| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Farnesoid X Receptor (FXR, NR1H4) (human FXR: EC₅₀=0.2 nM in reporter gene assay; mouse FXR: EC₅₀=0.5 nM; rat FXR: EC₅₀=0.3 nM; binding Ki=0.1 nM for human FXR) [1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
化合物 1，tropifexor，是一种新型 FXR 激动剂，EC50 为 0.2 nM，非常有效。在用 Tropifexor 处理的原代细胞中，SHP 和 BSEP 基因出现浓度依赖性强烈诱导。低至 1 nM 的浓度显示出比媒介物 (DMSO) 对照更高的 BSEP 诱导作用，而在 1 nM 浓度下，SHP 具有 3 倍的强诱导作用（比媒介物高 15 倍），SHP 具有中等诱导作用 [1]。
Tropifexor（LJN452） 是一种高效、选择性非胆汁酸类FXR激动剂，对FXR具有高亲和力，可剂量依赖性激活FXR介导的转录作用[1] - 在转染人FXR和FXR响应性荧光素酶报告基因的HEK293细胞中，诱导荧光素酶活性的EC₅₀=0.2 nM， potency是胆汁酸类FXR激动剂鹅去氧胆酸（CDCA，EC₅₀=20 nM）的约100倍[1] - 对FXR具有高度选择性，对其他核受体（PPARα、PPARγ、LXRα、PXR、VDR等）无显著激活作用，所有测试脱靶核受体的EC₅₀>10 μM[1] - 在原代人肝细胞（PHHs）中，Tropifexor（0.01–10 nM）剂量依赖性上调参与胆汁酸转运和代谢的FXR靶基因：胆盐输出泵（BSEP, ABCB11）、小异二聚体伴侣（SHP, NR0B2）和有机溶质转运体α/β（OSTα/β）；同时下调胆汁酸合成限速酶胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）[1] - 在原代小鼠肝细胞中，增加Bsep和Shp mRNA表达（EC₅₀分别为0.5 nM和0.3 nM），1 nM浓度下可使Cyp7a1 mRNA降低70%[1] - 抑制胆汁酸诱导的PHHs细胞毒性：0.1 nM Tropifexor 预处理可使牛磺胆酸（TCA）诱导的乳酸脱氢酶（LDH）释放减少50%[1] - Western blot检测显示，1 nM Tropifexor 可使PHHs中BSEP蛋白水平较溶媒对照组增加2.5倍[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
化合物 1 (tropifexor) 在低至 0.1 mg/kg 的剂量下即可有效刺激回肠中的 FGF15 和 SHP。在 0.01 mg/kg Tropifexor 时，在肝脏中观察到强烈的 SHP 诱导，而基因诱导在 0.3 mg/kg 时达到峰值。 Tropifexor 治疗 14 天后，CYP8B1 mRNA 表达在最低剂量 (0.003 mg/kg) 下已经很明显，但在剂量大于 0.03 mg/kg 时，CYP8B1 基因表达被完全抑制。 Tropifexor 治疗大鼠的血浆 FGF15 蛋白水平以剂量依赖性方式显着增加，在给药后 7 小时达到峰值水平。治疗 14 天后，血液甘油三酯出现显着的剂量依赖性下降，最大反应剂量为 0.3 mg/kg，导致甘油三酯水平比载体对照低近 79% [1]。
ANIT诱导的急性胆汁淤积模型（大鼠）：口服给予 Tropifexor 0.01、0.03、0.1 mg/kg，每日一次，连续3天，剂量依赖性降低血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TBIL）水平；0.1 mg/kg剂量下，与溶媒处理的胆汁淤积大鼠相比，ALT和AST分别降低78%和72%；同时增加胆汁流量45%，促进胆汁酸的胆汁排泄[1] - MCD饮食诱导的NASH模型（小鼠）：口服 Tropifexor 0.03、0.1、0.3 mg/kg，每日一次，连续8周，改善肝脏脂肪变性（肝甘油三酯和胆固醇含量降低55–70%），减轻肝脏炎症（TNFα、IL-6、MCP-1 mRNA表达降低40–60%），并缓解肝纤维化（Col1α1和α-SMA mRNA降低50–65%，天狼星红阳性区域减少60%）[1] - BDL诱导的慢性胆汁淤积模型（大鼠）：口服 Tropifexor 0.01–0.1 mg/kg，每日一次，连续14天，降低血清肝酶（ALT、AST、ALP）和TBIL，增加肝脏BSEP和OSTα/β表达，减少肝脏胆汁酸蓄积40–55%[1] - 小鼠药效动力学分析：单次口服0.1 mg/kg Tropifexor 后6小时，肝脏Shp mRNA表达增加8倍，12小时达到峰值，持续上调24小时[1] |
| 酶活实验 |
FXR配体结合实验（HTRF法）：将重组人FXR配体结合域（LBD）与荧光标记的FXR配体（示踪剂）及 Tropifexor 的系列3倍稀释液（0.001–100 nM）在实验缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.5、100 mM NaCl、0.01% BSA、1 mM DTT）中混合。室温孵育2小时，使 Tropifexor 与示踪剂竞争性结合FXR。检测均相时间分辨荧光（HTRF）信号，基于示踪剂的置换程度计算Ki值[1]
