| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ (PPARγ) (EC50 = 0.2 μM for PPARγ transcriptional activation) [1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
Troglitazone 是一种 PPARγ 激动剂；其对人和鼠 PPARγ 受体的 EC50 值分别为 550 nM 和 780 nM[1]。曲格列酮 (2-200 μM) 对胰腺癌细胞系（MIA Paca2 和 PANC-1 细胞）具有细胞毒性，IC50 分别为 49.9 ± 1.2 和 51.3 ± 5.3 μM。在 MIA Paca2 和 PANC-1 细胞中，曲格列酮 (50 μM) 会增加染色质浓缩，增加 caspase-3 活性，并降低 Bcl-2 表达 [2]。在人肺腺癌细胞中，曲格列酮（0、1、2 和 4 μM）使 TRAIL 介导的细胞凋亡变得敏感。自噬抑制可防止曲格列酮增强 TRAIL 诱导的细胞凋亡。此外，A549 细胞中 PPARγ 的激活会诱导曲格列酮的作用[3]。
Troglitazone（0.1-10 μM）剂量依赖性激活转染PPRE-荧光素酶报告质粒的HeLa细胞中PPARγ转录活性，1 μM浓度下荧光素酶活性增加3.5倍 [1] - Troglitazone（5-20 μM）抑制胰腺癌细胞（PANC-1、MIA PaCa-2）增殖，72小时后GI50值分别为12 μM和15 μM；5 μM浓度使PANC-1细胞克隆形成率降低60% [2] - Troglitazone（10 μM）预处理A549和H1299肺癌细胞24小时，增强TRAIL诱导的凋亡，凋亡率从（TRAIL单药组）18%升至（TRAIL + Troglitazone组）45%；同时促进自噬流（LC3-II/LC3-I比值增加2.8倍，p62表达降低55%）[3] - Troglitazone（5-15 μM）上调A549细胞中PPARγ下游靶基因（aP2、AdipoQ）及死亡受体DR4/DR5表达（分别增加2.2倍和1.8倍），RT-PCR和Western blot检测证实 [3] - 小干扰RNA（siRNA）沉默PPARγ后，Troglitazone与TRAIL在肺癌细胞中的协同凋亡效应消失 [3] |
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| 体内研究 (In Vivo) |
MIA Paca2 异种移植模型对曲格列酮（200 mg/kg，口服）表现出生长抑制作用[2]。
荷PANC-1胰腺癌异种移植瘤的裸鼠（BALB/c-nu）接受Troglitazone（50、100 mg/kg，灌胃，每日1次，连续21天）处理。100 mg/kg组肿瘤体积减少58%，肿瘤重量降低52%，肿瘤组织中增殖标志物Ki-67表达下调40% [2] - 糖尿病预防计划（临床研究）中，高危人群（糖耐量异常）口服Troglitazone（400 mg/天，中位治疗3年），2型糖尿病发病率降低54% [4] - Troglitazone（100 mg/kg，灌胃）使PANC-1异种移植瘤组织中PPARγ蛋白表达增加，促炎细胞因子（TNF-α、IL-6）水平分别降低35%和40% [2] |
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| 酶活实验 |
PPARγ激活荧光素酶报告基因实验：HeLa细胞共转染PPARγ表达质粒、PPRE-荧光素酶报告质粒及β-肌动蛋白-海肾荧光素酶内参质粒。24小时后，用Troglitazone（0.01-10 μM）处理细胞24小时。双荧光素酶检测系统测定荧光素酶活性，计算PPARγ转录激活的EC50值 [1]
- PPARγ配体结合实验：重组人PPARγ配体结合域（LBD）与[3H]标记的PPARγ激动剂及不同浓度Troglitazone（0.05-5 μM）在4°C孵育16小时。凝胶过滤法分离结合态与游离态配体，量化放射性强度以评估结合亲和力 [1] |
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| 细胞实验 |
胰腺癌细胞增殖实验：PANC-1和MIA PaCa-2细胞在添加胎牛血清的DMEM培养基中培养，接种于96孔板，用Troglitazone（5-20 μM）处理72小时。MTT法检测细胞活力；克隆形成实验中，每孔接种200个细胞，Troglitazone（5 μM）处理14天，甲醇固定，结晶紫染色，计数克隆数 [2]
