吸收、分布和排泄
口服曲唑酮后，在胃肠道内迅速吸收，生物利用度为63-91%，AUC0-t为18193.0 ng·h/mL。食物对吸收的影响因人而异，有时会导致曲唑酮的Cmax降低。在8名健康志愿者中，进食状态下测得的Cmax为1.47±0.16 μg/mL，空腹状态下测得的Cmax为1.88±0.42 μg/mL。单次服用300 mg后，平均Tmax为8小时。食物可使吸收增加高达20%。
口服剂量中，不到1%以原形经尿液排出。在一项药代动力学研究中，约60-70%的放射性标记药物在48小时内经尿液排出。约9-29%的药物在60至100小时内经粪便排出。根据FDA的医学审查，肾脏负责曲唑酮70%至75%的排泄。据报道，约21%的曲唑酮经粪便排泄，0.13%的原药以原形药物的形式经尿液排出。一项对8名服用曲唑酮的志愿者进行的单剂量药代动力学研究确定，其分布容积为0.84±0.16 L/kg。美国食品药品监督管理局 (FDA) 对曲唑酮的医学审查报告显示，其分布容积为 0.47 至 0.84 L/kg。
与年轻志愿者相比，老年志愿者在空腹状态下的总表观清除率有所降低（5.1 L/h 对 10.8 L/h）。另一项药代动力学研究确定，8 名健康受试者单次服用曲唑酮后，其总清除率为 5.3 ± 0.9 L/h。
在另一项研究中，健康空腹成年人分别口服 25、50 或 100 mg 曲唑酮后，血浆曲唑酮峰浓度平均值分别为 490、860 和 1620 ng/mL。 25 mg、50 mg 和 100 mg 剂量组的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC) 分别为 3.44、5.95 和 11.19 μg·hr/mL。目前关于空腹和非空腹患者 AUC 的交叉数据有限；然而，食物的存在似乎会略微增加曲唑酮的 AUC。
在一项研究中，健康成年人口服单剂量 25 mg 放射性标记曲唑酮后，空腹和非空腹状态下，平均血浆药物峰浓度分别在服药后 1.5 小时和 2.5 小时达到，分别为 650 ng/mL 和 480 ng/mL。
/乳汁/ 一项研究对 6 名哺乳期妇女口服单片曲唑酮片（50 mg）后乳汁的排泄情况进行了研究。根据血浆和乳汁浓度曲线下面积计算，曲唑酮的乳汁/血浆比值很小：0.142 ± 0.045（平均值 ± 标准差）。假设婴儿每 12 小时饮用 500 mL 乳汁，则其通过母乳摄入的曲唑酮剂量低于 0.005 mg/kg，而母亲的摄入量为 0.77 mg/kg。由此得出结论，婴儿通过母乳摄入曲唑酮的量非常少。
空腹口服曲唑酮后，血浆峰浓度大约在给药后 1 小时出现；与食物同服时，血浆峰浓度大约在给药后 2 小时出现。口服曲唑酮（每次25毫克，每日2或3次）后，通常在4天内达到稳态血浆药物浓度，但个体间差异较大。
有关曲唑酮（共8种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
曲唑酮主要在肝脏中经CYP3A4酶代谢和活化为活性代谢物间氯苯基哌嗪（mCPP）。曲唑酮的完整代谢过程尚未完全阐明。已鉴定的其他代谢物包括二氢二醇代谢物和羧酸。
曲唑酮在肝脏中通过羟基化、氧化、N-氧化和吡啶环裂解等途径广泛代谢。羟基化代谢物和氧代三唑并吡啶丙酸（一种经尿液排泄的非活性代谢物）与葡萄糖醛酸结合。体外研究结果表明，曲唑酮代谢为活性代谢物间氯苯基哌嗪的过程由细胞色素P-450 (CYP) 3A4同工酶介导。生产商指出，参与曲唑酮代谢的其他代谢途径尚未得到充分阐明。动物研究结果表明，曲唑酮不会诱导自身代谢。
体外人肝微粒体研究表明，曲唑酮经CYP3A4氧化裂解代谢为活性代谢物间氯苯基哌嗪 (mCPP)。可能参与曲唑酮代谢的其他代谢途径尚未得到充分阐明。曲唑酮代谢广泛；口服剂量中，不足1%以原形经尿液排出。
口服曲唑酮后，约70-75%的剂量在72小时内经尿液排出，主要以代谢物的形式排出。口服曲唑酮约20%以氧代三唑并吡啶丙酸及其结合物的形式经尿液排出，约10%以二氢二醇代谢物的形式排出；不足1%的剂量以原形排出。口服药物的剩余部分主要以代谢物的形式经胆汁排泄，并随粪便排出。曲唑酮已知的代谢物包括对羟基曲唑酮、环氧化物曲唑酮和1-(3-氯苯基)哌嗪。曲唑酮在肝脏中主要通过羟基化、N-去烷基化、N-氧化和吡啶环裂解等途径进行代谢。细胞色素P450 (CYP) 3A4催化主要活性代谢物间氯苯基哌嗪 (m-CPP) 的生成。代谢物可进一步与葡萄糖醛酸或谷胱甘肽结合。CYP2D6负责m-CPP的4'-羟基化，并生成至少一种m-CPP的谷胱甘肽结合物，即醌亚胺-巯基加合物。无活性代谢物氧代三唑并吡啶丙酸及其结合物约占口服总排泄剂量的20%。口服剂量中仅有不到1%以原形排出。约70-75%的剂量经尿液排出，其余部分经胆汁排泄。
半衰期：呈双相消除，初始相t_{1/2 α}为3-6小时，终末相t_{1/2 β}为5-9小时。

