵育至少30 min，然后进行分析。通过fitc偶联膜联蛋白V和PI的双染色分析凋亡和坏死细胞的死亡，这是基于暴露的磷脂酰丝氨酸将膜联蛋白V结合到凋亡细胞和PI标记晚期凋亡/坏死细胞的膜损伤。肿瘤细胞处理24和48小时，按照制造商的说明进行染色。流式细胞术采用Cytomics FC 500流式细胞仪。使用Kaluza软件测定细胞百分比。所有实验均为三次。

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替米沙坦部分激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)，有效降低血压，改善内皮功能和脂质代谢。局部血管中的肝细胞生长因子/间充质上皮转化因子（HGF/Met）系统在维持正常内皮功能中起关键作用。本研究旨在评估替米沙坦是否通过激活HGF/Met系统和/或PPARγ途径直接预防血管紧张素II （Ang II）诱导的内皮功能障碍（ED）。用Ang II （0.01-1 μM）、替米沙坦（0.1-10 μM）、SU11274 （5 μM）作为Met特异性抑制剂、GW9662 （10 μM）作为PPARγ拮抗剂单独或联合培养兔离体主动脉环6 h。Ang II明显抑制HGF、Met和PPARγ mRNA和蛋白的表达，并使主动脉环对乙酰胆碱的浓度累积松弛，其中1 μM Ang II的抑制作用最为显著。相反，替米沙坦显著增加HGF、Met和PPARγ的mRNA和蛋白表达，从而以剂量依赖性模式阻止Ang ii诱导的ED。而SU11274、GW9662或两者联合部分消除替米沙坦的保护作用，且SU11274的作用超过GW9662。上述结果表明，替米沙坦可通过选择性ppar γ调节途径抑制Ang ii诱导的体外兔主动脉环ED。此外，本研究首次表明，激活局部血管中的HGF/Met系统参与替米沙坦的保护机制。[2]

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细胞活力实验：将OE33/OE19细胞接种于96孔板（5×103细胞/孔），加入替米沙坦（Telmisartan, BIBR 277） （0.1-50 μM）处理24、48、72小时；加入MTT试剂（5 mg/mL）孵育4小时，DMSO溶解甲臜结晶后，在570 nm处测定吸光度；计算细胞活力及IC50值[5]
- 凋亡实验：用替米沙坦（Telmisartan, BIBR 277） （10、20 μM）处理OE33/OE19细胞48小时；膜联蛋白V染色实验中，将细胞与膜联蛋白V-FITC和碘化丙啶（PI）在室温孵育15分钟，流式细胞仪分析；caspase-3/7活性实验中，向细胞裂解液加入caspase底物，在485 nm激发/535 nm发射波长下测定荧光强度[5]
- Western blot实验：裂解经替米沙坦（Telmisartan, BIBR 277） （20 μM）处理48小时的OE33/OE19细胞；SDS-PAGE分离蛋白后转移至PVDF膜，用5%脱脂牛奶封闭；4°C下加入抗p-AMPKα、AMPKα、p-mTOR、mTOR、p70S6K、4E-BP1及GAPDH（内参）一抗孵育过夜；加入二抗孵育1小时，ECL试剂显影并定量条带强度[5]
- PCR实验：提取经替米沙坦（Telmisartan, BIBR 277） （20 μM）处理48小时的OE33/OE19细胞总RNA；逆转录合成cDNA后，用AMPKα、mTOR及GAPDH（内参基因）引物进行实时荧光定量PCR；采用2-ΔΔCt法计算相对mRNA表达量[5]