- 肺癌细胞凋亡与自噬实验：A549细胞在RPMI 1640培养基中培养，Troglitazone（5-15 μM）预处理24小时后，用TRAIL（10 ng/mL）处理48小时。Annexin V-FITC/PI双染色结合流式细胞术检测凋亡；Western blot分析LC3-I/LC3-II、p62、DR4/DR5及PPARγ表达 [3] - 自噬流实验：转染mRFP-GFP-LC3质粒的A549细胞用Troglitazone（10 μM）处理24小时。共聚焦显微镜采集荧光图像，计数黄色斑点（自噬体）和红色斑点（自噬溶酶体）[3] - PPARγ靶基因表达实验：Troglitazone（10 μM）处理A549细胞24小时后，提取总RNA并合成cDNA。RT-PCR定量aP2、AdipoQ、DR4、DR5 mRNA水平，GAPDH作为内参 [3] |
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| 动物实验 |
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
吸收迅速。食物可使吸收率提高30%至85%。 代谢/代谢物 在健康男性血浆中检测到硫酸盐结合代谢物（代谢物1）和醌类代谢物（代谢物3）。在尿液中检测到葡萄糖醛酸结合物（代谢物2），在血浆中含量极低。在健康志愿者和 2 型糖尿病患者中，代谢物 1 的稳态浓度是曲格列酮和代谢物 3 的 6 至 7 倍。体内药物相互作用研究表明，曲格列酮在临床相关剂量下可诱导细胞色素 P450 CYP3A4。 曲格列酮已知的代谢物包括 (2S,3S,4S,5R)-6-[[2-[[4-[(2,4-二氧代-1,3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基]甲基]-2,5,7,8-四甲基-3,4-二氢色烯-6-基]氧基]-3,4,5-三羟基氧杂环己烷-2-羧酸。 在健康男性血浆中检测到了硫酸盐结合代谢物（代谢物 1）和醌类代谢物（代谢物 3）。在尿液中检测到了葡萄糖醛酸苷结合物（代谢物 2），在血浆中也检测到了微量该结合物。在健康志愿者和 2 型糖尿病患者中，代谢物 1 的稳态浓度是曲格列酮和代谢物 3 的 6 至 7 倍。体内药物相互作用研究表明，曲格列酮在临床相关剂量下可诱导细胞色素 P450 CYP3A4。 半衰期：16-34 小时 生物半衰期 16-34 小时 大鼠单次口服 10 mg/kg 曲格列酮的生物利用度为 32% [1] - 曲格列酮在人血浆中的血浆蛋白结合率 >99%，在大鼠血浆中的血浆蛋白结合率为 98% [1] - 大鼠静脉注射后末端消除半衰期 (t1/2) 为 4.5 小时，口服后为 6.8 小时 [1] - 曲格列酮主要在肝脏中代谢细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)介导的氧化作用，生成硫酸盐结合物。约70%的剂量在72小时内经粪便排出，25%经尿液排出（以代谢物形式）[1]。该药物广泛分布于各种组织中，在大鼠的脂肪组织、肝脏和肾脏中浓度最高[1]。 |
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性概述
曲格列酮是一种噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，它通过改善靶细胞对胰岛素的反应来降低血糖。其独特的作用机制依赖于胰岛素的存在才能发挥作用。曲格列酮可降低肝脏葡萄糖输出，并增加骨骼肌中胰岛素依赖性葡萄糖的利用。其作用机制被认为涉及与核受体（PPAR）结合，后者调节多种胰岛素反应基因的转录，这些基因对于控制葡萄糖和脂质代谢至关重要。曲格列酮是PPAR'±和PPAR'_的配体，对PPAR'_的亲和力更高。该药物还含有一个α-生育酚基团，可能使其具有类似维生素E的活性。研究表明，曲格列酮可减轻炎症，并与核因子κB (NF-κB) 的减少及其抑制剂 (Iβ) 的相应增加有关。 NF-κB 是免疫反应中重要的细胞转录调节因子。与磺脲类药物不同，曲格列酮并非胰岛素促泌剂。 肝毒性 大型前瞻性研究表明，接受曲格列酮治疗 24 至 48 周的糖尿病患者中，1.9% 出现血清转氨酶水平显著升高（等于或高于正常值上限 [ULN] 的 3 倍），而安慰剂组仅为 0.6%。这些酶升高通常无症状，且常在继续治疗后自行消退。然而，0.5% 的患者出现转氨酶水平升高超过 ULN 的 10 倍（安慰剂组无此情况），其中一部分患者出现肝损伤和黄疸症状。