- FXR转录激活实验（报告基因实验）：HEK293细胞共转染人FXR表达质粒、RXRα表达质粒（作为FXR异二聚体伴侣）和含FXR响应元件（FXREs）的荧光素酶报告质粒。转染24小时后，用 Tropifexor 的系列3倍稀释液（0.001–100 nM）处理细胞24小时。使用 luminometer 检测荧光素酶活性，通过剂量-响应曲线的非线性回归分析确定EC₅₀值[1] |
| 细胞实验 |
原代肝细胞分离与基因表达实验：分离原代人、小鼠或大鼠肝细胞，以1×10⁶个/孔接种到6孔板，使用肝细胞培养基培养。贴壁24小时后，用 Tropifexor（0.001–100 nM）处理24–48小时。提取总RNA，逆转录为cDNA，通过实时荧光定量PCR（qPCR）检测FXR靶基因（BSEP/SHP/OSTα/β）和胆汁酸合成基因（CYP7A1）的mRNA表达。以GAPDH作为内参基因[1]
- 胆汁酸诱导的细胞毒性实验：原代人肝细胞以5×10⁴个/孔接种到96孔板，用 Tropifexor（0.001–10 nM）预处理24小时。加入牛磺胆酸（TCA，500 μM）诱导细胞毒性，继续培养24小时。检测培养上清液中LDH释放量以评估细胞活力[1] - BSEP蛋白Western blot实验：原代人肝细胞用 Tropifexor（0.01–10 nM）处理48小时后裂解，蛋白经SDS-PAGE分离，转移至PVDF膜，用抗BSEP抗体和β-肌动蛋白抗体（内参）进行免疫印迹。通过图像分析软件量化条带强度[1] |
| 动物实验 |
0.5%甲基纤维素、0.5%吐温80、99%水配制成悬浮液；剂量分别为0.03、0.1、0.3和1.0 mg/kg；口服给药。
成年雄性野生型Sprague-Dawley大鼠 ANIT诱导的急性胆汁淤积模型（大鼠）：雄性Sprague-Dawley大鼠（200-250 g）禁食过夜后，通过灌胃给予ANIT（75 mg/kg）以诱导胆汁淤积。ANIT给药一天后，将大鼠随机分为溶剂对照组和Tropifexor治疗组（每组n=6）。 Tropifexor 以 0.5% 羧甲基纤维素钠 (CMC-Na) + 0.1% Tween 80 配制，每日一次口服给药，剂量分别为 0.01、0.03 或 0.1 mg/kg，连续 3 天。第 4 天，处死大鼠；收集血清进行肝酶和胆红素分析，并采集肝组织进行基因表达分析 [1] - MCD 饮食诱导的 NASH 模型（小鼠）：雄性 C57BL/6 小鼠（20–25 g）喂食蛋氨酸-胆碱缺乏 (MCD) 饮食 8 周以诱导 NASH。在MCD饮食喂养的最后4周，小鼠每天一次通过灌胃给予Tropifexor（0.03、0.1、0.3 mg/kg）或载体（0.5% CMC-Na + 0.1% Tween 80）。对照组小鼠饲喂蛋氨酸-胆碱充足（MCS）饮食。治疗结束后，处死小鼠；收集肝组织进行组织病理学分析（H&E染色检测脂肪变性/炎症，天狼星红染色检测纤维化）和靶基因的qPCR分析[1] - BDL诱导的慢性胆汁淤积模型（大鼠）：雄性Sprague-Dawley大鼠（200-250 g）接受胆管结扎（BDL）手术以诱导慢性胆汁淤积。胆管结扎术（BDL）后7天，大鼠每日口服一次Tropifexor（0.01、0.03、0.1 mg/kg）或赋形剂，持续14天。假手术大鼠作为对照组。研究结束时，收集血清和肝组织进行生化和分子分析[1] - 药效学时间进程研究（小鼠）：雄性C57BL/6小鼠（20-25 g）单次口服Tropifexor（0.1 mg/kg）或赋形剂。分别于给药后0、3、6、12、24和48小时处死小鼠（每个时间点n=3），并收集肝组织进行Shp mRNA表达的qPCR分析[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
口服生物利用度：大鼠为 70%（口服 1 mg/kg），犬为 85%（口服 0.3 mg/kg）[1]
- 血浆药代动力学：在大鼠中，口服 0.1–1 mg/kg 会导致 Cmax（0.8–7.2 μg/mL）和 AUC₀–24h（5.6–48.3 μg·h/mL）呈剂量比例增加；末端半衰期 (t₁/₂) 为 8.2 小时[1] - 组织分布：在大鼠中，Tropifexor广泛分布于各种组织，在肝脏（肿瘤靶向组织）和肠道中的浓度最高；给药后4小时，肝脏/血浆浓度比为12.5 [1] - 代谢：主要在人肝微粒体中通过细胞色素P450 3A4 (CYP3A4) 代谢；已鉴定出两种主要代谢物（M1和M2），其FXR激活效力比母体药物低10-20倍 [1] - 排泄：在大鼠中，口服剂量的68%在72小时内经粪便排泄（52%为母体药物，16%为代谢物），12%经尿液排泄（主要为代谢物）[1] - 血浆蛋白结合率：在人、大鼠和犬血浆中均为99%（平衡透析，0.1-10 μg/mL）[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
急性毒性（小鼠）：单次口服 200 mg/kg 的 Tropifexor 不引起死亡或严重毒性；6 只小鼠中有 2 只出现轻微的短暂性腹泻 [1]
- 亚慢性毒性（大鼠，28 天）：口服剂量高达 10 mg/kg/天，体重、食物摄入量或血液学参数均无显著变化；肝功能检查（ALT、AST、ALP）在正常范围内；肝脏、肾脏、心脏或肠道未发现组织病理学异常[1] - 遗传毒性：Ames试验、染色体畸变试验和微核试验结果均为阴性[1] - 无显著药物相互作用：浓度高达10 μM时，不抑制或诱导主要CYP450酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
托吡酯（Tropifexor）正在临床试验 NCT02516605 中进行研究（一项多部分、双盲研究，旨在评估托吡酯 (LJN452) 在原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 患者中的安全性、耐受性和疗效）。