雄性无胸腺小鼠（BALB/c-nu/nu；6周龄；20–25 g）饲养于层流空气净化架的特定病原体清除（SPF）条件下。小鼠可自由摄取经γ射线灭菌的饲料和高压灭菌水。每只小鼠均在侧腹部皮下接种OE19细胞（每只5 × 10⁶个细胞）。一周后，异种移植瘤呈肿块状，最大直径> 4 mm。小鼠随机分为两组，分别接受替米沙坦（50 μg/天）治疗或仅注射稀释剂（对照组）。替米沙坦组每周腹腔注射5次，每次2 mg/kg，持续4周；对照组仅注射5% DMSO，持续4周。肿瘤生长情况由同一研究团队（S. Fujihara 和 A. Morishita）每日监测，肿瘤大小每周测量一次。肿瘤体积（mm³）计算公式为肿瘤长度（mm）×肿瘤宽度（mm）²/2。所有动物均在治疗后第22天处死，且在此期间所有动物均存活。采用双因素方差分析（ANOVA）分析各组间肿瘤生长差异。[5]肾素-血管紧张素系统（RAS）是参与体内平衡调节的主要循环系统。血管紧张素II（Ang II）与其主要受体——1型血管紧张素II受体（AT1R）结合后，发挥其主要效应激素的作用。脑内存在独立的内在RAS，这一点已得到充分证实。外周和脑内AT1R的异常激活可能导致阿尔茨海默病（AD）病理的发生发展，AD的病理特征之一是脑部炎症。此外，使用AT1受体阻滞剂（AT1R阻滞剂，ARB）治疗可以改善大多数导致阿尔茨海默病（AD）的临床危险因素。我们之前已证明，短期鼻内给予替米沙坦（一种可穿透血脑屏障的ARB）治疗可减轻AD转基因小鼠模型的脑部炎症并改善淀粉样蛋白负荷（阿尔茨海默病斑块的组成部分）。在本研究中，我们旨在探讨鼻内给予替米沙坦对五家族性AD小鼠模型（5XFAD）脑部炎症特征（包括小胶质细胞活化、星形胶质细胞增生、神经元丢失和海马依赖性认知）的长期影响。与载体对照组相比，鼻内给予替米沙坦治疗5个月可显著降低5XFAD小鼠皮层和海马中的淀粉样蛋白负荷。CD11b染色（一种小胶质细胞聚集的标志物）也观察到了类似的效果。与载体对照组相比，替米沙坦显著降低了5XFAD小鼠皮层的星形胶质增生和神经元丢失。长期鼻内给予替米沙坦后，5XFAD小鼠的空间学习能力也得到改善。综上所述，我们的数据表明，AT1R阻断在介导神经元丢失和认知行为方面发挥着重要作用，这可能是通过调节淀粉样蛋白负荷和胶质炎症实现的。[3]

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\n背景：脑肾素-血管紧张素系统（RAS）的作用已得到充分理解，多项临床研究表明血管紧张素受体阻滞剂（ARB）具有神经保护作用。人们也认为糖尿病抑郁症与脑RAS激活、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）功能紊乱和脑炎症事件有关。因此，本研究旨在探讨低剂量替米沙坦（TMS）对糖尿病诱导抑郁症（DID）大鼠的抗抑郁作用。[4]
\n方法：采用链脲佐菌素注射法诱导糖尿病。治疗21天后，对大鼠进行强迫游泳试验（FST）。不动时间延长的大鼠被认为患有抑郁症，并分别给予赋形剂、TMS（0.05mg/kg，口服）、二甲双胍（200mg/kg，口服）或氟西汀（20mg/kg，口服）治疗。另设一个对照组，研究二甲双胍联合TMS的疗效。治疗21天后，进行强迫游泳试验（FST）、旷场试验（OFT）和高架十字迷宫试验（EPM）。抽取血液样本以测定血清皮质醇、一氧化氮 (NO)、白细胞介素-6 (IL-6) 和白细胞介素-1β (IL-1β) 的水平。[4]
\n结果：持续性高血糖导致大鼠出现抑郁和焦虑，表现为不动时间增加、不动潜伏期缩短、进入开放臂次数减少以及停留时间缩短。抑郁大鼠的血清皮质醇、NO、IL-6 和 IL-1β 水平显著升高 (p<0.001)。经颅磁刺激 (TMS) 可拮抗抑郁和焦虑，并显著降低血清皮质醇、NO、IL-6 和 IL-1β 水平 (p<0.001)。[4]
\n结论：低剂量 TMS 及其与二甲双胍联合应用可使抑郁情绪恢复正常，减少促炎介质，并改善下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴功能；从而对DID产生有益作用。