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生物半衰期
与年轻志愿者相比，老年志愿者空腹状态下的血浆消除半衰期显著延长（13.6小时 vs. 6小时）。另一项针对8名健康受试者单次服用曲唑酮的研究表明，其末端消除半衰期为7.3±0.8小时。据报道，曲唑酮的消除呈两相模式。初始阶段的半衰期为3至6小时，第二阶段的半衰期为5至9小时。
曲唑酮初始阶段的半衰期约为3-6小时，末端阶段的半衰期约为5-9小时。
……对比格犬静脉注射盐酸曲唑酮后，平均消除半衰期±标准差为169±53分钟……口服给药后，平均消除半衰期为 166 ± 47 分钟。
在犬静脉注射 8 mg/kg 后，分布容积（所有数值均为平均值）为 2.53 L/kg，消除半衰期为 169 分钟，血浆总清除率为 11.15 mL/min/kg。口服 8 mg/kg 后，生物利用度为 85%，消除半衰期为 166 分钟，血浆峰浓度出现在 445 分钟（平均值），但个体间差异较大（± 271 分钟）。

毒性概述
识别和用途：曲唑酮为晶体。盐酸曲唑酮片（USP）适用于治疗成人重度抑郁症（MDD）。曲唑酮也曾用于治疗犬的焦虑诱发事件。人类暴露和毒性：据报道，单独服用过量曲唑酮最严重的反应包括阴茎异常勃起、呼吸骤停、癫痫发作和心电图改变。最常见的反应是嗜睡和呕吐。已知曲唑酮会延长QT/QTc间期。某些延长QT/QTc间期的药物可导致尖端扭转型室性心动过速，并可能引起猝死。一项针对曾服用曲唑酮的孕妇的研究表明，该药物不会增加胎儿严重畸形的发生率。动物实验：对犬只进行为期一个月的口服给药，剂量分别为50和100 mg/kg/天，结果出现震颤、呕吐和阵挛性抽搐。对大鼠进行为期6个月的饲料中添加约250 mg/kg/天的剂量，结果显示雄性大鼠肝脏重量显著增加，体重增长略有下降。大鼠被用于一项为期两年的致癌性研究。在两个治疗组中，雌性大鼠的死亡数量均高于对照组；大多数死亡与垂体肿瘤有关。在两个治疗组中，于12、13和14个月时，可触及肿块（乳腺肿瘤、囊肿等）的发生率也增加。进行了两项大鼠发育研究：一项研究中，分别在妊娠第10-15天和第6-15天对大鼠进行口服给药，剂量分别为100和210 mg/kg/天；另一项研究中，在妊娠第9-14天，以150-450 mg/kg/天的剂量口服给药。仅在100 mg/kg剂量下观察到对母鼠的镇静作用。剂量达到150 mg/kg及以上时，出现镇静作用增强、母鼠和胎儿体重下降以及骨化延迟。剂量达到300和450 mg/kg时，除胎儿生长迟缓外，还出现胚胎吸收率和死胎率显著增加。
曲唑酮与5-HT2受体结合，高剂量时作为5-羟色胺激动剂，低剂量时作为5-羟色胺拮抗剂。与氟西汀类似，曲唑酮的抗抑郁活性可能源于其通过抑制突触前神经元膜上的5-羟色胺再摄取泵，阻断5-羟色胺的再摄取。长期使用可能会影响突触后神经元受体结合位点。曲唑酮的镇静作用可能是由于其α-肾上腺素能阻断作用以及对H1受体的轻微组胺阻断作用所致。它对突触前α2-肾上腺素能受体的阻断作用较弱，而对突触后α1受体的抑制作用较强。曲唑酮不影响中枢神经系统内去甲肾上腺素或多巴胺的再摄取。

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毒性数据
LD50：96mg/kg（静脉注射，小鼠）（A308）

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相互作用