曲格列酮在美国获批用于治疗2型糖尿病后不久，便开始出现严重急性肝损伤的病例报告。一些引人注目的病例报告以及小型病例系列研究表明，每1000至10000名接受曲格列酮治疗的患者中，约有1人发生具有临床意义的肝损伤。肝损伤的潜伏期通常为1至6个月，起病时表现为疲乏、虚弱、尿色深、黄疸以及血清酶水平升高（肝细胞型），类似于急性肝炎。过敏反应（皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多）并不常见，血清中通常也检测不到自身抗体。肝活检显示急性炎症改变和不同程度的坏死，从罕见的点状坏死到桥接性肝坏死，再到亚大块或大块坏死。在曲格列酮于 2000 年撤市之前，至少有 24 例急性肝衰竭和死亡或需要肝移植的病例报告给了 FDA。 可能性评分：A（公认的临床明显肝损伤原因）。 蛋白质结合 > 99%（主要与血清白蛋白结合） 肝毒性：用曲格列酮（100 mg/kg/天，口服，持续 28 天）治疗的大鼠血清 ALT 和 AST 水平升高 2.5 倍，并伴有肝细胞空泡化 [1] - 临床肝毒性：在糖尿病预防计划中，0.5% 的参与者接受了曲格列酮（400 mg/天）治疗，导致严重肝损伤，最终导致该药物撤出市场 [4] - 小鼠急性毒性：口服 LD50 为 1800 mg/kg；在剂量≤1000 mg/kg时未观察到与治疗相关的死亡[1] - 曲格列酮（≤20 μM）对正常人肝细胞（HL-7702）无明显细胞毒性，治疗72小时后细胞存活率>85%[2] |
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| 参考文献 | |||
| 其他信息 |
曲格列酮属于色满类噻唑烷酮类化合物。它具有多种药理作用，包括降血糖药、抗氧化剂、血管扩张药、抗惊厥药、抗凝血药、血小板聚集抑制剂、抗肿瘤药、EC 6.2.1.3（长链脂肪酸-CoA连接酶）抑制剂和铁死亡抑制剂。
由于存在肝毒性风险，曲格列酮于2000年撤市。它已被吡格列酮和罗格列酮取代。 曲格列酮是美国首个获准使用的噻唑烷二酮类药物，于1997年获准用于治疗2型糖尿病，但3年后因其使用相关的肝损伤（包括急性肝衰竭）发生率较高而被撤市。 曲格列酮是一种口服有效的噻唑烷二酮类药物，具有抗糖尿病、肝毒性和潜在的抗肿瘤活性。曲格列酮可激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPAR-γ)，一种配体激活的转录因子，从而诱导细胞分化并抑制细胞生长和血管生成。该药物还能调节胰岛素反应基因的转录，抑制巨噬细胞和单核细胞活化，并刺激脂肪细胞分化。(NCI04) 由于肝毒性风险，曲格列酮于2000年被撤市。它已被吡格列酮和罗格列酮取代。 一种色满和噻唑烷二酮衍生物，作为过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 激动剂发挥作用。它曾用于治疗 2 型糖尿病，但由于肝毒性已被撤市。 药物适应症 用于治疗 2 型糖尿病。可单独使用，或与磺脲类药物、二甲双胍或胰岛素联合使用，作为饮食和运动的辅助治疗。 FDA 标签 作用机制 曲格列酮是一种噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，通过改善靶细胞对胰岛素的反应来降低血糖。它具有独特的作用机制，其活性依赖于胰岛素的存在。曲格列酮可降低肝脏葡萄糖输出，并增加骨骼肌对胰岛素依赖性葡萄糖的利用。其作用机制被认为涉及与核受体（PPAR）结合，从而调节多种胰岛素反应基因的转录，这些基因对于控制葡萄糖和脂质代谢至关重要。曲格列酮是PPARα和PPARγ的配体，对PPARγ的亲和力更高。该药物还含有α-生育酚部分，可能具有类似维生素E的活性。研究表明，曲格列酮可减轻炎症，并与核因子κB (NF-κB) 的减少及其抑制剂 (IκB) 的相应增加有关。与磺脲类药物不同，曲格列酮不是胰岛素促泌剂。 药效学 曲格列酮是一种口服降血糖药，其主要作用机制是降低胰岛素抵抗。曲格列酮用于治疗II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM），也称为成人发病型糖尿病）。它能提高肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，并抑制肝糖异生。曲格列酮在化学结构和功能上均与磺脲类、双胍类或γ-葡萄糖苷酶抑制剂无关。曲格列酮可与磺脲类药物或胰岛素联合使用，以改善血糖控制。 