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\n自发性高血压大鼠（SHR）血压模型：使用雄性SHR（12-14周龄）。每日一次，连续7天，通过灌胃给予替米沙坦（BIBR 277）（1、3、10 mg/kg）（溶于0.5%甲基纤维素溶液）。在每次给药前和给药后2、6、12、24小时，使用尾套式血压计测量收缩压[1]。
\n- 比格犬血压模型：使用雄性比格犬（8-10 kg）。静脉给药：经头静脉注射替米沙坦（BIBR 277）（0.1 mg/kg）（溶于生理盐水）。口服给药：灌胃给予替米沙坦（BIBR 277）（1 mg/kg）（溶于0.5%甲基纤维素溶液）。使用股动脉导管测量给药前及给药后 0.5、1、2、4、8、12 和 24 小时的平均动脉压 (MAP) [1]
\n- 小鼠腹主动脉瘤 (AAA) 模型：使用雄性 C57BL/6 小鼠（8-10 周龄）。通过主动脉内输注弹性蛋白酶（0.5 U 弹性蛋白酶溶于 50 μL 生理盐水）诱导 AAA。从诱导后第 1 天开始，通过灌胃给予替米沙坦 (BIBR 277)（10 mg/kg/天，溶于 0.5% 羧甲基纤维素），持续 28 天。在第 0、14 和 28 天通过超声测量主动脉直径，然后处死小鼠并收集主动脉进行组织学分析 [2]
\n- 5×FAD 小鼠 AD 模型：使用雄性 5×FAD 小鼠（6 月龄）。每日一次，通过鼻内滴注给予替米沙坦（BIBR 277）（0.3 mg/kg/天，溶于10 μL含0.1% Tween 80的生理盐水中），持续28天。进行Morris水迷宫测试（5天训练，1天探针试验）以评估记忆力。处死小鼠，收集脑组织进行Aβ斑块染色和神经胶质细胞分析[3]。
\n- STZ诱导的糖尿病大鼠抑郁模型：通过腹腔注射STZ（60 mg/kg）诱导雄性Sprague-Dawley大鼠（200-220 g）发生糖尿病。确认糖尿病（血糖>16.7 mmol/L）后，通过灌胃给予替米沙坦（BIBR 277）（5、10 mg/kg/天，溶于0.5%甲基纤维素中），持续21天。进行强迫游泳试验和蔗糖偏好试验以评估抑郁行为。收集血清用于皮质醇测定，并收集海马组织用于脑源性神经营养因子（BDNF）检测[4]
\n- 裸鼠异种移植模型：将OE33细胞（5×10⁶个细胞/100 μL生理盐水）皮下注射到4-6周龄雄性裸鼠体内。当肿瘤体积达到100 mm³时，每隔一天腹腔注射替米沙坦（BIBR 277）（10、20 mg/kg），持续21天（溶于DMSO并用生理盐水稀释，DMSO最终浓度<5%）。每周两次测量肿瘤体积（V = 0.5×长×宽²）。处死小鼠，称量肿瘤重量，并收集组织进行TUNEL染色和Western blot分析[5]

