Evofosfamide (TH-302)

别名: Evofosfamide; TH302; TH 302; TH-302 N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸 (1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯; N,N-双(2-溴乙基)二氨基膦酸(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯;TH-302
目录号: V1875 纯度: ≥98%
Evofosfamide (TH-302) 是一种有效的、选择性的缺氧激活前药,靶向实体瘤的缺氧区域,IC50 为 19 nM,与有氧条件下的效力相比,缺氧下的细胞毒性增强了 270 倍,对细胞色素 P450 代谢稳定。
Evofosfamide (TH-302) CAS号: 918633-87-1
产品类别: Apoptosis
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
5mg
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250mg
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纯度/质量控制文件

纯度: ≥98%

产品描述
Evofosfamide (TH-302) 有效且具有选择性,IC50 为 19 nM。与有氧条件下的效力相比,它在缺氧条件下的细胞毒性增加了 270 倍,并且对细胞色素 P450 代谢稳定。在缺氧条件下,TH-302 具有选择性效力,并且肝微粒体对其耐受性良好。具有高缺氧选择性[缺氧细胞毒性比 (HCR) = 270],用溴代替 3b 中磷芥中的氯,可使效力提高 10 倍。在N2条件下,TH-302对人肺癌H460细胞和人结肠癌HT29细胞表现出强大的细胞毒性。 TH-302 抑制 HT29 细胞和 H460 细胞,IC90 分别为 0.1 μM 和 0.2 μM。
生物活性&实验参考方法
靶点
Hypoxia-activated prodrug
体外研究 (In Vitro)
Evofosfamide (TH-302) 诱导 γH2AX 和细胞凋亡。在 p53 充足和缺乏的细胞中,evofosfamide 均表现出相当的缺氧选择性、浓度依赖性细胞毒活性。 Evofosfamide (TH-302) 单独治疗会导致 G2/M 细胞积聚。在用 evofosfamide 处理的细胞中,PF47736 抑制 Chk1 可减少 evofosfamide (TH-302) 介导的常氧和缺氧条件下的 G2/M 期阻滞[1]。
体内研究 (In Vivo)
Evofosfamide (TH-302) 是一种前药,可在实体瘤中常见的缺氧条件下选择性激活。在用 Evofosfamide (TH-302) 治疗的小鼠中,Hs766t 基因肿瘤中标准化 Ktrans 的平均值降低了 69.2%,Mia PaCa-2 基因肿瘤中降低了 46.1%,SU.86.86 基因肿瘤中降低了 46.1%。 4.9%。将 Hs766t 和 Mia PaCa-2 治疗组与对照组相比,两种变化均具有统计学意义(P<0.01)[2]。呼吸 95% 氧气后,缺氧分数 (HF) 显着下降至 2.1%±4.7% (P < 0.001),而呼吸 7% 氧气后,缺氧分数 (HF) 显着增加至 29.5%±14.7% (P= 0.029)。增加的氧气暴露使 TH-302 无效,并将横纹肌肉瘤大鼠的 T4×SV 从 20.4 天缩短至 15.3 天(P=0.007),而对照动物的 T4×SV 更长。 TH-302治疗的肿瘤的T4×SV从30.8±5.9天(Evofosfamide(TH-302)+放疗)减少到25.7±2.9天(Evofosfamide(TH-302)+放疗+95%O2)。 [3]
细胞实验
在常氧 (21% O2) 或缺氧 (N2) 条件下,将浓度为 0.1 μM 的 Evofosfamide (TH-302) 和 PF477736 或 AZD7762 给予细胞 2 小时。在常氧条件下,在 Chk1 抑制剂存在下洗涤细胞后,再培养 22 小时。使用细胞周期试剂和番石榴流式细胞仪测定细胞在75%乙醇中固定后的细胞周期分布。在常氧 (21% O2) 或缺氧条件下,将 HT-29 细胞暴露于 Evofosfamide (TH-302)e(8 nM、40 nM、200 nM、1 μM 和 5 μM)和 0.1 μM AZD7762 2 小时。 N2)。洗涤后,细胞用 0.1 μM AZD7762 继续培养 46 小时。 Caspase 活性使用基于发光的测定法进行测量[1]。
动物实验
Dissolved in saline; 50 mg/kg; i.p. injection
H460, Calu-6, PC-3, H82, A375, Stew2, 786-O, PLC/PRF/5, Hs766t, BxPC-3, and SU.86.86 xenografts are established in NCI SCID female mice
参考文献

[1]. Enhancement of hypoxia-activated prodrug TH-302 anti-tumor activity by Chk1 inhibition. BMC Cancer. 2015 May 21;15:422.

[2]. MR Imaging Biomarkers to Monitor Early Response to Hypoxia-Activated Prodrug TH-302 in Pancreatic Cancer Xenografts. PLoS One. 2016 May 26;11(5):e0155289.

[3]. TH-302 in Combination with Radiotherapy Enhances the Therapeutic Outcome and Is Associated with Pretreatment [18F]HX4 Hypoxia PET Imaging. Clin Cancer Res. 2015 Jul 1;21(13):2984-92.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C9H16BR2N5O4P
分子量
449.04
精确质量
446.93067
元素分析
C, 24.07; H, 3.59; Br, 35.59; N, 15.60; O, 14.25; P, 6.90
CAS号
918633-87-1
外观&性状
Solid powder
SMILES
CN1C(=CN=C1[N+](=O)[O-])COP(=O)(NCCBr)NCCBr
InChi Key
UGJWRPJDTDGERK-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C9H16Br2N5O4P/c1-15-8(6-12-9(15)16(17)18)7-20-21(19,13-4-2-10)14-5-3-11/h6H,2-5,7H2,1H3,(H2,13,14,19)
化学名
2-bromo-N-[(2-bromoethylamino)-[(3-methyl-2-nitroimidazol-4-yl)methoxy]phosphoryl]ethanamine
别名
Evofosfamide; TH302; TH 302; TH-302
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外)
DMSO:90 mg/mL (200.4 mM)
Water:10 mg/mL (22.3 mM)
Ethanol:90 mg/mL (200.4 mM)
溶解度 (体内)
30%Propylene glycol, 5%Tween 80, 65% D5W: 30 mg/mL
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 50% PEG300 → 5% Tween-80 → 35% ddH2O;假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄 清 DMSO 储备液加到 500 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入350 μL ddH2O定容至 1 mL);
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.2270 mL 11.1349 mL 22.2697 mL
5 mM 0.4454 mL 2.2270 mL 4.4539 mL
10 mM 0.2227 mL 1.1135 mL 2.2270 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
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配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT00495144 Completed Drug: TH-302 Tumors
Hypoxia
Threshold Pharmaceuticals June 2007 Phase 1
NCT00742963 Completed Drug: TH-302 Soft Tissue Sarcoma Threshold Pharmaceuticals August 2008 Phase 1
Phase 2
NCT01833546 Completed Drug: Evofosfamide
Drug: Gemcitabine
Solid Tumor
Pancreatic Cancer
Merck KGaA, Darmstadt, Germany April 18, 2013 Phase 1
NCT02342379 Completed Drug: TH-302
Drug: Bevacizumab
Glioblastoma The University of Texas
Health Science Center at
San Antonio
May 2015 Phase 2
NCT01144455 Completed Drug: TH-302
Drug: Gemzar
(Gemcitabine)
Pancreatic Adenocarcinoma Threshold Pharmaceuticals June 2010 Phase 2
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