曲唑酮与CYP3A4抑制剂合用可导致曲唑酮血浆浓度显著升高，并增加不良反应的风险。一项研究表明，健康受试者同时服用利托那韦（200 mg，每日两次，持续2天）和曲唑酮（单次服用50 mg）可使曲唑酮的血浆峰浓度升高34%，清除率降低52%，且血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）和半衰期均增加两倍以上。同时，利托那韦和曲唑酮还出现了不良反应（例如恶心、低血压、晕厥）。曲唑酮生产商指出，对于同时服用强效CYP3A4同工酶抑制剂（例如茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、利托那韦）的患者，应考虑降低曲唑酮的剂量。
……一项回顾性病历审查发现三例疑似曲唑酮与华法林相互作用的临床显著病例，这些病例均表现为凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）的变化，且无法用其他因素解释。在每例病例中，开始服用或停用曲唑酮后，INR均变化≥1.0。开始服用曲唑酮的患者，其PT和INR随后下降；相反，停用曲唑酮的患者，其PT和INR则升高。尽管所有患者均未因PT和INR的显著变化而出现不良反应，但在开始和停用曲唑酮时，华法林的剂量必须相应调整。……这些病例表明，曲唑酮和华法林之间可能存在具有临床意义的相互作用。这种相互作用的发生时间因人而异；其机制尚不清楚，但可能涉及底物或蛋白质结合竞争。……由于难以达到治疗性PT和INR值，强烈建议正在服用华法林的患者不要按需使用曲唑酮助眠。在获得更多信息之前，应告知患者和临床医生这种潜在的相互作用，并在开始或停用曲唑酮时监测抗凝作用的变化。……通过了解精神药物与用于治疗HIV感染及其后遗症的药物之间可能存在的相互作用，可以更有效地优化HIV感染者情绪障碍的药物治疗。本研究利用人肝微粒体和异源表达的人类细胞色素，在体外研究了抗抑郁药曲唑酮生物转化为其主要代谢物间氯苯基哌嗪 (mCPP) 的过程。同时，在同一系统中研究了曲唑酮与唑类抗真菌药酮康唑以及人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂 (HIVPI) 的相互作用。……在肝微粒体中，曲唑酮生成 mCPP 的平均 (± SE) K_m 值为 163 (± 21) μmol/L。酮康唑是一种相对特异性的 CYP3A 抑制剂，它通过竞争性机制抑制 mCPP 的生成，其抑制常数 (K_i) 为 0.12 (± 0.01) μmol/L。在异源表达的人类细胞色素中，只有 CYP3A4 介导了曲唑酮生成 mCPP。 K(m)值为180 μmol/L，与微粒体中的值一致。HIV蛋白酶抑制剂利托那韦是肝微粒体中mCPP形成的强效抑制剂（K(i) = 0.14 ± 0.04 μmol/L）。HIV蛋白酶抑制剂茚地那韦也是一种强效抑制剂，而沙奎那韦和奈非那韦的抑制作用较弱。……酮康唑、利托那韦和茚地那韦可抑制CYP3A介导的曲唑酮清除，这表明体内可能存在药代动力学相互作用。
在一项双盲试验中，研究人员比较了曲唑酮和安慰剂对7名在接受选择性可逆性MAO-A抑制剂溴法罗明治疗期间出现失眠的患者主观和客观睡眠参数的影响。结果显示，曲唑酮显著增加了这些患者的深度睡眠，并改变了睡眠结构。患者主观报告睡眠质量和深度均有所改善。未观察到溴法罗明与曲唑酮之间的不良相互作用，且副作用极小。低剂量曲唑酮可能是一种安全有效的治疗MAO-I诱导性失眠的药物。
有关曲唑酮的更多相互作用（完整）数据（共18项），请访问HSDB记录页面。