吸收、分布和排泄
口服替米沙坦在20 mg至160 mg的剂量范围内呈非线性药代动力学特征。Cmax和AUC均随剂量增加而呈非比例性增加。每日一次给药时，替米沙坦的谷浓度约为峰浓度的10%至25%。替米沙坦的绝对生物利用度取决于剂量。40 mg和160 mg剂量下的生物利用度分别为42%和58%。食物会略微降低生物利用度。例如，当40毫克剂量与食物同服时，药物浓度会降低约6%；而160毫克剂量则会导致药物浓度降低约20%。
静脉注射或口服¹⁴C标记的替米沙坦后，大部分给药剂量（>97%）以原形经胆汁排泄从粪便中排出；尿液中仅检测到极少量（分别占总放射性的0.91%和0.49%）。
替米沙坦的分布容积约为500升。
替米沙坦的总血浆清除率>800毫升/分钟。
静脉注射或口服¹⁴C标记的替米沙坦后，大部分给药剂量（>97%）以原形经胆汁排泄从粪便中排出；尿液中仅检测到极少量（分别占总放射性的0.91%和0.49%）。口服替米沙坦后，其血药浓度峰值（Cmax）在给药后0.5至1小时内达到。食物会略微降低替米沙坦的生物利用度，40 mg片剂的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）降低约6%，160 mg剂量后降低约20%。替米沙坦的绝对生物利用度与剂量相关。40 mg和160 mg剂量下的生物利用度分别为42%和58%。口服替米沙坦的药代动力学在20至160 mg剂量范围内呈非线性，血浆浓度（Cmax和AUC）随剂量增加而呈非比例性增加。替米沙坦的血药浓度呈双指数衰减动力学，末端消除半衰期约为24小时。每日一次给药后，替米沙坦的谷浓度约为峰浓度的10%至25%。每日一次重复给药后，替米沙坦的血浆蓄积指数为1.5至2.0。替米沙坦与血浆蛋白的结合率很高（>99.5%），主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。在推荐剂量下达到的浓度范围内，血浆蛋白结合率保持恒定。替米沙坦的分布容积约为500升，表明其与组织存在一定的结合。
目前尚不清楚替米沙坦是否会分泌到人乳中，但研究表明，替米沙坦存在于哺乳期大鼠的乳汁中。
为了研究健康中国男性受试者口服两种剂量替米沙坦后的药代动力学，将36名健康受试者分为两组，分别单次口服40 mg或80 mg替米沙坦（CAS 144701-48-4，MicardisPlus）。采用灵敏的液相色谱-串联质谱法（LC-MS-MS）测定血浆中替米沙坦的浓度。采用非房室模型和房室模型分析药代动力学参数。 40 mg 和 80 mg 给药组的主要药代动力学参数如下：t_max 分别为 (1.76 ± 1.75) h 和 (1.56 ± 1.09) h，C_max 分别为 (163.2 ± 128.4) ng/mL 和 (905.7 ± 583.4) ng/mL，t_1/2 分别为 (23.6 ± 10.8) h 和 (23.0 ± 6.4) h，AUC_0-∞ 分别为 (1456 ± 1072) ng·h/mL 和 (6759 ± 3754) ng·h/mL，AUC_0-∞ 分别为 (1611 ± 1180) ng·h/mL 和 (7588 ± 4661) ng·h/mL。剂量标准化后，主要参数存在显著差异。两组剂量水平的药代动力学参数C(max)、AUC(ot)和AUC(o-infinity)存在差异。替米沙坦的血浆浓度-时间曲线具有高度的个体间变异性，且在健康中国受试者体内的分布呈剂量依赖性。与40 mg给药组相比，80 mg给药组的药代动力学参数C(max)和AUC(o-infinity)增加约5倍，但两组剂量的t(max)和t1/2无显著差异。

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代谢/代谢物
替米沙坦主要通过结合代谢生成药理学上无活性的酰基葡糖醛酸苷，其葡糖醛酸苷是目前在人血浆和尿液中发现的唯一代谢物。细胞色素P450同工酶不参与替米沙坦的代谢。替米沙坦。
替米沙坦通过结合代谢生成药理学上无活性的酰基葡萄糖醛酸苷；母体化合物的葡萄糖醛酸苷是目前在人血浆和尿液中唯一检测到的代谢物。单次给药后，葡萄糖醛酸苷约占血浆中测得放射性的11%。细胞色素P450同工酶不参与替米沙坦的代谢。

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生物半衰期
替米沙坦呈双指数衰减动力学，末端消除半衰期约为24小时。
替米沙坦呈双指数衰减动力学，末端消除半衰期约为24小时。

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在大鼠中：口服替米沙坦（BIBR 277）（10 mg/kg）后，血浆峰浓度（Cmax）= 1.2 μg/mL，达峰时间 (Tmax) = 1 小时，半衰期 (t1/2) = 9 小时，口服生物利用度 (F) = 42%。静脉注射 (1 mg/kg) 后，t1/2 = 8.5 小时，清除率 (CL) = 0.3 mL/min/kg [1]
- 在犬中：口服替米沙坦 (BIBR 277) (1 mg/kg) 后，Cmax = 0.8 μg/mL，Tmax = 2 小时，t1/2 = 11 小时，F = 38%。静脉注射 (0.1 mg/kg) 后，t1/2 = 10 小时，CL = 0.25 mL/min/kg [1]