药物适应症 治疗非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 托吡酯 (LJN452)是一种新型的非胆汁酸 FXR 激动剂，用于治疗胆汁淤积性肝病和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，具有高效力、选择性和良好的药代动力学特性[1] - 其作用机制涉及激活 FXR，FXR 是胆汁酸稳态、脂质代谢和肝脏炎症/纤维化的关键调节因子； FXR 的激活可上调胆汁酸外排转运蛋白（BSEP、OSTα/β），从而减少肝脏胆汁酸的积累，抑制胆汁酸的合成（通过 SHP 介导的 CYP7A1 下调），并调节脂质代谢和炎症通路，以改善 NASH 相关病理 [1]。 - 与胆汁酸衍生的 FXR 激动剂（例如，CDCA、奥贝胆酸）相比，它具有更高的效力和选择性，从而降低了与胆汁酸类似物相关的脱靶效应和胃肠道副作用的风险 [1]。 - 临床前数据支持其在原发性胆汁性胆管炎 (PBC)、原发性硬化性胆管炎 (PSC) 和 NASH 的临床开发，有望满足这些肝脏疾病中尚未满足的医疗需求 [1]。 - 它被制成口服片剂用于临床，根据预测，其在人体中的治疗剂量范围为 0.01–0.1 mg/天。临床前药代动力学/药效学缩放[1] |
| 分子式 |
C29H25F4N3O5S
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|---|---|---|
| 分子量 |
603.59
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| 精确质量 |
603.145
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| CAS号 |
1383816-29-2
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
121418176
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| 外观&性状 |
Off-white to yellow solid powder
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| 密度 |
1.55±0.1 g/cm3
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| 熔点 |
221 °C
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| LogP |
3.5
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| tPSA |
126
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
13
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
42
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| 分子复杂度/Complexity |
979
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
C1C[C@H]2CC(C[C@@H]1N2C3=NC4=C(C=C(C=C4S3)C(=O)O)F)OCC5=C(ON=C5C6=CC=CC=C6OC(F)(F)F)C7CC7
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| InChi Key |
VYLOOGHLKSNNEK-JWTNVVGKSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C29H25F4N3O5S/c30-21-9-15(27(37)38)10-23-25(21)34-28(42-23)36-16-7-8-17(36)12-18(11-16)39-13-20-24(35-41-26(20)14-5-6-14)19-3-1-2-4-22(19)40-29(31,32)33/h1-4,9-10,14,16-18H,5-8,11-13H2,(H,37,38)/t16-,17+,18?
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| 化学名 |
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.14 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.14 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6568 mL | 8.2838 mL | 16.5675 mL | |
| 5 mM | 0.3314 mL | 1.6568 mL | 3.3135 mL | |
| 10 mM | 0.1657 mL | 0.8284 mL | 1.6568 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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