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非人类毒性值
大鼠口服LD50：690 mg/kg
大鼠静脉注射LD50：91 mg/kg
大鼠腹腔注射LD50：178 mg/kg
小鼠口服LD50：610 mg/kg
小鼠静脉注射LD50：91 mg/kg

[1]. Haria, M., A. Fitton, and D. McTavish, Trazodone. A review of its pharmacology, therapeutic use in depression and therapeutic potential in other disorders. Drugs Aging, 1994. 4(4): p. 331-55.

治疗用途
抗焦虑药；第二代抗抑郁药；5-羟色胺再摄取抑制剂
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册库和结果数据库，收录了全球范围内由公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案的摘要信息，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；以及其他健康网站相关信息的链接，例如 NLM 的 MedlinePlus（用于提供患者健康信息）和 PubMed（用于提供医学领域学术文章的引文和摘要）。曲唑酮已收录于数据库中。
盐酸曲唑酮片（USP）适用于治疗成人重度抑郁症（MDD）。盐酸曲唑酮片的疗效已在与速释曲唑酮制剂的临床试验中得到证实。/已收录于美国药品标签/
尽管曲唑酮曾用于治疗精神分裂症，但其疗效不如氯丙嗪。曲唑酮治疗期间抑郁症状可能有所改善，但该药似乎无法缓解大多数精神分裂症患者的精神病症状。基于有限的数据，曲唑酮单独用于无抑郁症的慢性精神分裂症患者疗效甚微；然而，对于伴有抑郁症的慢性精神分裂症患者，曲唑酮可作为抗精神病药物（例如吩噻嗪类药物）的辅助治疗。与三环类抗抑郁药不同，曲唑酮似乎不会加重这些患者的精神病症状。/未包含在美国产品标签中/
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药物警告
/黑框警告/ 警告：自杀倾向与抗抑郁药。在针对重度抑郁症（MDD）和其他精神疾病的短期研究中，与安慰剂相比，抗抑郁药增加了儿童、青少年和年轻成人出现自杀意念和行为（自杀倾向）的风险。任何考虑在儿童、青少年或年轻成人中使用盐酸曲唑酮片或任何其他抗抑郁药的人都必须权衡这种风险与临床需求。短期研究显示，24岁以上成年人服用抗抑郁药与服用安慰剂相比，自杀风险并未增加；65岁及以上成年人服用抗抑郁药与服用安慰剂相比，自杀风险有所降低。抑郁症和其他一些精神疾病本身就与自杀风险增加相关。所有年龄段开始服用抗抑郁药的患者都应接受适当的监测，并密切观察其临床症状是否恶化、出现自杀倾向或行为异常变化。应告知患者家属和照护者密切观察患者并与处方医生保持沟通的必要性。盐酸曲唑酮片未获准用于儿童患者。所有因任何适应症服用抗抑郁药的患者都应接受适当的监测，并密切观察其临床症状是否恶化、出现自杀倾向或行为异常变化，尤其是在药物治疗的最初几个月或剂量调整（增加或减少）期间。据报道，在接受抗抑郁药治疗重度抑郁症以及其他适应症（包括精神疾病和非精神疾病）的成人和儿童患者中，出现了以下症状：焦虑、躁动、惊恐发作、失眠、易怒、敌意、攻击性、冲动、静坐不能（精神运动性躁动）、轻躁狂和躁狂。尽管尚未证实此类症状的出现与抑郁症加重和/或自杀冲动的出现之间存在因果关系，但人们担心这些症状可能是自杀倾向出现的先兆。