毒性概述
识别和用途：替米沙坦是一种白色至微黄色固体，制成口服片剂。替米沙坦是一种血管紧张素II 1型（AT1）受体拮抗剂。它可单独使用或与其他类别的降压药联合使用，用于治疗高血压。它也适用于降低55岁及以上、有发生重大心血管事件高风险且无法服用ACE抑制剂的患者发生心肌梗死、中风或心血管死亡的风险。人体暴露和毒性：替米沙坦过量最可能的表现包括低血压、头晕和心动过速；副交感神经（迷走神经）兴奋可能导致心动过缓。妊娠期间禁用替米沙坦。虽然在妊娠早期使用不会提示存在重大畸形风险，但在妊娠中晚期使用可能导致致畸性以及严重的胎儿和新生儿毒性。胎儿毒性作用可能包括无尿、羊水过少、胎儿颅盖骨发育不全、宫内生长受限、早产和动脉导管未闭。无尿相关的羊水过少可能导致胎儿肢体挛缩、颅面畸形和肺发育不全。新生儿在子宫内暴露于替米沙坦后可能出现对升压药和扩容治疗均无效的严重无尿和低血压。动物研究：在小鼠和大鼠中，通过饮食途径给予替米沙坦长达2年，未发现其致癌性。此外，该药物的给药对雄性和雌性大鼠的生育能力均无影响。当以高达 50 mg/kg/天的口服剂量给予妊娠大鼠替米沙坦，或以高达 45 mg/kg/天的口服剂量给予妊娠兔替米沙坦时，未观察到致畸作用。然而，在兔中观察到与母体毒性（体重增长和食物摄入量减少）相关的胚胎致死性。在大鼠中，母体毒性剂量为 15 mg/kg/天。当在妊娠后期和哺乳期给予该剂量时，会对新生儿产生不良影响，包括存活率降低、出生体重低、成熟延迟和体重增长减少。遗传毒性试验未发现任何与药物相关的基因或染色体水平的影响。这些检测包括沙门氏菌和大肠杆菌的细菌致突变性试验（Ames试验）、中国仓鼠V79细胞的基因突变试验、人淋巴细胞的细胞遗传学试验以及小鼠微核试验。

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肝毒性
替米沙坦与血清转氨酶升高发生率较低相关（
可能性评分：E（未经证实，但怀疑是临床上明显的肝损伤的罕见原因））。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于哺乳期使用替米沙坦的信息，生产商建议在替米沙坦治疗期间避免哺乳。尤其是在哺乳新生儿或早产儿时，应优先选择其他药物。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订时，未找到相关的已发表信息。日期。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
替米沙坦与血浆蛋白的结合率很高（>99.5%），主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。结合率与剂量无关。

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相互作用
对于老年患者、血容量不足患者（包括接受利尿剂治疗的患者）或肾功能受损的患者，同时服用非甾体抗炎药（NSAIDs，包括选择性环氧合酶-2 (COX-2) 抑制剂）和血管紧张素II受体拮抗剂（包括替米沙坦）可能会导致肾功能恶化，甚至可能出现急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。接受替米沙坦和NSAIDs治疗的患者应定期监测肾功能。抗高血压作用血管紧张素II受体拮抗剂（包括替米沙坦）的活性可能被非甾体抗炎药（NSAIDs，包括选择性COX-2抑制剂）减弱。
糖尿病患者禁用阿利沙坦与美卡地平合用。肾功能不全（肾小球滤过率<60 mL/min）患者应避免阿利沙坦与美卡地平合用。
据报道，锂与血管紧张素II受体拮抗剂（包括美卡地平）合用时，可逆性升高血清锂浓度并出现毒性反应。因此，合用期间应监测血清锂水平。
健康受试者每日一次服用80 mg替米沙坦和10 mg雷米普利，可使雷米普利的稳态血药浓度峰值（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）分别增加2.3倍和2.1倍，雷米普利拉的Cmax和AUC分别增加2.4倍和1.5倍。相比之下，替米沙坦的血药浓度分别降低了 31% 和 16%。当替米沙坦与雷米普利联合用药时，由于联合用药可能具有叠加的药效学作用，以及替米沙坦的存在会增加雷米普利和雷米普利拉的暴露量，因此反应可能更强烈。不建议同时使用美卡地和雷米普利。
有关替米沙坦（共 6 项）的更多相互作用（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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在接受替米沙坦（BIBR 277）（剂量高达 30 mg/kg/天，持续 28 天）治疗的大鼠和犬中，未观察到体重、器官重量或临床生化参数（肝功能、肾功能）的显著变化。未发生死亡或明显的毒性症状[1]
- 在接受替米沙坦（BIBR 277）（剂量高达 30 mg/kg/天，持续 28 天）治疗的裸鼠中，未观察到体重、器官重量或临床生化参数（肝功能、肾功能）的显著变化。 （20 mg/kg/隔日一次，持续 21 天），未观察到体重显著下降或行为异常[5]

[1]. In vitro and in vivo characterization of the activity of telmisartan: an insurmountable angiotensin II receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Sep;302(3):1089-95.