曲格列酮是PPARγ的选择性激动剂，PPARγ是一种核受体，参与调节葡萄糖代谢、脂质稳态、炎症和细胞增殖[1]。 - 其抗肿瘤机制涉及PPARγ的激活，从而抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡，通过激活自噬通量和上调DR4/DR5增强TRAIL敏感性，并抑制肿瘤血管生成[2][3]。 - 曲格列酮曾获批用于治疗2型糖尿病以改善胰岛素抵抗，但由于严重的肝毒性，于2000年在全球范围内撤市[4]。 - 该药物通过减少促炎细胞因子（TNF-α、IL-6）的产生和抑制NF-κB信号通路发挥抗炎活性[2]。 - 曲格列酮可用作……用于研究 PPARγ 介导的信号通路在代谢性疾病和癌症中的作用的研究工具 [1][2][3] |
| 分子式 |
C24H27NO5S
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|---|---|---|
| 分子量 |
441.54
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| 精确质量 |
441.16
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| CAS号 |
97322-87-7
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| 相关CAS号 |
Troglitazone-d4;2749370-85-0
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| PubChem CID |
5591
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
657.0±55.0 °C at 760 mmHg
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| 熔点 |
184-186°C
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| 闪点 |
351.2±31.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.1 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.608
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| LogP |
4.99
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| tPSA |
110.16
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
681
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H27NO5S/c1-13-14(2)21-18(15(3)20(13)26)9-10-24(4,30-21)12-29-17-7-5-16(6-8-17)11-19-22(27)25-23(28)31-19/h5-8,19,26H,9-12H2,1-4H3,(H,25,27,28)
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| 化学名 |
5-[[4-[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.66 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 10 mg/mL (22.65 mM) in 0.5% CMC-Na 0.5% Tween-80 (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2648 mL | 11.3240 mL | 22.6480 mL | |
| 5 mM | 0.4530 mL | 2.2648 mL | 4.5296 mL | |
| 10 mM | 0.2265 mL | 1.1324 mL | 2.2648 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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