据报道，单独使用抗抑郁药可能会出现危及生命的血清素综合征或神经阻滞剂恶性综合征 (NMS) 样反应，曲唑酮治疗也可能出现这种情况，尤其是在同时使用其他血清素能药物（包括选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI)、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRI) 和曲坦类药物）以及损害血清素代谢的药物（包括单胺氧化酶抑制剂 (MAOI)）或抗精神病药物或其他多巴胺拮抗剂时。血清素综合征的症状可能包括精神状态改变（例如，躁动、幻觉和昏迷）、自主神经功能紊乱（例如，心动过速、血压波动和高热）、神经肌肉异常（例如，反射亢进、运动不协调）和/或胃肠道症状（例如，恶心、呕吐和腹泻）。血清素综合征最严重时，可能类似于神经阻滞剂恶性综合征，包括高热、肌肉强直、自主神经功能紊乱（可能伴有生命体征的快速波动）和精神状态改变。
重度抑郁发作可能是双相情感障碍的首发表现。人们普遍认为（尽管尚未在对照试验中证实），单独使用抗抑郁药治疗此类发作可能会增加有双相情感障碍风险的患者发生混合性/躁狂发作的可能性。目前尚不清楚上述任何临床恶化和自杀风险的症状是否代表这种转化。然而，在开始使用抗抑郁药治疗之前，应充分筛查有抑郁症状的患者，以确定其是否存在患双相情感障碍的风险；此类筛查应包括详细的精神病史，包括自杀、双相情感障碍和抑郁症的家族史。需要注意的是，盐酸曲唑酮片未获准用于治疗双相抑郁症。
有关曲唑酮（共32条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
曲唑酮可治疗抑郁情绪和其他抑郁相关症状，并因其镇静作用而对失眠症的治疗有益。已知曲唑酮可延长心脏QT间期。由于其对中枢神经系统的抑制作用，曲唑酮可能会降低记忆力、警觉性和认知能力，尤其是在老年患者中。关于阴茎异常勃起的注意事项：曲唑酮与阴茎异常勃起的发生有关，阴茎异常勃起是一种疼痛且持续的阴茎组织勃起，难以缓解，如不及时治疗，可能导致永久性神经损伤。患者如怀疑出现阴茎异常勃起，应立即就医。

C19H23CL2N5O

408.3248

407.127

25332-39-2

Trazodone-d6 hydrochloride;1181578-71-1;Trazodone;19794-93-5

5533

White to off-white solid powder

528.5ºC at 760 mmHg

223ºC

273.4ºC

2.94E-11mmHg at 25°C

3.166

45.78

0

4

5

26

611

0

0

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~16.67 mg/mL (~40.83 mM)
H2O : ~16.67 mg/mL (~40.83 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (4.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 16.7 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (4.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 16.7mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (4.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 16.7 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。