[2]. Inhibition or deletion of angiotensin II type 1 receptor suppresses elastase-induced experimental abdominal aortic aneurysms. J Vasc Surg. 2017 Apr 20. pii: S0741-5214(17)30100-3.

[3]. Intranasal telmisartan ameliorates brain pathology in five familial Alzheimer's disease mice. Brain Behav Immun. 2017 Apr 3.

[4]. Telmisartan attenuates diabetes induced depression in rats. Pharmacol Rep. 2017 Apr;69(2):358-364.

[5]. The angiotensin II type 1 receptor antagonist telmisartan inhibits cell proliferation and tumor growth of esophageal adenocarcinoma via the AMPKα/mTOR pathway in vitro and in vivo. Oncotarget. 2017 Jan 31;8(5):8536-8549.

治疗用途
血管紧张素II 1型受体阻滞剂；抗高血压药
美卡地（Micardis）适用于治疗高血压，以降低血压。降低血压可降低致命性和非致命性心血管事件的风险，主要是中风和心肌梗死。在包括美卡地（Micardis）所属类别在内的多种药理学类别的抗高血压药物的对照试验中，均观察到了这些益处。控制高血压应是综合心血管风险管理的一部分，其中应包括（如适用）血脂控制、糖尿病管理、抗血栓治疗、戒烟、运动和限制钠摄入。许多患者需要服用不止一种药物才能达到血压目标。 ……多种不同药理类别、作用机制各异的降压药物在随机对照试验中均已被证实能够降低心血管疾病的发病率和死亡率。由此可以得出结论，降压作用而非药物的其他药理特性，才是这些益处的主要来源。降压药物带来的最大且最显著的心血管获益是降低卒中风险，但降低心肌梗死和心血管死亡率的效果也屡见不鲜。收缩压或舒张压升高均会增加心血管风险，且血压越高，每升高1 mmHg的绝对风险增加越大，因此即使是轻微降低重度高血压也能带来显著获益。降压带来的相对风险降低在不同绝对风险人群中相似，因此，对于本身就存在较高风险（而非高血压）的患者（例如，糖尿病或高脂血症患者），降压带来的绝对获益更大。对于这类患者，更积极的降压治疗方案（例如，将血压降至更低的目标值）有望带来更显著的获益。某些降压药在黑人患者中（作为单药治疗）的降压效果较弱，许多降压药还具有其他获批的适应症和疗效（例如，治疗心绞痛、心力衰竭或糖尿病肾病）。这些因素可指导治疗方案的选择。/Micardis/ 可单独使用或与其他降压药联合使用。/美国产品标签包含/
Micardis 适用于降低 55 岁及以上、有发生重大心血管事件高风险且无法服用 ACE 抑制剂的患者发生心肌梗死、卒中或心血管死亡的风险。心血管事件高风险的标志包括冠状动脉疾病史、外周动脉疾病史、卒中史、短暂性脑缺血发作史或伴有终末器官损害证据的高危糖尿病（胰岛素依赖型或非胰岛素依赖型）。Micardis 可与其他必要的治疗（例如降压药、抗血小板药或降脂药）联合使用。在这种情况下对替米沙坦的研究并不能排除替米沙坦可能无法保留其对照ACE抑制剂相当一部分疗效的可能性。建议首先使用ACE抑制剂，如果仅因咳嗽而停用，则应在咳嗽缓解后考虑重新使用ACE抑制剂。/美国产品标签包含/
血管紧张素II受体拮抗剂（包括替米沙坦）和ACE抑制剂均已被证实能够减缓伴有糖尿病和微量白蛋白尿或显性肾病的高血压患者的肾脏疾病进展速度，因此建议此类患者使用其中一类药物。 /未包含在美国产品标签中/
有关替米沙坦（共8种）的更多治疗用途（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
/黑框警告/ 警告：胎儿毒性。一旦发现怀孕，应尽快停用美卡地平。直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物可导致发育中的胎儿损伤甚至死亡。
在妊娠中晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。由此导致的羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼畸形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾功能衰竭和死亡。一旦发现怀孕，应尽快停用美卡地平。这些不良后果通常与妊娠中晚期使用这些药物有关。大多数流行病学研究在探讨妊娠早期使用降压药后胎儿畸形时，并未区分影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他降压药。妊娠期对孕妇高血压进行适当管理对于优化母婴结局至关重要。在极少数情况下，如果对于特定患者没有其他合适的替代药物，则应告知孕妇该药物对胎儿的潜在风险。进行系列超声检查以评估羊膜腔内环境。如果观察到羊水过少，应停用美卡地平，除非认为其对孕妇生命至关重要。根据妊娠周数，可能需要进行胎儿监护。然而，患者和医生应注意，羊水过少可能在胎儿遭受不可逆损伤后才会出现。
有宫内暴露于美卡地平（Micardis）史的新生儿：如果出现少尿或低血压，应重点关注血压维持和肾灌注。可能需要换血或透析来逆转低血压和/或替代受损的肾功能。
FDA妊娠风险等级：D/有明确风险证据。人体研究、试验数据或上市后数据均已证实存在胎儿风险。尽管如此，使用该药物的潜在益处可能大于潜在风险。例如，在危及生命的情况下或患有严重疾病，而其他更安全的药物无法使用或无效时，该药物可能适用。/
有关替米沙坦（共17条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
替米沙坦是一种口服有效的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，作用于AT1受体亚型。在市售的血管紧张素II受体拮抗剂中，它对AT1受体的亲和力最高，而对AT2受体的亲和力最低。新的研究表明，替米沙坦可能还具有PPARγ激动剂特性，这可能带来有益的代谢作用，因为PPARγ是一种核受体，可调节特定基因的转录，其靶基因参与葡萄糖和脂质代谢的调节以及抗炎反应。目前正在临床试验中探索这一发现。血管紧张素II是由血管紧张素I在血管紧张素转换酶（ACE，激肽酶II）催化下生成的。血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统的主要升压剂，其作用包括血管收缩、刺激醛固酮的合成和释放、心脏兴奋以及肾脏对钠的重吸收。替米沙坦通过阻断血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌作用发挥作用。

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替米沙坦（BIBR 277）是一种不可逆的AT1R拮抗剂，这意味着即使在高浓度下，它也无法阻止血管紧张素II逆转其抑制作用，这有助于其持久的降压作用[1]。
- 替米沙坦（BIBR 277）抑制AAA的机制涉及抑制AT1R介导的炎症和弹性蛋白降解[2]。
- 在AD小鼠模型中，替米沙坦（BIBR 277）通过减少Aβ聚集和神经炎症发挥神经保护作用，这可能与AT1R抑制有关[3]。
- 替米沙坦（BIBR 277）通过调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴（降低皮质醇水平）来改善糖尿病抑郁症。上调海马 BDNF [4]
- 在食管腺癌中，替米沙坦 (BIBR 277) 通过激活 AMPKα/mTOR 通路抑制肿瘤生长，从而抑制细胞增殖并促进细胞凋亡 [5]

C33H30N4O2

514.62

514.236

C, 77.02; H, 5.88; N, 10.89; O, 6.22

144701-48-4

Telmisartan-d3;1189889-44-8;Telmisartan-d7;1794754-60-1;Telmisartan-d4;Telmisartan-13C,d3;1261396-33-1; 144701-48-4; 528560-93-2 (methyl ester)

65999

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

771.9±70.0 °C at 760 mmHg

261-263°C

420.6±35.7 °C

0.0±2.8 mmHg at 25°C

1.667

7.73

72.94

1

4

7

39

831

0

O=C(C1=CC=CC=C1C2=CC=C(CN3C4=CC(C5=NC6=CC=CC=C6N5C)=CC(C)=C4N=C3CCC)C=C2)OC

RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C33H30N4O2/c1-4-9-30-35-31-21(2)18-24(32-34-27-12-7-8-13-28(27)36(32)3)19-29(31)37(30)20-22-14-16-23(17-15-22)25-10-5-6-11-26(25)33(38)39/h5-8,10-19H,4,9,20H2,1-3H3,(H,38,39)

4-((1,7-dimethyl-2-propyl-1H,3H-[2,5-bibenzo[d]imidazol]-3-yl)methyl)-[1,1-biphenyl]-2-carboxylic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 0.67 mg/mL (1.30 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 6.7 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 0.67 mg/mL (1.30 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 6.7 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: 3 mg/mL (5.83 mM) in 0.5% CMC-Na/saline water (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 4 中的溶解度: 3.33 mg/mL (6.47 mM) in 17% Polyethylene glycol 12-hydroxystearate in Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液； 超声和加热处理
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。